• Sonuç bulunamadı

Hematopoetik kök hücre nakli sonrası metabolik sendrom sıklığı ve gelişmesini etkileyen risk faktörleri

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Hematopoetik kök hücre nakli sonrası metabolik sendrom sıklığı ve gelişmesini etkileyen risk faktörleri"

Copied!
96
0
0

Yükleniyor.... (view fulltext now)

Tam metin

(1)

ÇOCUK SAĞ

HEMATOPOET

SONRASI METABOL

GELİŞMESİNİ

T.C. EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI PROF. DR. SAVAŞ KANSOY

HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKL

SONRASI METABOLİK SENDROM SIKLI

İŞ

MESİNİ ETKİLEYEN RİSK FAKTÖRLER

UZMANLIK TEZİ

DR. GİZEM GÜNER

DANIŞMAN

PROF. DR. SERAP AKSOYLAR

İZMİR - 2015

İLİM DALI

K KÖK HÜCRE NAKLİ

K SENDROM SIKLIĞI VE

(2)

ÖNSÖZ

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan başta Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Savaş Kansoy olmak üzere, değerli öğretim üyelerine, kıdemlilerime, uzmanlarıma ve birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim.

Tez çalışmalarım sırasında yardımlarını esirgemeyen; en zor anlarımda bana yol gösteren; desteğini ve güvenini benden esirgemeyen; beni her zaman yüreklendiren değerli hocam, tez danışmanım Sn. Prof. Dr. Serap Aksoylar’a teşekkürü bir borç bilirim.

Tezimin oluşturulması ve hazırlanmasındaki katkı ve yardımları için öncelikle Sn. Prof. Dr. Damla Gökşen’e, Sn. Prof. Dr. Şükran Darcan’a, Sn. Uzman Dr. Salih Gözmen’e, Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı sekreterleri ve asistanlarına; olguları bulmamda ve buluşmamda yardımı olan Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı poliklinik sekreterlerine, hemşirelerine, asistanlarına, çalışmaya katılan çocuklarımıza ve ailelerine teşekkürlerimi sunarım.

İZMİR Dr. Gizem Güner

(3)

İ

ÇİNDEKİLER

TABLOLAR DİZİNİ ... v ŞEKİLLER DİZİNİ ... vi KISALTMALAR ... vii ÖZET... ix SUMMARY ... xii 1. GİRİŞ ve AMAÇ ... 1 2. GENEL BİLGİLER ... 3

2.1.Hematopoetik kök hücre nakli ... 3

2.1.1.Tanımı ... 3

2.1.2.Tarihçe ... 3

2.1.3. Kök Hücre Nakil Tipleri ... 5

2.1.4. Kök Hücre Kaynağı ... 6

2.1.5.Hazırlama Rejimi ... 9

2.1.6.Engrafman ... 11

2.1.7. Kök Hücre Nakli Sonrası Gelişen Komplikasyonlar ... 11

2.2.Metabolik sendrom ... 17

2.2.1.Tanımı ... 17

2.2.2. Tarihçe ... 18

2.2.3. Patofizyoloji ... 18

2.2.4.Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri ... 21

2.2.5.Metabolik Sendrom Klinik Özellikleri ... 23

2.2.6.Metabolik Sendromun Bileşenleri ... 24

2.2.6.1.İnsülin Direnci ... 24

2.2.6.2.Obezite ... 29

2.2.6.3.Diyabet ve Gkuloz Tolerans Bozukluğu ... 30

2.2.6.4.Hipertansiyon ... 31

2.2.6.5.Dislipidemi ve Ateroskleroz ... 31

2.2.7.Metabolik Sendrom Tedavisi... 31

2.2.7.1.Fiziksel Aktivite ... 32

2.2.7.2.Kilo Kaybı ... 32

(4)

2.2.7.5.Dislipidemi ... 33 2.2.7.6 Obezite ... 33 2.2.7.7. Hipertansiyon ... 33 3. MATERYAL VE METOD ... 35 4. BULGULAR ... 39 5. TARTIŞMA ... 55 6. SONUÇ ve ÖNERİLER ... 64 KAYNAKÇA ... 66 EKLER ... 77

EK 1: OLGU RAPOR FORMU ... 77

EK 2: ETİK KURUL ONAY BELGESİ ... 79

(5)

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1: Hematopoetik kök hücre naklinin uygulandığı hastalıklar ... 6

Tablo 2: Periferik kan, kemik iliği ve kordon kanı kök hücre kaynaklarının yararları ve kısıtlamaları... 8

Tablo 3: HKHN’de sıklıkla kullanılan hazırlama rejimleri ... 9

Tablo 4: Hematopoetik kök hücre nakli sonrasında görülen başlıca komplikasyonlar ... 12

Tablo 5: Metabolik sendromun bileşenleri ... 17

Tablo 6: 10 - < 16 yaş grubu çocuklarda metabolik sendrom IDF tanı kriterleri .. 22

Tablo 7: Erişkinlerde metabolik sendrom IDF tanı kriterleri ... 22

Tablo 8: Metabolik sendrom modifiye WHO tanı kriterleri ... 23

Tablo 9: İnsülin direnci nedenleri ... 27

Tablo 10: İnsülin direnci ölçüm yöntemleri ... 29

Tablo 11: OGTT değerlendrime ... 29

Tablo 12: Hasta grubunun değerlendirilmesi ... 40

Tablo 13: HKHN özelliklerinin değerlendirilmesi ... 41

Tablo 14: Hasta gruplarının gelişimsel parametreleri ... 42

Tablo 15: Hasta ve sağlıklı grupların gelişimsel parametreleri ... 43

Tablo 16: Hasta gruplarının laboratuar verileri ... 44

Tablo 17: Hasta ve sağlıklı grupların laboratuar verileri ... 45

Tablo 18: Hasta gruplarının laboratuar verilerinin değerlendirilmesi ... 47

Tablo 19: Olgu gruplarının laboratuar verilerinin değerlendirilmesi ... 48

Tablo 20: Olgu gruplarının bazal metabolizma hızı, günlük enerji tüketimi, adım sayıları, istirahat, uyku süreleri, aktif enerji tüketimi ... 49

Tablo 21: Olgu gruplarında karbonhidrat, yağ, protein, enerji alımları ... 50

Tablo 22: Olgu gruplarında vücut yağ oranı, yağ, kas, kemik kütlesi ve yağsız vücut ağırlığının karşılaştırılması ... 51

Tablo 23: Metabolik sendrom açısından risk faktörlerinin değerlendirilmesi .... 52

Tablo 24: Hasta Tiroid disfonksiyonu ve insülin direnci açısından risk faktörlerinin değerlendirilmesi ... 53

Tablo 25 : Metabolik sendrom, tiroid disfonksiyonu ve insülin direnci açısından risk faktörlerinin değerlendirilmesi ... 54

(6)

Ş

EKİLLER DİZİN

Şekil 1: Metabolik sendromun bileşenlerinin şematik gösterimi ... 19 Şekil 2: Çocuklarda metabolik sendromun multifaktöriyel yönetimi... 34

(7)

KISALTMALAR

HKHN : Hematopoetik Kök Hücre Nakli

DSÖ : Dünya Sağlık Örgütü

TSE : Türk Standartları Enstitüsü

BEBİS : Beslenme Bilgi Sistemi

DM : Diabetes Mellitus

MS : Metabolik Sendrom

HLA : İnsan Lökosit Antijeni

SCID : Ağır Kombine İmmun Yetersizlik

GVHD : Greft Versus Host Hastalğı

MHC : Major Histokompatibilite Kompleks

IL : İnterlokin

GCS-F : Granülosit Stimüle Edici Faktör

HDL : Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein LDL : Düşük Yoğunluklu Lipoprotein VLDL : Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein

İD : İnsülin Direnci

NCEP-ATP III : Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III Kriterleri

IDF : Uluslararası Diyabet Federasyonu VKİ : Vücut Kitle İndeksi

SDS : Standart Deviasyon Skoru OGTT : Oral Glukoz Tolerans Testi ALL : Akut Lenfoblastik Lösemi

AML : Akut Myeloid Lösemi

KML : Kronik Myeloid Lösemi

JMML : Juvenil Myelomonositik Lösemi

AA : Aplastik Anemi

LCH : Langerhans Hücreli Histiositoz HLH : Hemafagoitik Lenfohistiyositoz

ALD : Adrenolökodistrofi

(8)

MRD : Match Related Donor

MUD : Match Unrelated Donor

TBI : Tüm Vücut Işınlama

ATG : Antitimosit Globulin BMH : Bazal Metabolizma Hızı

(9)

ÖZET

HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI METABOLİK SENDROM SIKLIĞI VE GELİŞMESİNİ ETKİLEYEN RİSK FAKTÖRLERİ

Giriş: Çocukluk yaş grubunda hematopoetik kök hücre nakli (HKHN), birçok malign ve malign olmayan hastalığın tedavisinde etkin bir tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır. HKHN sonrası gelişebilen erken ve geç komplikasyonlar hastanın prognozunu ve yaşam kalitesini belirlemektedir. Geç komplikasyonlar arasında endokrinolojik yan etkiler önemli bir yer tutmaktadır. Son yıllarda, özellikle erişkin yaş grubunda HKHN yapılan hastalar arasında metabolik sendrom (MS) gelişme riskinin arttığı gösterilmektedir. Çocukluk yaş grubunda bu konuda yapılan sınırlı sayıda çalışmada da MS’un önemli bir sorun olabileceği dikkati çekmektedir.

Amaç: Bu çalışmada; HKHN yapılan çocuklarda transplantasyon sonrası metabolik sendrom gelişme sıklığını belirlemek, sağlıklı çocuklarda metabolik sendrom gelişme sıklığı ile karşılaştırmak ve etkileyen risk faktörlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Hipotez: Çocukluk yaş grubunda HKHN yapılan olgularda, HKHN sonrası metabolik sendrom sıklığı, sağlıklı çocuklara oranla artmaktadır.

