Tekrarlayan letal multipl piterjium sendromu:
Prenatal ultrasonografik ve postmortem bulgular›
Cihangir Mutlu Ercan, Sertaç Esin, Hakan Çoksüer, Özcan Özkan, ‹brahim Alanbay, ‹skender Bafler Gülhane Askeri T›p Akademisi Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Ankara
Girifl
Fetal akinezi deformasyon sekans› (FADS) fetal ha-reketleri engelleyen herhangi bir nedene ba¤l› ortaya ç›kabilir ve genetik, çevresel faktörler taraf›ndan tetik-lenir.[1,2]
Multipl piterjium sendromu (MPS) fenotipik ve genetik olarak heterojen bir hastal›k olup prenatal dönemde; letal ve non-letal (Escobar) olmak üzere iki
tipe ayr›l›r.[3] Letal multipl pterjium sendromu
(LMPS), birden çok pterjiumlar (perde oluflumu),
bo-yun, dirsek ve dizlerde fleksiyon kontraktürleriyle ka-rakterize fetal hareket bozuklu¤udur. Bu sendrom ayn› zamanda fetal hidrops, kistik higroma, çarp›k ayak (club foot), intrauterin geliflme gerili¤i (IUGR), hipop-lastik akci¤erler ve yüz anomalileri gibi di¤er anomali-lerle de birliktelik gösterebilir. Nadir de olsa, tekrarla-yan ikinci trimester düflüklere neden olabilir.[4]
Kal›t›m-sal geçifl, en s›k otozomal resesif olarak bildirilmifl olsa da, otozomal dominant veya X kromozomuna ba¤l› ge-Perinatal Journal 2012;20(1):35-39
künyeli yaz›n›n Türkçe sürümüdür.
Özet
Amaç: Multipl piterjium sendromlar› (MPS), birçok konjenital
anomali ile karakterize olup, tipik olarak özellikle boyun, dirsek ve diz eklemlerinde piterjiumlar›n görüldü¤ü ve eklem kontraktürle-rine ba¤l› fetal hareketlerin k›s›tland›¤› bozukluklar› kapsar. Bu tablonun letal formlar› s›kl›kla multipl fetal anomaliler ile kendini gösterir. Tekrarlayan bir MPS olgusunu; hastan›n soya¤ac›, ultra-sonografik ve otopsi bulgular› ile tart›flmay› hedefledik.
Olgu: 29 yafl›nda G5 P4, tekrarlayan MPS tan›s› ile 20. gebelik
haftas›nda gebeli¤i sonland›r›lan olguyu sunmaktay›z.
Sonuç: Tekrarlayan orta trimester gebelik kay›plar›n›n çok nadir
bir nedeni olan MPS, otozomal veya X’ e ba¤l› resesif kal›t›m gös-teren bir hastal›kt›r. Tekrarlayan MPS olgular›n›n de¤erlendiril-mesinde, genetik konsültasyon ile soya¤ac› analizlerinin yap›lmas› en önemli basamaklard›r. Bu sendromun alt›nda yatan mekaniz-malar›n anlafl›lmas›na yönelik yap›lan araflt›rmalar ümit vaad edici olsa da, obstetrik ultrasonografi halen tan›da alt›n standart teknik-tir.
Anahtar sözcükler: Letal multipl piterjium sendromu, LMPS,
kutanöz pterjium, eklem kontraktürleri.
Recurrent lethal multiple pterygium syndrome: prenatal ultrasonographic and postmortem findings
Objective: Multiple pterygium syndrome (MPS) covers a
disor-ders characterized by multiple congenital anomalies typified by pterygia of the neck, elbows, and knees and associated with limit-ed fetal movement and joint contractures. The lethal forms of this condition frequently exhibit multiple fetal abnormalities. We aimed to discuss a recurrent MPS case with the patient’ s pedigree, ultrasonographic and postmortem findings.
Case: We are presenting a 29-year-old, gravida 5 para 4 woman
with a diagnosis of recurrent MPS whose pregnancy was terminat-ed on her 20th gestational week.
Conclusion: MPS is found to be a rare cause of recurrent
midtrimester pregnancy losses in which the inheritance may be autosomal or Xlinked recessive. Genetic counseling and pedigree analysis are the important steps in the evaluation of recurrent MPS subjects. Although researches for the understanding of the underlying mechanisms of this syndrome are promising, obstetric ultrasound is still the gold standard diagnostic technique.
Key words: Lethal multiple pytergium syndrome, LMPS,
cuta-neous pterygia, joint contractures.
Yaz›flma adresi: Dr. Hakan Çoksüer. Gülhane Askeri T›p Akademisi Kad›n
Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Ankara. e-posta: coksuer@gmail.com
Gelifl tarihi: Temmuz 21, 2011; Kabul tarihi: Aral›k 20, 2011
Bu yaz›n›n çevrimiçi ‹ngilizce sürümü: www.perinataljournal.com/20120201004 doi:10.2399/prn.12.0201004 Karekod (Quick Response) Code:
çifl de rapor edilmifltir.[5]Fetal asetilkolin alt
ünitelerin-deki[1]
homozigot mutasyonlar fetal akinezi geliflmesine ve sonras›nda LMPS ortaya ç›kmas›na yol açabilir. Bu mekanizmalar her ne kadar genetik analiz ile prenatal tan› koyma olas›l›¤›n› gündeme getirmifl olsa da, günü-müzde bu halen mümkün görünmemektedir. Bu ne-denle LMPS prenatal tan›s›, ancak aile anamnezi, soya-¤ac› analizi ve obstetrik ultrasonografi (USG) bulgula-r›na göre konulabilmektedir. Bu vaka sunumunda, tek-rarlayan bir LMPS olgusu, ikinci trimester ultrasonog-rafik görüntüleri ve otopsi bulgular›yla birlikte anlat›l-maktad›r.
Olgu Sunumu
Yirmidokuz yafl›nda G5, P4 olan olgumuz gebeli¤i-nin 20. haftas›nda bir üçüncü basamak sa¤l›k teflkili olan üniversite hastanemiz, yüksek riskli gebelik ünite-sine baflvurmufltur. Aile anamnezlerinden anne ve ba-ban›n sa¤l›kl› olduklar› ve akraba ba¤lar› bulunmad›¤› anlafl›lm›flt›r. Hastan›n ilk gebeli¤i 24. gestasyonel haf-tada (GH) ölü do¤umla sonuçlanm›fl ve otopsi raporu dirsek ve dizlerde perde oluflumlar gösteren, çarp›k ayak deformiteli, hidropik erkek fetüs olarak bildiril-mifltir. Hastan›n ikinci gebeli¤i bir y›l sonras›nda ger-çekleflmifltir. Bu gebelikte uygulanan amniyosentez so-nucu normal karyotip olarak rapor edilmifl olan olgu-nun gebeli¤i 20. GH’ da tekrar ölü do¤um ile sonuç-lanm›flt›r. Otopsi raporu ilk fetüs sonucuna benzer olup, ilaveten kifoskolyoz deformitesi saptan›ld›¤› da bildirilmifltir. Hastam›z dört y›l sonras›nda gerçekleflen 3. gebeli¤inden sa¤l›kl› term bir k›z bebek do¤urmufl-tur. Olgu iki y›l sonra 4. kez gebe kalm›fl ve bu gebeli-¤i de 26. GH’ da ölü do¤umla sonuçlanm›flt›r. Yap›lan postmortem incelemede k›z fetüste boyun, dirsek ve dizlerde perde oluflumlar saptan›ld›¤› hasta anamnezin-den anlafl›lm›flt›r. Ancak bu aflamada hastan›n 3 ve 4. gebeliklerinde antenatal bak›m almam›fl oldu¤unu be-lirtmek gerekir. Bir y›l sonunda beflinci kez gebe kalan olgu klini¤imize 11. GH’ da sevk edilmifl olmas›na ra¤-men ancak 20. GH’ da hastanemiz maternal-fetal t›p ünitesine baflvurmufltur. Olgudan bafllang›çta genetik konsültasyon istenilmifl ve yap›lan soya¤ac› analizinden otozomal resesif geçiflli hastal›¤a sahip oldu¤u anlafl›l-m›flt›r (fiekil 1). Yap›lan obstetrik ultrasonografi de tek, canl›, 18 hafta ile uyumlu fetal biyometriye sahip fetüs izlenmifltir. Hidrops fetalisle uyumluluk gösteren yumuflak doku ödemi saptanm›flt›r (fiekil 2a ve b). Fe-tal boyun k›sa ve genifl olup gö¤üste daralma ve defor-masyon, pulmoner hipoplazi ve plevral effüzyon