Yöntem:

Şubat 2015 ile Ekim 2015 tarihleri arasında; Ege Üniversitesi Tıp

Fakültesi Pediatrik Kök Hücre Transplantasyon Ünitesi’nde HKHN yapılmış ve üzerinden en az 2 yıl geçmiş 36 çocuk çalışmaya alındı. Olgular çalışma sırasındaki yaşlarına göre: 5-10 yaş arası (I. Grup) ve 11-17 yaş arası (II. Grup) olarak 2 ayrı gruba ayrıldı. Kontrol grubu olarak ise 11-17 yaş arası 18 sağlıklı çocuk (III. Grup) kullanıldı (Ekran Bağımlılığı Olan Çocuklarda İnsülin Duyarlılığının değerlendirilmesi çalışmasında kullanılan sağlıklı olgu grubu). Tüm olgular ve kontrol grubundaki sağlıklı çocuklar, metabolik sendrom açısından Modifiye DSÖ (Dünya Sağlık Örgütü) kriterleri (obezite, anormal glukoz dengesi, dislipidemi ve hipertansiyon) ile değerlendirildi. Aktivite ve istirahat süreleri “Armband Sense Wear” ile kaydedilen olguların

vücut yağ-kas-kemik

(10)

modelindeki Vücut Kompozisyon Analizatörü

ile yapıldı.

Ayrıca büyüme için antropometrik ölçümler ve tiroid fonksiyon testleri değerlendirildi. Tüm olguların 3 günlük beslenme listesi ile günlük aldıkları enerji, karbonhidrat, yağ ve kalori içeriği özel beslenme programı (BEBIS) ile hesaplandı. Bulunan değerler, hastaların bilinen HKHN öncesi değerleri ile karşılaştırıldı. Sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırma aynı yaş aralığındaki hasta grubu ile yapıldı.

Bulgular: 36 hastanın 25’i (%70) erkek, 11’i (%30) kız olup yaş ortalaması 10,6 ± 3,7 (5,1-17) yıl idi. HKHN yapıldığındaki yaş ortalaması 6,9 ± 3,6 (1,2-15) yaş idi ve HKHN sonrası geçen süre ortalaması 4,1 ± 2,1 (2-13,5) yıl olarak bulundu. Primer hastalık tanısı olguların 8’inde lösemi, 9’unda kemik iliği yetmezliği, 7’sinde talasemi major, 4’ünde primer immun yetmezlik, 4’ünde histiositoz, 3’ünde solid tümör, 1’inde ise metabolik hastalık idi. 33 olguya allojenik, 3 solid tümörlü olguya otolog HKHN yapılmıştı. HKHN öncesi hazırlama rejimi 10 (%27,8) olguda nonmyeloablatif, 26 (%72,2) olguda myeloablatif idi. 2 olguya hazırlama rejiminde tüm vücut ışınlaması uygulanmıştı. HKHN öncesi 6 (%16,6) olgu, sonrasında 16 (%66) olgu kortikosteroid kullanmıştı.

Dokuz (%25) olguda büyüme geriliği (boy <-2SDS) saptandı. Sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında ise HKHN yapılan olgu grubunun boy,ağırlık ve vücut kitle indeksi (VKİ) SDS değerleri düşük bulundu.

DSÖ’nün kriterleri ile 2 (%5,6) olguya metabolik sendrom tanısı koyuldu. Metabolik sendrom alt bileşenleri açısından değerlendiriliğinde; 2 (%5,6) olguda obezite, 17 (%47) olguda anormal glukoz dengesi, 11 (%30,7) olguda dislipidemi, 3 (%8,6) olguda hipertansiyon saptandı. Sağlıklı kontrol grubu karşılaştırıldığında MS oranı farklı değildi (%0 vs %11).

Obezite ve hipertansiyon oranı sağlıklı kontrol grubundan farklı değildi. Dislipidemiyi %19,5 oranında trigliserid yüksekliği, %5,6 oranında total kolesterol yüksekliği ve %5,6 oranında HDL düşüklüğü oluşturmaktaydı. Olguların total kolesterol değerleri HKHN öncesine ve sağlıklı konrol grubuna göre artmış bulundu (154 vs 134 mg/dl).

(11)

Anormal glukoz dengesinin tümünü insülin direnci oluşturmaktaydı. Anormal glukoz dengesi (insülin direnci) sağlıklı kontrol grubunda %33, hasta grubunda %77,8 olarak farklı bulundu.

Myeloablatif hazırlama rejimi (%65 vs %20) ve HKHN yapılma yaşının büyük olması (8,3 vs 5,2 yıl) insülin direnci gelişimi açısından risk faktörü olarak değerlendirilmiştir.

Tartışma: Çocukluk çağında değişik endikasyonlarla farklı hazırlama rejimi, donör ve kök hücre kaynağı kullanılarak HKHN yapılmış heterojen bir hasta grubunda, HKHN sonrası ortalama 4 yıl sonrası yapılan değerlendirmede MS görülme oranı %5,6 olarak saptanmış, büyüme geriliği, hiperinsülinemi, total kolesterol yüksekliği anlamlı olarak artmış bulunmuştur. Yaş ve hazırlama rejimi MS gelişimi açısından risk faktörü olarak belirlenmiştir. Yaşın büyümesi, HKHN sonrası geçen zamanın artması sonuçları etkiyebilecektir. Çocukluk çağında HKHN yapılan olguların MS açısından uzun süreli izlemi geç dönem yaşam kalitelerinin arttırılması açısından önemlidir.

Anahtar Kelimeler: Hematopoetik kök hücre nakli; Metabolik sendrom; İnsülin Direnci; Dislipidemi

(12)

SUMMARY

THE RISK FACTORS AFFCTING THE FREQUENCY AND DEVLOPMENT OF METABLIC SYNDROME AFTER HEMATOPOIETIC STEM CELL

TRANSPLANTION

Introduction: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used as an effective treatment choice in the treatment of malign and non-malign disease in childhood. The early and late complications that can develop after HSCT determine the patient’s prognosis and life quality. Endocrinologic side-effects have an important place among all late complications. In recent years, the developmental risk of metabolic syndrome (MS) is shown to have increased among the patients administered HSCT in adults. In limited number of studies made on this subject it is noted that MS can be an important problem in childhood

Aim: In this study, it was aimed to determine the metabolic syndrome development frequency after transplantation in children administered HSCT, to compare it with the metabolic syndrome development frequency in healthy children and to find out the effective risk factors.

Hypothesis: Metabolic syndrome frequency increases in cases administered HSCT in childhood in comparison to healthy children.

Method: Between February 2015 and October 2015, the study included 36 children, who were administered HSCT in Pediatric Stem Cell Transplantation Unit, Faculty of Medicine , Ege University, and upon whose application at least two years passed. The cases were divided into two different groups according to their ages at the time of the study as 5 to 10 ages (1st group) and 11 to 17 ages (2nd group). As the control group 18 healthy children of 11 to 17 ages were used (3rd group). All of the cases and the healthy children in the control group were assessed with Modified WHO (World Health Organization) Criteria (Obesity, Abnormal glucose balance, dyslipidemia and hypertension) in terms of metabolic syndrome. The body fat-muscle-bone analyses of cases whose periods of activity and relax were recorded by ‘Armband Sense Wear’

(13)

the company named ‘Tanita Copmany’. Also, anthropometric measures and thyroid function tests were evaluated for growth. All phenomenas energy, carbohydrate, fat and calorie contents which they took daily were calculated with special nutrition program (BEBIS) with their 3 day nutrition list. The found values were compared to the patients previously known values before HCST. The comparison with healthy control group was performed with the patient group at the same age rank.

Results: 25 of the 36 patients (70%) were male and 11 of them (30%) were female, the age average was 10,6 ±3,6 (1,2-15) and the mean period that passed after HCST was found to be 4,1±2,1 (2-13,5) years. The diagnosis for primary disease was leukemia in 8 of the cases, bone marrow deficiency in 9 of the cases, thalassemia major in 7 of them, histiocytosis in 4 of them, solid tumor in 3 of them and metabolic disease in 1 one them. Allogenic HCST was performed to 33 cases and autologous HCST was performed to 3 cases with solid tumor. Preparation regime before HKHN was nonmyeloablative in 10 cases (27,8%) and myeloablative in 26 cases (72,2%). Whole body radiation was administered to 2 cases in the preparation regime. 6 cases before HCST (16,6%) and 16 cases after HCST (66%) used corticosteroid.

Growth retardation was determined in 9 cases (25%) ( length < - 2SDS). SDS values of length, weight and body mass index (BMI) of case group administered HKHN wer found to be low in comparison to healthy control group.

2 cases were diagnosed metabolic syndrome (5,6%) with WHO criteria. When considered in terms of the sub-components of metabolic syndrome, 2 cases (5,6%) were found to have obesity, 17 cases (47%) to have abnormal glucose balance, 11 cases (30,7%)to have dyslipidemia and 3 cases (8,6%) to have hypertension. The MS rate was not different when compared with healthy control group ( 0% vs 11%).

The rate of obesity and hypertension was not different from that of healthy control group.

Dyslipidemia consisted of high triglyceride level by 19,5%, high total cholesterol level by 5,6% and low HDL level by 5,6%. Total cholesterol levels of the cases were found to have increased in comparison to pre-HCST and healthy control

(14)

The whole of the abnormal glucose balance consisted of insulin resistance. Abnormal glucose balance (insulin resistance ) was found to be different as 33% in heathy control group and 77,8% in case group.

Myeloablative preparation regime (65% vs 20%) and the old age at which HSCT was performed were considered to be risk factors in terms of insulin resistance development.