bulgu-lar› saptanm›flt›r (fiekil 2c ve d). Amniotik s›v› indeksi polihidramniotik seviyede olup fetal asit bulgusuna rastlan›lmam›flt›r. El ve ayaklar›n postürü anormal ola-rak gözlenmifl ve yap›lan 30 dakikal›k de¤erlendirme süresince herhangi bir fetal hareket izlenmemifltir. Üst ve alt ekstremiteler fikse, fleksiyonda ve k›salm›fl olarak gözlenmifltir. Ayaklarda çarp›k ayak deformitesi sap-tanm›flt›r (fiekil 3a ve b). Tüm bu bulgular ›fl›¤›nda ol-gu rekürren LMPS olarak de¤erlendirilmifltir. Gebe-liklerinin durumu hakk›nda aile detayl› olarak bilgilen-dirilmifltir. Gebeliklerinin sonland›r›lmas›n› talep eden olgunun durumu, multidisipliner oluflturulan klinik konseyinde tart›fl›larak terminasyon karar› al›nm›flt›r. Misoprostol ile do¤um eylemi indüklenmifl ve anoma-lili, ölü, erkek fetüs do¤urtulmufltur. Postmortem fetal de¤erlendirmede baflta: mikrognoti, küçük a¤›z, bas›k burun kökü, hipertelorizm, epikantal katlant›, skalp ödemi, düflük yerleflimli kulak ve k›sa boyun saptanm›fl-t›r (fiekil 3c). Üst ve alt ekstremitelerde pterjium ile birlikte fleksiyon kontraktürleri (fiekil 3c ve d) ve bila-teral yumru ayak (talipes equinovarus) saptanm›flt›r. Ai-lenin iste¤i do¤rultusunda iç organlara yönelik fetal otopsi yap›lmam›flt›r. Olgunun fetal karyotipleme so-nucu ise 46-XY olarak rapor edilmifltir.
Tart›flma
Multipl piterjium sendromlar›ndan ölümcül olan LMPS, intrauterin geliflme k›s›tl›l›¤›, multipl piterji-umlar ve fliddetli eklem sertli¤i (artrogripoz), fetal aki-neziye yol açan fleksiyon kontraktürleri ile seyreden otozomal resesif kal›t›msal bir hastal›kt›r. Hastal›¤›n fliddetli oldu¤u olgularda cilt alt› ödem, kistik higroma
1. Multipl pterijium sendromu [46,XY] 2. Multipl pterijium sendromu [46,XX] 3. 3.5 yafl›ndaki sa¤l›kl› k›z çocu¤u 4. Multipl pterijium sendromu [46,XX]
1 2 3 4
fiekil 1. Ailenin soya¤ac› analizinde, tekrarlayan multipl piterjium
ve akci¤er hipoplazisi ile birliktelik gösteren fetal hid-ropsa yol açabilir.[3,5]
Bu genetik bozukluk fetal hareket kayb›yla bafllayan ve sonras›nda eklemlerde kontraktür geliflmesi ve multiple anomaliler ile sonuçlanan bir gi-diflat izler. Bu durum hidrops fetalisle sonuçlanan len-fatik obstrüksiyon sekans›yla da birliktelik
gösterebi-lir.[6] Bu sendrom intrauterin veya do¤umdan hemen
sonra ölümle sonuçlanabilir.[7]MPS, kal›t›msal olarak X