Discussion : In a heterogeneous patient group administered HSCT through the use of different preparation regime, donor and umbilical cord blood with different indications in childhood, MS rate of incidence was found to be 5,6% and growth retardation, hyperinsulinemia and high total cholesterol level were found to have significantly increased in an evaluation made 4 years after HSCT. Age and preparation regime were found to be the risk factors in terms of MS development. Getting older and the length of the time that passed after HSCT can affect the results. The long-term follow up of the cases administered HSCT in childhood in terms of MS is important in respect of the increase of life quality at late age.

Key words: Hematopoietic stem cell transplantation; Metabolic Syndrome; Insulin resistance; Dyslipidemia

(15)

1.

GİRİŞ ve AMAÇ

Hematopoetik kök hücre nakli günümüzde çocukluk çağının birçok malign ve non-malign hastalığında tek küratif tedavi yöntemi olarak sıklıkla kullanılmaktadır. Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği yanında periferik kan ve göbek kordon kanının da kullanılabilmesi nedeniyle daha önce kullanılan kemik iliği nakli tanımlaması yerini hematopoetik kök hücre nakli tanımlamasına bırakmıştır. Çocuklarda hematolojik malignitelere ek olarak hemoglobinopatiler, immün yetersizlikler, kemik iliği yetersizlikleri, doğuştan metabolik hastalıklar ve bazı solid tümörler gibi birçok hastalıkta tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır (1).

Hematopoetik kök hücre nakli çocuklarda ölümcül olan birçok hastalığı tedavi etmede başarılı bir yöntemdir (2). Hazırlayıcı rejimlerde kullanılan yüksek doz radyoterapi ve/veya kemoterapi alıcının tüm organlarını etkileyebilir ve değişik

şiddette erken veya geç ikincil etkilere neden olabilir. Komplikasyon gelişmesinin

bireysel yatkınlık, immünsupresif tedaviler, nakil öncesi tedavilerle ilişkili toksisiteler ve nakil sırasında eşlik eden diğer etmenlerin varlığı ile ilişkili olabildiği bilinmektedir (3).

Nakil sonrası ikincil etkiler birçok sistemde olabilse de özellikle endokrin sistemde sıklıkla görülmektedir (4). Nakil sonrası endokrinolojik bezlerle ilgili en sık etki tiroid bozuklukları, pubertede gecikme, sterilite, büyüme hormon eksikliğine bağlı büyüme bozuklukları ve artmış tip 2 diabetes mellitus (DM) prevelansıdır. Metabolik sendrom prevelansı da nakil sonrası erişkin yaş gruplarında artmaktadır (5).

Hematopoetik kök hücre nakli sonrası uzun dönem endokrin sisteme etkiler açısından birçok çalışma olmasına rağmen metabolik sendrom gelişme prevelansına ait çalışmalar daha çok erişkinler değerlendirilerek yapılmıştır, çocuklarda yeterli çalışma bulunmamaktadır (6).

Metabolik sendrom abdominal obezite varlığında trigliserid yüksekliği, HDL düşüklüğü, hipertansiyon ve açlık kan şeker yüksekliğinden ikisinin varlığı olarak tanımlanmıştır (7).

(16)

çıkmaktadır (8). Metabolik sendromun günümüzde önemli bir sağlık sorunu haline gelmesindeki etkenler, hareketsiz yaşam tarzının benimsenmesi ve beslenme alışkanlığındaki değişmeler olduğu gibi çevresel etkenler yanında, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır (7).

Günümüzde metabolik sendrom ile ilgili yapılan çalışmalar ve araştırmalar çoğunlukla erişkin obezitesi ve erişkin diyabeti temel alınarak yapılmaktadır. Çocuklarla ilgili metabolik sendrom tanımlaması daha çok erişkinlerin hastalık tanımlanma kriterlerinin modifiye edilmesiyle gerçekleştirilmektedir (9).

Metabolik sendrom, kardiyovasküler hastalıklar ve tip 2 diyabet için önemli bir risk faktörüdür ve hematopoetik kök hücre nakli sonrası metabolik sendrom sıklığında artış çalışmalarda sıklıkla erişkinlerde bildirilmiştir (10,11).

Çocukluk döneminde yapılan sınırlı sayıda çalışmada HKHN yapılan hastaların metabolik sendrom gelişimi açısından riskli olduğu gösterilmiştir. Metabolik sendrom prevelansı sağlıklı çocuk popülasyonuna göre HKHN yapılan hastalarda daha fazla bulunmuştur (5).

Çalışmamızda çocukluk yaş grubunda, hematopoetik kök hücre nakli sonrası metabolik sendrom sıklığı, yaşla ilişkisi ve gelişmesini etkileyen risk faktörleri sağlıklı çocuklar ile karşılaştırılarak ele alınacaktır.

(17)

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Hematopoetik Kök Hücre Nakli 2.1.1. Tanımı

Hematopoetik kök hücre nakli kemik iliği ve/veya immün sistemi doğuştan veya tümör, kemoterapi, radyoterapi gibi nedenlerle hasar görmüş kişilerde hematopoetik sistemin yeniden yapılanmasını sağlamak amacıyla doku grubu uyumlu kişilerden veya kişinin kendisinden kök hücrelerin toplanarak uygun koşullarda alıcıya nakledilmesidir (12).

Pediatrik popülasyonda hematopoetik kök hücre nakli birçok malign ve malign olmayan hastalığın tedavisinde çoğu kez tek küratif tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır (13). Hematolojik malignite, immün yetersizlik, hemoglobinopati, kemik iliği yetersizlikleri, doğuştan metabolik bozukluklar gibi çocukluk çağında rastlanan pek çok hastalığın tedavisinde kemik iliği nakli önemli bir yer tutmaktadır. Bu hastalıkların bazılarında tedavi protokollerinin bir parçası, bazılarında ise tek iyileştirici tedavi seçeneği olarak yer almaktadır (1).

Hematopoetik kök hücre nakli uygulamalarında sonuçlar hastanın yaşı, eşlik eden komorbiditeler, tanı nakil arasındaki süre, nakil öncesi hastalık durumu ve önceki tedavi öyküsü gibi hasta ve hastalık ilişkili etkenlerden etkilenmektedir. Bunlara ek olarak alıcı-verici arasında insan lökosit antijeni (HLA) uyumu ve cinsiyet uyumu, kan grubu uyumu gibi verici ilişkili etkenler nakil sonuçlarını etkileyen risk faktörleri arasında yer almaktadır (14,15).

Son yıllarda destek tedavileri ve tanısal yöntemlerde elde edilen gelişmeler ve yüksek riskli hastalarda risk faktörlerinin azaltılmasına yönelik önleyici girişimler sayesinde HKHN sonuçlarında olumlu ilerlemeler elde edilmiştir (16).

2.1.2. Tarihçe

Kök Hücre Nakli ile ilgili ilk çalışmalar 1939-1940’lı yıllara dayanır. İlk kayıtlı insan kemik iliği nakli deneyimi 1939 yılında altına bağlı aplazisi olan hastaya, aynı kan grubundan olan erkek kardeşinden yapılmıştır. Transplantasyon başarılı olmamış ve hasta beş gün sonra ölmüştür (22).

(18)

İlk ümit verici çalışmalar 1949 yılında Jacopson ve arkadaşları tarafından

yayınlanmıştır. Dalağı radyasyondan korunan farelerin yaşayabildiğini göstermişlerdir. Dalaktan elde ettikleri hücreleri intraperitoneal olarak enjekte etmişler ve aynı etkiyi sağladıklarını belirtmişlerdir. Lorenz ve arkadaşları aynı etkiyi kemik iliği hücrelerini enjekte ederek sağlamayı başarmışlardır (22).

Hematopoetik kök hücre nakli ile ilgili ilk çalışmalar, 1950’li yıllarda radyasyondan koruma amaçlı fare deneyleri ile başlamıştır. 1956 yılında Nowell ve ark. X-radyasyonu almış farelere verilen sıçan kemik iliği hücrelerinin çoğaldıklarını ve fonksiyonlarına devam ettirdiklerini göstermesi ardından, kemik iliğinin sadece radyasyondan koruma amaçlı değil kemik iliği aplazisi, lösemi ve diğer kemik iliği hastalıklarında tedavi amaçlı kullanılabileceğini ortaya koymuştur. Barnes ve ark. 1956 yılında lösemili farelerin radyasyon ve kemik iliği nakli ile tedavi edilebileceğini göstermiştir. İnsanlarda ilk allojeneik kök hücre nakli 1957’de Thomas ve ark. tarafından yapılmıştır (17).

İnsan lökosit antijenlerinin (HLA) tanımlanması hasta ve verici arasında doku

uyumunun sağlanmasını mümkün kılmış ve bu gelişme nakil başarısındaki en önemli adımı oluşturmuştur. Tarihteki ilk başarılı kök hücre nakli uygulamaları 1968 yılında ağır kombine immün yetersizlik (SCID) ve Wiskott-Aldrich tanılı olgularla başlamıştır. Çocuklarda ilk başarılı akraba dışı vericiden nakil, 1973 yılında beş yaşında SCID tanılı bir olguda yapılmıştır (18,19).

Kemik iliği ve kordon kanı bankacılığının gelişmesi sonucu akraba dışı vericilerin ve kordon kanlarının kullanımı ile uyumlu verici bulma şansı artmıştır (20). Yakın dönemde periferik kan kök hücre, kordon kanı gibi diğer kök hücre kaynaklarının kullanıma girmesi ile ‘kemik iliği nakli’ yerine ‘hematopoetik kök hücre nakli’ terimi tercih edilir olmuştur (21).

Türkiye’ de ilk allojenik kemik iliği nakli 1978'de Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde, ilk otolog kemik iliği nakli 1984 yılında Gülhane Askeri Tıp Akademisinde, ilk otolog periferik kan hematopoietik hücre nakli ise 1992 yılında uygulanmıştır. Pediatrik olgularda ilk kök hücre nakli İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde, ilk pediatrik otolog kök hücre nakli, 1992 yılında multirelaps Hodgkin lenfomalı bir hastaya yapılmıştır (22).

(19)

2.1.3.Kök Hücre Nakli Tipleri

a) Otolog hematopoetik kök hücre nakli: Hastanın kendi hematopoetik kök hücrelerinin, dondurulup saklanması ve yüksek doz kemoterepi veya kemoradyoterapi sonrası hastaya geri verilmesidir (23). Burada amaç kök hücre nakli yapmaktan çok yüksek doz kemo-radyoterapi uygulaması sonucu ciddi hasar gören kemik iliğinin yeniden yapılandırılması, yani ‘kemik iliği kurtarma’ girişimidir.

b) Sinjeneik hematopoetik kök hücre nakli: Genetik yapısı aynı olan ikiz kardeşten yapılan hematopoetik kök hücre naklidir. Tüm genetik özellikler ve HLA antijenleri aynıdır (23). Otolog hematopoetik kök hücre naklinden üstünlüğü sağlıklı olduğu bilinen kök hücre kaynağından elde edilmesidir (24).

c) Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli: İnsan Lökosit Antijen doku grubu uyumlu akrabadan (kardeş/kardeş dışı) veya akraba dışı (gönüllü) vericilerden yapılabilmektedir. Vericiden toplanan hematopoetik kök hücrelerin yüksek doz kemoterapi veya kemoradyoterapi sonrası hastaya verilmesidir. Sağlıklı verici ile alıcının HLA tam uyumlu olması transplant başarısını artırır (25). Alıcı ve verici arasında HLA uyumu açısından en önemli gen çiftleri A, B, C ve HLA-DR içeren lokuslardır (26). Allojenik transplantasyonda en çok tercih edilen donör riski en az olduğu için doku tipi tam uygun kardeşdir. Bunun dışında alternatif donörle yani doku tipi kısmi uygun veya haploidantik aile bireyleri veya aile dışı donörler kullanılarak yapılan transplantasyonlar daha riskli olmakla birlikte günümüzde başarıyla pek çok merkezde yapılabilmektedir (27).

d) Ksenojeneik hematopoetik kök hücre nakli: Farklı canlı türlerinden yapılan hematopoetik kök hücre naklidir (23).

(20)

Tablo 1. Hematopoetik Kök Hücre Naklinin Uygulandığı Hastalıklar

2.1.4.Kök Hücre Kaynakları

a) Kemik iliği: Çocukluk çağında ilk tercih edilen kök hücre kaynağıdır. Kemik iliği, genel anestezi altında ameliyathane koşullarında (asepsi-antisepsi kurallarına uygun ortam) krista iliakaya bu işleme uygun iğneler ile girilip bu iğnelere yerleştirilen enjektorlere 3-5 cc’lik miktarlar halinde alınır. Kemik iliği kan ile karışık elde edildiğinden aspire edilen miktar az tutulur ve iğne ucu 5-6 cekiş sonrası farklı bir alana yerleştirilir. Toplanan ürün antikoagulan bulunan ürün saklama torbasına filtreden gecirilerek aktarılır ve antikoagulan ile karışımın düzenli olmasını sağlamak amacıyla düzenli olarak sallanır. Hedef miktar hasta (alıcı) vücut ağırlığına göre ayarlanır. Genellikle 10 ml – 20 ml/kg

(21)

toplanması yeterli olur. Yeniden kan sisteminin yapılandırılabilmesi (engrafman) için gereken toplam çekirdekli hücre sayısı 2x108/hasta kg’dır. Alınan miktar, kemik iliğinin yalnızca 1/5’ini oluşturduğundan, hematolojik ve immunolojik açıdan vericide sorun oluşturmaz (28-29).

b) Periferik kan: Kök hücrelerin kemik iliğinden periferik kana dökülmesi amacıyla hematopoetik kök hücre toplanacak kişiye (otolog HKHN grubunda hasta, allojeneik HKHN grubunda sağlıklı verici) kök hücrelerin kemik iliğinden salınmasını uyarmak amacıyla granülosit koloni-uyarıcı faktör (G-CSF) verilir. Kök hücrelerin mobilizasyonu için tek başına G-CSF kullanılması yeterli hücre sayısının elde edilmesine olanak tanımaktadır (30). Periferik kandan kök hücre toplamak için uygun sayıda kan kök hücresi membranı üzerinde eksprese edilen CD34 antijenini taşıyan hücre miktarının belirlenmesi gereklidir. Periferik kandan kök hücreye ulaşmak, lökoferez teknolojisinin gelişmesi ile kemik iliği toplanmasına göre daha kolay ve cazip hale gelmiştir. Ancak çocukluk yaş grubunda ilk tercih edilen kök hücre kaynağı değildir. Kan aferez cihazları içinde işlemden geçer. Kök hücreler bir torbaya transfer edildikten sonra arda kalan kısım hasta ya da sağlıklı kişiye geri verilir. Bu işlemler ardı sıra kesintili olarak ya da düzenli olarak kesintisiz çalışan cihazlarda yapılır. Aferez acil koşullarının olduğu deneyimli teknik eleman ve uzman hekimlerin kontrolunde yapılır. Kan sistemini yeniden sağlayabilecek aferez ürünü CD34+ iceriği en az >2-5x106/hasta kg’su olmalıdır. Ürün sağlıklı vericiden alınmış ise genellikle bekletilmeden infüze edilir. Hastadan alınmış ise genellikle kuralına uygun dondurulur ve -190 derecede saklanır, gerektiği zaman 37°C’de eritilerek infüze edilir (31).

c) Kordon kanı: Kordon kanı toplanması ancak doğum yapacak annenin talebi veya onayı doğrultusunda bebek doğduktan sonra kordon kanı bağlanmasını takiben plasenta ve geri kalan kordon kanı bölümünden kan toplanması ile yapılır. Yaklaşık 40 – 60 ml kan toplanır, uygun koşullarda dondurulur ve saklanır. Allojeneik veya otolog amaçlı kullanılabilinir (32). Genellikle kabul edilen hücre eşiği CD34 (+) hücre için 1,7X105/kg ve toplam çekirdekli hücre için 2,5X107/kg’dır. Yetersiz hücre sayısı graft yetmezliği ile sonuçlanabilir (33).

Birçok merkez otolog transplantasyonlarda kök hücre toplama işlemini periferik kandan yapmayı tercih etmektedir. Çocuk olgularda da periferik kök hücre kullanımı

(22)

çekinceler varsa da işlemin güvenli olduğu ve yeterli sayıda CD34(+) hücrenin kolaylıkla toplanabileceğini bildiren birçok çalışma yayınlanmıştır. Allojenik periferik kök hücrenin en önemli avantajı erken nötrofil ve trombosit engrafmanı sonucu infeksiyöz komplikasyonların sayı ve şiddetinin azalması, daha az transfüzyon desteği ve hastanede kalış süresinin daha kısa olmasıdır. Bunlar aynı zamanda tedavi maliyetini de düşürmektedir. Avantajların yanı sıra çocuk olgularda bazı sorunlar da unutulmamalıdır. Bunlardan biri toplama işlemi için venöz giriş gereksinimidir. Genellikle küçük çocuklarda kök hücre aferezi için yeterli kan akımı sağlamak amacıyla kateterizasyon gerekir. İkinci sorun kök hücre mobilizasyonu için G-CSF kullanımıdır. Ayrıca yüksek sayıda (5-10 kat) lenfoid hücre verilmesi nedeniyle graft versus host hastalığı (GVHD) riski artmıştır (1).

Kordon kanının kolay elde edilebilmesi, tarama sürecinin kısa olması, viral kontaminasyon ve GVHD riskinin düşük olması en önemli avantajıdır. Ayrıca 1-2 antijen uyumsuzluğunda kullanılabilmesi nedeniyle seyrek rastlanan HLA’lı olgularda, özellikle akraba dışı verici aranan olgularda önemli bir alternatiftir. Buna karşılık kullanımını kısıtlayan faktör hücre sayısının kısıtlı olmasıdır. Saklama ve eritme işlemlerinde hücre kaybı olabileceği unutulmamalıdır (33). Kök hücre kaynaklarının nakil açısından birtakım yararları ve kısıtlamaları söz konusudur (Tablo 2) (34).

Tablo 2: Periferik kan, kemik iliği ve kordon kanı kök hücre kaynaklarının yararları ve kısıtlamaları

Yararları Kısıtlamaları

Periferik kan

• Kan kaybı olmadan veya verici için genel anesteziye gerek duyulmadan kolay toplama • Fazla sayıda CD34+ hücreler ve T

hücrelerinin toplanabilmesi

• Hızlı yerleşim (engraftman) ve hücresel immün düzelme

• Graft işlemleri için yeterli hücre • Verici lenfosit infüzyonu imkanı

• Verici için G-CSF

yan etkileri (kas, kemik ağrısı) • Daha yüksek kronik GVHD insidansı

Kemik iliği

• Verici için G-CSF yan etkileri yok • Olasılıkla daha az kronik GVHD

• Verici için genel anestezi ve hastaneye yatırılma gerekliliği

Kordon kanı

• Kolay toplama • Hızlı yararlanma

• HLA eşleşmesi kriterlerinin daha esnek olması

• Daha hafif GVHD

• Sınırlı sayıda CD34+hücre • Verici lenfosit infüzyonu imkanı

yoktur

• Daha yavaş engrafman ve daha uzun hastanede yatış süresi

(23)

2.1.5. Hazırlama Rejimi

Hazırlama rejimi; kemik iliğinde alan yaratmak, graftın tutması için immünosupresyon sağlamak ve kemik iliğindeki primer hastalığın ortadan kaldırılması amaçlarıyla uygulanır. Hazırlama rejimi sonrasında hem alıcı kemik iliğinde yeterli alan oluşturulabilir hem de konak immün sistemi engrafmana müsaade ederse başarılı bir engrafman gerçekleşmiş olur. Bu aşamada hastalara yüksek doz kemoterapi ajanı ve/veya radyoterapi uygulamalarını içeren uygun hazırlama rejimleri verilir (35).