kromozomuna ba¤l› aktar›labilmekle beraber; ço¤u ol-guda otozomal resesif geçifl izlenmektedir. Dolay›s›yla LMPS’ de kesin tan› konulmas› mevcut ve sonraki ge-belikler için büyük önem tafl›r. LMPS’ de s›kl›kla rast-lan›lan USG bulgular› fetal ekstremite hareketlerinin olmay›fl›, ekstremite e¤ilmeleri (fleksürleri), hidrops fe-talis ve kistik higromad›r. Bunlara ek olarak IUGR, ak-ci¤er ve kardiyak hipoplazi, diafragmatik herni, hidro-nefroz, serebral anomaliler, polihidroamniyoz, hiperte-lorizm ve düflük yerleflimli kulaklar›n efllik etti¤i anor-mal yüz görünümü, intestinal anoanor-maliler ve iskelet anomalileri de birlikte bulunabilir.[8]
Kistik higroma
LMPS’ nin önemli ve bir erken dönem bulgusudur.[9]
Literatürde bildirilmifl olan vaka sunumlar›n›n ço¤u iki
veya üçüncü trimester olgular olup,[6,8,10)]
özellikle re-kürrens gözlenen hastalarda ilk trimesterde yap›lacak dikkatli inceleme ile tan› konulmas› mümkündür.[11]
Fe-tüsün bu sendroma yakalanma riski kal›t›m paternine göre de¤ifliklik göstermektedir. Dolay›s›yla bu olgular-da kapsaml› bir genetik çal›flma yap›lmas› mutlaka ge-rekmektedir.
Michalk ve ark. fetal asetilkolin reseptörlerinde or-taya ç›kan afl›r› veya tam bir bozuklu¤un LMPS’ye ne-den olabilece¤ini ortaya koymufllard›r (1). Embriyonel asetil kolin G reseptör subuniti (CHRNG) resesif mu-tasyonlar›, hem letal hem de non-letal MPS’ye neden olabilmektedir.[3,12]
Vogt ve ark. 15 olguluk LMPS ol-gusunda yapt›klar› araflt›rmada CHRNA1, CHRNB1 veya CHRND mutasyonlar›na rastlamam›fl, ancak letal fetal akinezi sekans› saptanan bir ailede homozigot
RAPSN çerçeve kayma mutasyonu bildirmifllerdir.[3]
Bu bilgi LMPS’ nin patogenezinin anlafl›lmas›nda ve daha erken tan› konmas›nda hatta implantasyon önce-sinde bile genetik tan› konulmas› için baz› yöntemlerin gelifltirilmesinde büyük olanaklar sa¤layabilir.
Olgu-fiekil 2. (a) Üst ekstremitede bileklerde fleksiyon deformitesi (ok) ve (b) ayakta talipes deformitesi (ok). (c)
Postmor-tem incelemede saptanan mikrognati, küçük a¤›z, burun kökünde yass›laflma, hipertelorizm, epikantal kat-lant›lar, skalp ödemi, düflük yerleflimli kulaklar ve k›sa boyun bulgular› ile ekstremitelerdeki fleksiyon defor-mitesi (oklar). (d) Ön kolda eklem kontraktürleriyle iliflkili subkutanöz pterjium (perde) oluflumu (ok). [Bu flekil, derginin www.perinataldergi.com adresindeki çevirimiçi sürümünde renkli görülebilir]
a
a bb
muzda ailenin daha ileri de¤erlendirme talebinin olma-mas› ve genetik laboratuvar imkanlar›m›z›n k›s›tl›l›¤› nedenleriyle tariflenen genetik mutasyonlar›n gösteril-mesi mümkün olmam›flt›r. Bizim olgumuzun soya¤ac› analizin de (fiekil 1) otozomal resesif bir kal›t›m göste-rilmifltir ve bu sayede anne ve baban›n sessiz tafl›y›c› ol-duklar› belirlenmifltir. Soya¤ac› incelemesi sayesinde hekimin aileye daha iyi bir genetik dan›flmanl›k verme-si sa¤lanabilir. MPS, kal›t›m paterninden ba¤›ms›z ola-rak genetik bir hastal›k oldu¤undan, yakalanma ihtima-lini engelleyebilecek bir yöntem en az›ndan flimdilik bulunmamaktad›r. Sperm ba¤›fl› yöntemi ailelere tavsi-ye edilebilecek bir yöntem olmas›na karfl›n, birçok aile için kabullenilemeyecek bir uygulama olarak gözük-mektedir.