Nakil sonrası immünosupresyon siklosporin, takrolimus, mikofenolat mofetil gibi immünsupresif ilaçlarla sağlanır. Kök hücrelerin infüzyonu sonrası, nötrofil ve plateletler belirli eşik değerlere ulaşır ve bunu koruyabilirse (engrafman) ve graft içindeki T hücreleri konak immün sistemi baskılayabilirse kalıcı ve başarılı bir kök hücre işlevi sağlanmış olur. Hazırlama rejiminin ana hedefi hastalıklı hematopoetik sistemin yerini yeni organın almasıyla hastalık eradikasyonuyla uzun dönemde hastalık kontrolünü başarmaktır. HKHN’de hazırlama rejiminde birçok ajan kullanılabilmektedir (tablo 3) (36).

Tablo 3. HKHN’de Sıklıkla Kullanılan Hazırlama Rejimleri

Hazırlama Rejimi Doz

Siklofosfamid (tek başına) 200 mg/kg

Busulfan / Siklofosfamid 12-16 mg/kg / 120 mg/kg Etoposid / Fraksiyone total vücut ışınlama 60 mg/kg / 1200 cGy

Fludarabine /Melfelan 150 mg/kg / 140 - 180 mg/m² Busulfan / Fludarabine 16 mg/kg / 180 mg/m² Busulfan / Melfalan 12-16 mg/kg /140 mg/m² Melphelan 200 mg/m² Karmustin 300 mg/m² Etoposid 300 mg/m² Sitarabin 100 mg/m² Melfelan 140 mg/m²

Hazırlama rejimleri dozlarına göre miyeloablatif (MA)-standart ve nonmiyeloablatif (NMA) rejimler olarak 2 ana grupta değerlendirilir.

(24)

Myeloablatif hazırlama rejimi: Konak immun sistemini; özellikle T lenfositlerini elimine ederek, immun aracılı başarısızlığı ortadan kaldırır, ayrıca altta yatan hastalığa ait rezidüel hücreleri olabildiğince eradike eder. Bu rejimde otolog veya allojeneik hemopoetik hücre nakli yapılmadan normal kemik iliği fonksiyonları başlatılamaz. Miyeloablatif hazırlama rejimine klasik örnek siklofosfamid (Cy) (120 mg/kg) + 10 Gy tüm vücut ışınlamasıdır (TBI). Bu rejimle maksimum miyelosupresyon ve maksimum immunsupresyon olur. Hematolojik hastalıklarda birçok miyeloablatif hazırlama rejimi kullanılır. Fakat yüksek doz TBI veya kemoterapi organ ve dokulara önemli hasar yapar. Organ bozukluğu ve sitokin fırtınası olur ve bu durum da GVHD’e zemin hazırlar. İdeal miyeloablatif hazırlama rejimi; tümör yükünü azaltmalı, graft rejeksiyonunu önlemek için konak immun sistemini baskılamalı, tolere edilir nonhemopoetik toksisitesi olmalıdır (36,37) .

Non-myeloablatif hazırlama rejimi: Miyeloablatif hazırlık rejimleri oluşturdukları toksisite ile daha uzun süreli hospitalizasyon, veno-oklüzif hastalık ve idiopatik pnömoniyi içeren daha ciddi morbidite ve mortaliteye yol açar. Non-miyeloablatif rejimler yaşlı hastalar, yoğun sitotoksik rejimlerin kontrendike olduğu hastalar ve ciddi komorbiditeleri olan hastalar için geliştirilmiştir. Bu rejim konak malign hücrelerini tamamen temizlemez, hastalığı ortadan kaldırmak için allojeneik graft versus tümör etkisini kullanır. Rejim hafif ve geçici miyelosupresyon yapar, transplantasyon öncesi ve sonrası uygulanan kombine immunsupresyon allojeneik engrafmana yol açar. Miyeloablatif rejimler ile karşılaştırıldığında gerçek NMA hazırlık rejimleri böbrek, karaciğer, akciğerlere daha az toksiktir, daha az infeksiyona yol açar, daha az trombosit ve eritrosit ihtiyacı olur, mortalite daha azdır (36,37).

Genellikle çocuklar erişkinlere oranla hazırlama rejiminin yan etkilerini daha iyi tolere ederler. Bu özellik daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verir. Hazırlama rejimi olarak total vücut ışınlaması çocuklarda geç yan etki olarak büyüme ve puberte geriliğine yol açabilmektedir. Çocuklarda hazırlama rejimi olarak total vücut ışınlaması veya kemoterapi uygulamasının benzer sonuçlar gösterdiği birçok yayın vardır. Bu nedenle birçok yazar küçük çocuklarda total vücur ışınlamasından kaçınılmasını 2 yaş altında kesinlikle kullanılmamasını önermektedir. En sık kullanılan hazırlama rejimi busulfan ile siklofosfamid kombinasyonudur (37).

(25)

2.1.6. Engrafman

Hematopoetik kök hücrelerin nakil sonrası dönemde hastanın kemik iliğine yerleşerek kan elemanlarını oluşturmaya başlaması ve devam ettirmesi olayına engrafman adı verilmektedir. Engrafman miyeloid seri, lenfoid seri ve trombosit engrafmanı olarak alt gruplara ayrılır. Nötrofil engrafmanı birbirini takip eden 3 gün boyunca nötrofil sayısının 500 mm³/L üzerinde olduğu ilk gün olarak tanımlanır. Trombosit engrafmanı ise birbirini takip eden 3 gün boyunca trombosit sayısının 20000 mm³/L üzerinde olduğu ilk gün olarak tanımlanır. Genellikle nakil sonrası +8 ve +21 günler arasında hastaların %85’inde engrafman sağlanmış olur. Bu sürenin üzerine çıkılmış ve nötrofil sayısı < 500 mm³/L seyrediyor ise gecikmiş engrafman söz konusudur. +42. günden sonra hala nötrofil sayısı < 500 mm³/L ise engrafmanın olmadığına karar verilir (38).

2.1.7. Kök Hücre Nakli Sonrası Gelişen Komplikasyonlar

Hematopoetik kök hücre nakli sonrası komplikasyonların gelişiminde hastalığın kendisi, nakil öncesi uygulanan kemoterapi ve/veya radyoterapi içeren hazırlama rejimi, hastanın yaşı, genel sağlık durumu ve eşlik eden tıbbi sorunları, alıcı-verici arasında doku grubu uyumu ve nakil tipi gibi pek çok etken rol oynamaktadır (39).

Hazırlayıcı rejimlerde kullanılan yüksek doz radyoterapi ve/veya kemoterapi alıcının tüm organlarını etkileyebilir ve değişik şiddette erken veya geç ikincil etkilere neden olabilir. Komplikasyon gelişmesinin bireysel yatkınlık, immunsupresif tedaviler, transplant öncesi tedavilerle ilişkili toksisiteler ve nakil sırasında eşlik eden komorbid faktörlerin varlığı ile ilişkili olabildiği bilinmektedir. HKHN de asıl hedef altta yatan hastalığa kür sağlamak ol-masına karşılık özellikle büyümesi devam eden çocukta komplikasyonların erken tanınması, tedavisi veya önlenmesi transplant başarısını etkileyen en önemli faktörlerdir (1).

(26)

Tablo 4: HKHN Sonrasında Görülen Başlıca Komplikasyonlar

Nakil Sonrası Zaman Komplikasyonlar Sıklık

Erken Dönem (0-30. gün)

Enfeksiyonlar %75

Mukozit %60-75

Çoğul ilaç kullanımı ile ilişkili ilaç etkileşimleri

Sık

Akut böbrek yetersizliği %5-8

Venooklüzif hastalık %5-40

Pnömoni %10

Hemorajik sistit %10-20

Alveolar Hemoraji %5-10

Greft kaybı %2-10

Siklofosfamid/ Total vücut ışınlamaya bağlı myokardit veya

perikardit

Nadir

Ara Dönem (1-3. ay)

Akut GVHD %20-50

Nötropenik dönem dışı enfeksiyonlar

%14

Geç Dönem (>3. ay)

Hipotiroidi %30-50

Sterilite/hipogonadizm Sık

Katarakt %25-45

Kronik GVHD %20-40

Kronik böbrek yetersizliği %5-20 Büyüme gelişme geriliği Prepubertal sık Avasküler nekroz/ Kemik

demineralizasyonu

%5-15

Nakil endikasyonu olan hastalığın nüksü

Değişken

Sekonder malign hastalıklar %2-10

Yüksek doz radyoterapi ve kemoterapi uygulamasını içeren hazırlama rejimleri alıcının tüm organ ve dokularını etkileyerek çeşitli erken ve geç dönem komplikasyonlara neden olur (40).

(27)

a)Erken dönem komplikasyonlar: 1. Graft versus host hastalığı:

GVHD allojenik HKHN’den sonra görülen en sık ve ciddi komplikasyonlardan biridir. HKHN sonrası ilk 100 günde gelişen GVHD, akut GVHD olarak adlandırılır. GVHD profilaksisine rağmen HLA tam uyumlu allojeneik HKHN yapılan hastaların, %9-50’sinde (~ % 30-50) evre II-IV klinik olarak ciddi akut GVHD gelişebilmektedir. Akut GVHD’nin en sık rastlanan klinik bulguları; deride eritematöz döküntüler, sarılıkla karakterize hepatit ve gastroenterit tablosudur. Alıcının cilt, mukozalar, karaciğer, bağırsak gibi bazı doku hücrelerindeki Major Histokompatibilite Kompleks (MHC) Class II moleküllerine karşı verici CD4+T hücre aktivasyonu ve akabinde interlokin-2 (IL-2), IL-4 ve IL-10 salınımı patogenezde başlıca rol oynar (42).

Akut GVHD’de en sık tutulan organ cilttir. GHVD’nin şiddeti cilt, karaciğer ve gastrointestinal sistem tutulumunun derecesine göre derecelendirilir. Genel olarak I (hafif), II (orta), III (ağır) ve IV (çok ağır) şeklinde derecelendirilir (43). Her ne kadar pediatrik olgularda erişkinlere göre risk daha düşükse de, özellikle alternatif vericilerin kullanımı ile sıklığı artmıştır (1).

Tedavi multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Hastalığın kontrolü ve gerilemesine yönelik immünsupresif tedavi, cilt bütünlüğünün bozulmasına karşı topikal önlemler ve sistemik antibiyotiklerle enfeksiyon profilaksisi tedavi esaslarını oluşturur. Tüm koruyucu önlemlere rağmen viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar sıktır ve mortalitede büyük rol oynarlar. GVHD profilaksisinde klinikte sık olarak başvurulan yöntem immünsupresif ajanların kullanımıdır (44). Kortikosteroidler tedavide ilk seçenektir.

2. Enfeksiyonlar:

HKHN sonrası görülen enfeksiyonlar nakil başarısını etkileyen önemli faktörlerden biridir. İmmün sistem fonksiyon bozukluğu nakil sonrası dönemlerde farklılıklar göstermektedir. Engrafman öncesi dönemde hücresel ve humoral immünite bozukluğu, uzamış nötropeni ve sıklıkla yerleşik olan bir katater ile mukozal ve gastrointestinal bariyerlerin bozulması neticesinde hastalar enfeksiyona yatkın hale gelmektedir. Bakteriler bu dönemdeki enfeksiyonların en sık nedenidir.

(28)

Fırsatçı enfeksiyonlar özellikle viral ve fungal organizmalar büyük bir risk olmaya devam etmektedir. Hastalar hem altta yatan hastalıklar hem de GVHD için kullanılan immünsupresif ajanlardan dolayı artmış enfeksiyon riski ile karşı karşıyadır (45).

3. Engrafman yetmezliği:

Engrafman yetersizliği günümüzde %5’in altında bir oranda görülmektedir. Yetersiz sayıda kök hücre infüzyonu, T-hücre arındırılması işlemleri, ağır enfeksiyonlar, GVHD, yetersiz hazırlama rejimi, verici HLA doku grubu uyumsuzluğu ve ilaç toksisitesi gibi nedenler engrafman yetersizliğine zemin hazırlamaktadır (46).

4. Veno-oklüziv hastalık:

HKHN hazırlık rejimine bağlı olarak en sık etkilenen organlardan birisi karaciğerdir. Karaciğeri ilgilendiren komplikasyonlar arasında geçici enzim artışları, enfeksiyonlar, sepsis, kolestaz gibi biliyer problemler, ilaca bağlı toksisite, GVHD ve veno-oklüziv hastalık sayılabilir (47). Patolojide ilk lezyon sinüzoidal obstrüksiyondur. İnflamasyon, hepatosit nekrozu ve geç dönemde karaciğer fibrozisi tabloya eklenebilir. Klasik olarak hazırlık rejiminden sonraki haftalarda hepatomegali, sağ üst kadran ağrısı, ödem ve asitin eşlik edebildiği kilo artışı ve ikter tablosuyla kendini gösterir (48).

5. Engrafman sendorumu:

Nötrofil engraftmanının başladığı ilk 72-92 saat içinde ortaya çıkan, enfeksiyonla ilişkisiz ateş, vücut yüzeyinin %25’ini aşan allerjik olmayan deri döküntüsü, sıvı birikimi, pulmoner embolizm veya kalp yetmezliği ile ilişkisiz hipoksi veya akciğer infiltrasyonu ile ortaya çıkan bir tablodur (49).

6. Hematopoetik kök hücre nakline bağlı trombotik mikroanjiyopati:

HKHN olgularında hazırlık rejimi, GVHD ve profilaksisinde kullanılan ajanlar ve enfeksiyonların etkisiyle oluşan endotel hasarının başlattığı trombotik trombositopenik purpura veya hemolitik üremik sendrom benzeri tablolar trombotik mikroanjiyopati olarak adlandırılır (50).

(29)

7. Hemarojik sistit:

Hematüri, dizüri, pollakiüri, suprapubik ağrı gibi semptom veya bulgularla ortaya çıkan bir komplikasyondur (50).

b)Geç dönem komplikasyonlar:

1.Kronik graft versus host hastalığı:

HKHN sonrası 100. günden sonra görülen GVHD kronik GVHD olarak adlandırılır. Allojenik HKHN sonrası görülen en sık komplikasyon olan kronik GVHD genellikle nakilden 3-12 ay sonra ortaya çıkar. Kronik GVHD klinik olarak cilt karaciğer ve gastrointetinal sistem bulgularının yanı sıra tırnaklarda distrofik değisiklikler, oral mukozada ülser ve likenoid değişiklikler, ağız içinde kuruluk, gözde gelişen oküler sicca sendromu sonucunda gözlerde kuruma, kaşınma, yanma, obstrüktif akciğer hastalığı, bronşiolitis obliterans sendromu ve hematolojik değişiklikler şeklinde de kendini gösterebilir. Uzun dönem kortikosteroid kullanımını gerektirir (50,51).

2.Geç enfeksiyonlar:

Kronik GVHD tedavisinde kullanılan immünsupresif ajanların geç dönemdeki fırsatçı enfeksiyonlara neden olduğu bilinmektedir (50).

3.Kronik pulmoner komplikasyonlar:

Pulmoner geç komplikasyonların en önemli sebepleri hazırlayıcı rejimler, total vücut ışınlama dozu, kronik GVHD ve fırsatçı enfeksiyonlardır (50).

4. Hematolojik komplikasyonlar:

Otoimmün olarak oluştukları düşünülen immün trombositopeni, anemi ve nötropeni hematolojik geç komplikasyonları oluşturur (50).

5. Kardiyak komplikasyonlar:

Yoğun sitotoksik tedavinin özellikle yüksek doz antrasiklin ve mediastinal radyoterapinin komplikasyonları olarak kardiyak yetmezlik ve koroner arter hastalığı ortaya çıkabilmektedir (50).

(30)

6. Göz komplikasyonları:

HKHN sonrası en sık görülen göz komplikasyonları katarakt ve oküler sikkadır. Katarakt gelişimi gibi komplikasyonlar uygulanan hazırlık rejimleri ile yakından ilişkilidir (50).

7. Nörolojik komplikasyonlar:

Ağır bir nörolojik tablo olan ve özellikle çocuklarda görülen lökoensefalopati, beyin beyaz cevherinin yoğun intratekal metotreksat tedavisi, kraniyal radyoterapi, total vücut ışınlanması gibi nedenlerle hasarlanması sonucunda ortaya çıkabilmektedir (50).

8.İkincil malignite:

HKHN sonrası gelişen sekonder maligniteler patogenezinde çok sayıda neden rol almaktadır (52).

9.Endokrin komplikasyonlar:

HKHN öncesi sitotoksik tedaviler, kraniyal radyoterapi, boyuna radyoterapi, yüksek doz kemoterapi ve total vücut ışınlanması endokrin yetmezlik nedenlerindendir. Başlıca geç endokrin komplikasyonlar; hipotiroidi, hipoadrenalizm, büyüme-gelişme geriliği, gonadal yetmezlik ve infertilitedir. Osteoporoz ve osteopeni; total vücut ışınlanması içeren rejimler, kortikosteroid tedavisi, inaktivite ve iyatrojenik hipogonadizm gibi faktörler nedeniyle gelişebilir. HKHN sonrası kortikosteroid kullanan hastaların %5-10’nunda, ortalama bir yıl içinde avasküler nekroz gelişebilmektedir. Osteopeni yaklaşık % 50-60 hastada görülürken, osteoporoz ise % 20 gibi önemli bir oranda tespit edilebilir (50).

HKHN sonrası yaşam sürelerinin uzaması ile özellikle geç dönem endokrin komplikasyonlar önem kazanmıştır (1). Son dönemlerde yapılan çalışmalarda HKHN sonrası tip 2 diyabet ve metabolik sendrom prevelansı da giderek artmaktadır (5).

(31)

2.2. Metabolik Sendrom 2.2.1. Tanımı

Obezite, özellikle santral obezite, Tip 2 diyabetes mellitus, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek trigliserit ve düşük yüksek yoğunluklu lipoprotein ( HDL) düzeyi) ve insülin direncinin (İD) iç içe geçtiği tablo metabolik sendrom olarak adlandırılmaktadır (tablo 5) (53).

Tablo 5: Metabolik sendromun bileşenleri

Endokrin ve Biyokimyasal Bozukluklar Açığa Çıkan Patofizyolojik Durumlar Glikoz İntoleransı Tip 2 Diyabetes Mellitus

Hiperinsülinemi Koroner Kalp Hastalıkları

İnsülin Direnci Polikistik Over Sendromu

Hiperkortisolizm Santral Yağ Dağılımı

Hipertrigliseritemi Morbid Obezite

Düşük HDL düzeyi Stres ve Depresyon

Yüksek LDL düzeyi Hipertansiyon

Non Alkolik Karaciğer Yağlanması

Metabolik sendrom tüm dünyada giderek yaygınlaşan kardiyometabolik komplikasyonları ile yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir sağlık sorunudur. Metabolik sendrom yalnızca erişkinler için ciddi bir sağlık sorunu olmayıp, artan oranda çocuk ve adölesanları da tehdit etmektedir (54).

Metabolik sendromun günümüzde önemli bir sağlık sorunu haline gelmesindeki etkenler, hareketsiz yaşam tarzının benimsenmesi ve beslenme alışkanlığındaki değişmeler olduğu gibi çevresel etkenler yanında, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır (55).

(32)

2.2.2. Tarihçe

Günümüzde komponentleri daha iyi anlaşılmış olan metabolik sendrom ilk olarak 1960’lı yıllarda tanınmaya başlamış ve patogenezde insülin rezistansı sorumlu tutulmuştur (56-57).