Sonuç
Genetik bilimindeki geliflmeler, gelecekte baz› giri-flimsel tedavi yöntemlerinin gelifltirilmesinde umut
ve-rici olsa da, bugün için multiple piterjium sendromlar›-n›n prenatal tan›s›nda obstetrik ultrasonografi alt›n standart de¤erini korumaktad›r.
Ç›kar Çak›flmas›: Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir.
Kaynaklar
1. Michalk A, Stricker S, Becker J, Rupps R, Pantzar T, Mier-tus J, et al. Acetylcholine receptor pathway mutations expla-in various fetal akexpla-inesia deformation sequence disorders. Am J Hum Genet 2008;82:464-76.
2. Parlakgümüfl HA, Tar›m E. Fetal akinezi / hipokinezi defor-masyon sekans› (FADS): iki ve üç boyutlu ultrason bulgular›. Türkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2008;18:336-9.
3. Vogt J, Harrison BJ, Spearman H, Cossins J, Vermeer S, ten Cate LN, et al. Mutation analysis of CHRNA1, CHRNB1, CHRND, and RAPSN genes in multiple pterygium syndro-me/fetal akinesia patients. Am J Hum Genet 2008; 82: 222-7.
4. Lockwood C, Irons M, Troiani J, Kawada C, Chaudhury A, Cetrulo C. The prenatal sonographic diagnosis of lethal
fiekil 3. (a) Hidrops fetalisle uyumlu belirgin skalp ödemi. (b) Transvers görüntüde subkutanöz ödem varl›¤›. (c,d)
Pul-moner hipoplazi ve sa¤ plevral efüzyon. a
a bb
multiple pterygium syndrome: a heritable cause of recurrent abortion. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:474-6.
5. Türkmen M, Süleymanova D. Multipl pterigium sendromu: bir olgu sunumu. Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Der-gisi 1999;24:24-6.
6. Moerman P, Fryns JP, Cornelis A, Bergmans G, Vanden-berghe K, Lauweryns JM. Pathogenesis of the lethal multip-le pterygium syndrome. Am J Med Genet 1990; 35:415-21. 7. Martin NJ, Hill JB, Cooper DH, O'Brien GD, Masel JP.
Lethal multiple pterygium syndrome: three consecutive ca-ses in one family. Am J Med Genet 1986;24:295-304. 8. Hertzberg BS, Kliewer MA, Paulyson-Nunez K. Lethal
multiple pterygium syndrome: antenatal ultrasonographic diagnosis. J Ultrasound Med. 2000;19:657-60.
9. Witters I, Moerman PH, Van Assche FA, Fryns JP. Cystic hygroma colli as the first echographic sign of the fetal akine-sia sequence. Genet Couns 2001;12:91-4.
10. Gundogan M, Fong K, Keating S, Pierre-Louis J, Chitayat D. First trimester ultrasound diagnosis of lethal multiple pterygium syndrome. Fetal Diagn Ther 2006;21:466-470. 11. Bhargava N, Upreti L, Bhargava SK, Jain L. Case report:
an-tenatal ultrasound diagnosis of multiple pterygium syndro-me. Ind J Radiol Imag 2002;12:555-8.
12. Morgan NV, Brueton LA, Cox P, Greally MT, Tolmie J, Pasha S, et al. Mutations in the embryonal subunit of the acetylcholine receptor (CHRNG) cause lethal and Escobar variants of multiple pterygium syndrome. Am J Hum Genet 2006;79:390-5.