1988’de Gerald Reaven insülin direnci, hiperglisemi, hipertansiyon, düşük HDL kolesterol, yüksek trigliseridden oluşan klinik durumu metabolik sendrom X olarak tarif etmiştir. Daha sonra bu risk faktörleri arasına abdominal obezite de eklenmiştir (58).

1989 yılında ise klinik kardiyolog olan N.Kaplan, bu metabolik ve kardiyovasküler patolojileri klinik hastalıklar temelinde değerlendirmiş ve klinisyenler için daha kolay akılda kalacak birderleme yapmıştır. Metabolik sendromun komponentlerini obezite, hipertansiyon, dislipidemi, insülin rezistansı veya Tip 2 diabetes mellitus olarak açıklamıştır. Bu dört elemanın hepsi bilindiği gibi kardiyovasküler risk faktörleridir ve aterosklerotik kalp hastalığına yol açarak ölüme neden olabilmektedir. Buna dayanarak N.Kaplan, benzer bulguları taşıyan hastalardaki bu klinik antiteyi “Deadly Quartet” yani “Ölümcül Dörtlü” olarak tanımlamıştır (56,57,59).

İlerleyen yıllarda insülin direnci sendromu tanımı çok sayıda etnik grup üzerinde

yapılan araştırmalarla bu temel tanım çerçevesinde genişletildi ve değiştirildi. Sendromun komponenetleri daha iyi anlaşıldıkça, bilinmeyeni belirtmek üzere ilk tanımlamada kullanılan “X” terk edilmiş ve günümüzde metabolik sendrom, polimetabolik sendrom, insülin rezistans sendromu gibi isimlerle adlandırılmaya başlanmıştır (56).

Çocukluk çağında metabolik sendrom sıklığı araştırmalarında farklı tanımlar kullanıldığından karşılaştırma yapmak mümkün olmasa da genel sıklık %3-4 civarında olup erişkinlere göre düşüktür (60).

2.2.3. Patofizyoloji

Metabolik sendromun patofizyolojik temeli henüz net olarak açıklanamamıştır, fakat insülin direnci metabolik sendromun genetik predispozisyonunda önemli bir yere sahiptir. Erişkin dönemde olduğu gibi çocukluk çağında da metabolik sendrom patogenezinde en çok obezite ve insülin direnci üzerinde durulmaktadır.

(33)

İnsülin direnci, metabolik sendromun bileşenlerini oluşturan dislipidemi, hiperglisemi,

hipertansiyon ve obezitenin temelinde rol oynar. İnsülinin kardiyovaskuler morbidite gelişimi üzerine olan etkisi geri dönüşümsüzdür. İnsülin direncinin önemli bir göstergesi olan açlık hiperinsülinemisi ateroskleroz ve kardiyovasküler morbidite ile yakından ilişkilidir.

Metabolik sendrom, genetik ve etnik predispozisyon etkisi altında obezitenin ve insülin direncinin bir parçası olan damarsal anomaliler, oksidatif stres, viseral yağ dokusu, inflamasyon, adipositokinler ve kortizolun etkileşimi ile ortaya çıkan bir hastalıktır (Sekil 1) (61,62).

(34)

Metabolik sendromun patogenezindeki en önemli faktör olan insülin direnci, insülinin plazmada normal konsantrasyonda, periferik glukoz alımını yeteri kadar uyaramaması, karaciğerden glukoz ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) rol üretimini baskılayamaması durumudur (63).

İnsülin direnci ateroskleroz ve diyabet gelişimine yol açmaktadır. İnsülin direncini

arttıran faktörlerin başında viseral yağ dokusunun artışı (abdominal obezite) gelmektedir. Vücut yağının santral dağılımı viseral yağ dokusunu yansıtır. Bel çevresi ölçümünün, bel/kalça oranının yüksek olması ile santral yağ dağılımı ortaya konmaktadır (64).

İnsülin direncini arttıran faktörler arasında genetik yatkınlık, insülin reseptör defektleri,

steroid vb ilaç kullanımı, generalize lipodistrofi gibi bozukluklar bulunmaktadır (65).

Glukoz metabolizmasında bozulma, tip 2 diyabet gelişimine kadar giden bir süreçtir.

İnsülin direncini aşmak için aşırı salınan insülin, önce tokluk kan şekerinin artışını

engelleyemeyecek; direncin artmasıyla açlık kan şekerleri de yükselmeye başlayacaktır.

İnsülin direncinin artışı, insülin salınımda azalma, pankreas fonksiyonlarının bozulması ile

sonunda belirgin diyabet ortaya çıkar (66).

Hipertansiyon, metabolik sendromun önemli bileşenlerinden biridir. İnsülin direncinin kendisi hipertansiyonu belirlemektedir. Ergenlik dönemindeki kan basıncı değerleri, 6-9 yaş arasında bakılan insülin düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Koroner arter hastalığı riski açlık insülin düzeyleri ile önemli ölçüde bağlantılıdır. İnsülinin sempatik sinir sistemi aktivitesini, sodyum retansiyonunu, vasküler düz kas büyümesini arttırması hipertansiyon gelişimine katkıda bulunan etkileridir (67).

İnsülin direncinin aterosklerozu arttırıcı etkisi, dislipidemi ile birlikte artmaktadır.

Hiperinsülinizm karaciğerden trigliserid yapımını arttırmaktadır. Karaciğerde lipojenik enzimler insülin ile uyarılır. VLDL-kolesterol üretimi artmakta, HDL-kolesterol düzeyi azalmakta, aterojenik LDL-kolesterol düzeyi artmaktadır. İnsülin direnci ve dislipidemi varlığında endotelyal disfonksiyon çok erken yaşlarda başlamakta, hatta aterosklerotik plak oluşumu görülebilmektedir (65,67).

Koroner arter hastalığı riskini arttıran bir diğer faktör ise metabolik sendromdaki ‘proinflamatuar’ durumun varlığıdır. Özellikle viseral yağ dokusundan salınan sitokinler (TNFα, IL 6, vb) inflamatuar etkiye katkıda bulunurlar (65).

(35)

2.2.4 Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri

Metabolik sendrom tanı kriterleri çeşitli sınıflamalarda ele alınmıştır. Bunlar erişkinlerde yüksek kan kolesterolünün tespiti, değerlendirilmesi ve tedavisine yönelik olan Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III kriterleri (NCEP-ATP III), Modifiye NCEP-ATP III kriterleri, Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) tanı kriterleri ve Uluslararası Diyabet Federasyonu [International Diabetes Federation,(IDF)] tanı kriterleri olarak belirlenmiştir.

Erişkinlerde genelde ABD National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatmant Panel (ATP) III ve Dünya sağlık örgütü tanı kriterleri kullanılırken, çocuklarda metabolik sendrom tanımlanmasında IDF ve DSÖ tanı kriterleri kullanılmaktadır (68,69).

Çocukluk çağında metabolik bileşenleri arasında ya DSÖ önerisi olan hiperinsülinizmin olması ya da bozuk açlık kan şekeri kriteri olarak Uluslararası Diyabet Federasyonu yeni önerilerindeki gibi açlık kan şekeri düzeyinin ≥ 100 mg/dL değeri kabul edilmesi önerilmektedir (70).

Çocukluk çağında metabolik sendromnun tanımı 2007’de IDF tarafından yaş gruplarına göre yapılmıştır. Buna göre tanımlamada 6- < 10, 10 - < 16 ve 16 yaş üzeri olmak üzere 3 grup oluşturulmuştur. Yeni IDF tanımlamasında abdominal obezite olmazsa olmaz kriteri olarak vurgulanmış ve bunun için de bel çevresi ≥ 90. persentil değeri dikkate alınmıştır. Özellikle 10 yaş altındaki çocuklarda MS tanısı konulmamalı bu çocukların ailelerinde MS, tip 2 DM, dislipidemi (trigliseridde artma, HDL de azalma), kardiyovasküler hastalık, yüksek tansiyonu ve /veya obezite gibi risk kriterlerine sahip kişiler varsa bu çocukların metabolik yönünden incelenmesi önerilmiştir (71).

(36)

Tablo 6: 10 - < 16 yaş grubu çocuklarda metabolik sendrom IDF tanı kriterleri (71) Santral obeziteye (bel çevresi≥90 p) ek olarak aşağıdaki kriterlerden en az 2

kriter gereklidir: Trigliserid ≥ 150 mg/dl

HDL ≤ 40 mg/dl

Sistolik KB ≥ 130 mmHg veya diyastolik KB ≥ 85 mmHg Açlık plazma glukozu ≥ 100 mg/dl veya tanı konulmuş tip 2 diyabetli ise

Adolesan 16 yaşını geçmişse metabolik sendrom tanısı için IDF erişkin kriterleri kullanılmalıdır (tablo 7) (72).

Tablo 7: Erişkinlerde metabolik sendrom IDF tanı kriterleri Abdominal obezite; bel çevresi erkeklerde ≥94 cm

kızlarda ≥80 cm tanısına ek olarak aşağıdaki kriterlerden ikisinin varlığı: Açlık plazma glukoz düzeyi ≥100 mg/dL veya tanı konulmuş tip 2 DM

Açlık plazma trigliserit düzeyi ≥150 mg/dL Açlık plazma HDL düzeyi erkeklerde <40mg/dl

kızlarda <50mg/dl

Sistolik kan basıncı ölçümü ≥130 mm Hg ve/veya diastolik kan basıncı ölçümü

(37)

Tablo 8: Metabolik sendrom modifiye WHO tanı kriterleri (73)

Metabolik Sendrom Bileşeni

Tanı

Obezite

• Yaşa ve cinse göre > 95 p vücut kitle indeksi

Anormal glukoz dengesi

• Açlık hiperinsülinemisi ve/veya

• Bozulmuş glukoz toleransı (Oral glukoz tolerans testinde 2. saatte kan glukozu 140-199 mg/dl) ve/veya

• Bozulmuş açlık glukozu (Açlık kan glukozu 100-125 mg/dl)

Dislipidemi

• Yüksek TG ( <10 y : >105 mg/dl, >10y : 136 mg/dl) ve/veya

• Düşük HDL ( <35 mg/dl) ve/veya

• Yüksek total kolesterol ( >95 p)

Hipertansiyon • Yaşa ve cinsiyete göre > 95 p sistolik kan basıncı

Üç ve daha fazla kriter varlığı metabolik sendrom ile uyumlu olarak değerlendirilmektedir.

2.2.5. Metabolik Sendrom Klinik Özellikleri

Metabolik sendrom artmış insülin salgılanması sonucunda birçok doku ve organda kronik değişikliklere, organ hasarına yol açan endokrinolojik bir hastalıktır. Artan insülin salınımı santral obeziteye, hipertansiyona, aterojenik dislipidemiye, VLDL ve trigliserit yüksekliği, HDL düşüklüğü, deri çatlakları ve akantozis nigrikans gibi deri bulgularına, akne, hirşutizm, frontal saç dökülmesi, fokal segmental glomeruloskleroz, hepatik yağlanma ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma gibi değişikliklere yol açar. Metabolik sendrom aynı zamanda protrombotik ve proinflamatuvar bir süreçtir (73,74).

(38)

Çocukluk çağında metabolik sendromun klinik özellikleri

- Ailede diyabet, obezite, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve/veya inme öyküsü

- Annede gestasyonel diyabet öyküsü

- Düşük doğum ağırlığı (çoğunlukla); doğum ağırlığı fazlalığı (daha seyrek) - Astım/alerjik rinit

- Prematür pubarş

- Kırmızı (yeni) ve beyaz (eski) stria

- Adrenarşla birlikte obezite gelişmesi veya obezitenin ilerlemesi - İstirahatta azalmış enerji harcaması

- İstirahatta yağ karbonhidrat oksidasyon hızında düşüklük

- Akantozis nigrikans

- Uzun boy/psödoakromegali

- Adölesanla birlikte hirşutizm/polikistik over sendromu gelişimi - Adipomastia/jinekomasti

- Akut pankreatit - Tip 2 DM

- Erken arteriyoskleroz

- Hipertansiyon / glomerülonefrit 2.2.6. Metabolik Sendromunun Bileşenleri:

2.2.6.1. İnsülin Direnci

İnsülin pankreasın Langerhans adacıklarındaki β hücrelerinde preproinsülin şeklinde

sentezlenir ve golgi aygıtında proinsuline dönüşür. Dolaşıma verilmeden önce özel proteaz enzimleri tarafından parçalanarak insülin ve C-peptid moleküllerine ayrılır. Sentezi 11. kromozomun kısa kolu üzerinde yer alan insülin geni tarafından yönetilir.

İnsülin anabolik etkili bir hormon olup başlıca etkileri hücreye glukoz ve aminoasit

girişini, lipogenezi arttırmaktır. Karaciğerde glukoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılarken, glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar (75).

(39)

Metabolik sendromun patofizyolojisini en iyi tanımladığı kabul edilen hipotez insülin direncidir. İnsülin direnci hem metabolik sendromun hem de Tip 2 DM’un temel komponentidir.

İnsülin direnci, insülinin yapım yeri olan pankreasın β-hücrelerinden salınmasından,

yağ, karaciğer, iskelet kası, kalp kası gibi hedef hücrelerde beklenen etkilerini oluşturuncaya kadar olan aşamalarda ortaya çıkabilecek herhangi bir etki azalması olarak tanımlanır. İnsülin direnci, hedef dokuların (kas, karaciğer ve yağ dokusu) insüline olan cevabının azalmasıdır. Bu bozukluk, artmış insulin sekresyonu ile kompanse edilmeye çalışılır. Artmış insülin sekresyonu da tüm insulin duyarlı dokularda bozukluğa neden olur.

Özellikle abdominal obezite, inaktivite, karbonhidrat ağırlıklı diyet, hormonal faktörler, genetik ve yaşlılık ile dokularda insüline karşı bir direnç gelişmektedir. Bu durum kompensatuvar hiperinsülinemiye yol açmaktadır. Dokuların insülin duyarlılıkları birbirinden farklı olduğundan, insülin direnci başladığında, kasta normal glukoz metabolizmasını sürdürmek için öncelikle daha fazla insülin salınmasına gereksinim duyulur (76,77).

İnsülin direnci genetik ve çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıkmakta ve çocukluk

döneminde başlayabilmektedir. Çalışmalar metabolik sendroma giden süreçte temel yönlendiricinin insulin direnci olmasının yanı sıra obezite ile tip 2 diyabet arasındaki süreçte anahtar rol oynamaktadır.

Çocukluk çağında ergenlik ve etnik özellik insülin direnci bakımından çok önemli iki durumdur. Ergenlikte insülin duyarlılığı %25-50 oranında azalmakta ve ergenlik sonrasında tam bir düzelme olmaktadır. Kalıtsal ve ailesel etmenler çocuklarda insülin direnci gelişmesinde rol oynadığı ve intrauterin dönemde kötü kontrollü gestasyonel diyabete maruz kalan çocuklarda şişmanlık, insülin direnci ve bozuk glukoz toleransı riski artmaktadır. Düşük ve yüksek doğum ağırlıklı çocuklarda doğum sonrası ve çocukluk dönemindeki kilo artışı insülin direnci riskini arttırmaktadır (78).

(40)

İnsülin direncinin nedenleri üç grupta toplanabilir (79):

1. Anormal Beta Hücresi Salgı Ürünleri

a. Anormal insülin molekülleri (Gen yapısındaki mutasyonlar nedeniyle anormal defektif insülin molekülleri oluşur.)

b. Proinsülinin insüline dönüşümünün tam olmaması (Proinsülinin proteolitik kıvrılma bölgelerindeki yapısal anormallik sonucunda, proinsülinin insüline yetersiz dönüşünür.)

2. Dolaşımda İnsülin Antagonistlerinin Varlığı

a. Kontraregülatuar hormonların (Kortizon, büyüme hormonu, glukagon,katekolamin) seviyelerinin artması

b. Antiinsülin antikorları

c. Antiinsülin reseptör antikorları 3. Hedef Organ Defekti:

a. İnsülin reseptör eksikliği

b. Postreseptör defekti (direnç oluşumunda en önemli katkıyı bu düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir.

(41)

Tablo 9: İnsülin Direnci Nedenleri (73)

İnsülin direncinde rol alan gen defektleri

Anormal beta hücre ürünleri ( Hatalı insülin veya proinsülin yapımı) a) Değişik yapıda insülin molekülleri

b) Proinsülinin insüline dönüşümünde hatalar Hekzokinaz ( Glikokinaz) gen defektleri

a) Enzimi kodlayan genlerde hata: GCK (7p; MODY 2) b) Hepatosit nükleer faktör (HNF) gen polimorfizmi

o HNF-4 alfa (20q;MODY-1)

o HNF-1alfa (12q; MODY-3)

İnsülin reseptör kompleksini kodlayan genlerde polimorfizm

Glukoz taşıyıcılarına ait moleküler biyolojik hatalar Glikojen sentetaz geni mutasyonu

Glukagon reseptör geni mutasyonu

Lipid metabolizması bozukluğu ve obezite ile ilgili gen hataları a) İntestinal yağ asidi bağlayan

protein (IFABP-2) mutasyonu b) Beta-3 adrenerjik reseptör gen defekti c) Leptin ve reseptörü defektleri d) Nöropeptid Y

e) Tümör nekrozis faktör- alfa (TNF-α)

• Mitokondriyal DNA hastalıkları

Edinsel Faktörler

Fizyolojik Nedenler Puberte Gebelik Yaşlılık

Uzun süreli immobilizasyon

Metabolik Nedenler Tip 2 diyabet

Obezite Hipoglisemi

Ciddi malnütrisyon

Endokrin Nedenler Tirotoksikozis

Feokromasitoma

Akromegali Cushing sendromu

Diğer Nedenler Sedanter yaşam

Enfeksiyonlar

Cerrahi Sepsis Travma ,Yanık Kronik inflamasyon

İlaçlar (steroid, diüretik, oral

Şekil

Tablo 1. Hematopoetik Kök Hücre Naklinin Uygulandığı Hastalıklar
Tablo  2:  Periferik  kan,  kemik  iliği  ve  kordon  kanı  kök  hücre  kaynaklarının  yararları  ve  kısıtlamaları
Tablo 3. HKHN’de Sıklıkla Kullanılan Hazırlama Rejimleri
Tablo 4: HKHN Sonrasında Görülen Başlıca Komplikasyonlar
+7

Referanslar

Benzer Belgeler

Sonuç olarak, bu çal›flman›n verileri romatoid artritli hastalarda ba¤›ms›z bir kardiyovasküler risk faktörü olan hipertansiyonun kontrol grubuna göre daha s›k ol-

[34] Bizde çalışmamızda daha önceki çalışmalara benzer şekilde bazal insülin düzeyi ve HOMA-IR ile VKİ, bel çevresi, sistolik kan basıncı, diyastolik kan

Fransada 5072 kadın ile yapılan (3651 normal kilolu kadın, 1010 kilolu kadın ve 411 obez kadın) bir çalışmada obez kadınların son 1 senede daha az sayıda cinsel part-

 İnsülin direncinin üstesinden gelinmesi, tip 2 diyabet gelişiminin önlenmesi, kalp krizi ve inme gibi tabloların önüne geçilmesi başlıca tedavi hedeflerini

NCEP-ATP III, metabolik sendrom için viseral obezite ve diğer predis- pozan faktörler arasında güçlü ilişki olduğunu ve bu sendromu obezitenin metabolik

Hasta grubunda metabolik sendromu olanların medyan PAŞİ değeri 13,6 iken, metabolik sendromu olmayanların medyan PAŞİ değeri 11,2 idi ve fark istatistiksel olarak anlamlı

Bununla birlikte çalışmamızda MetS varlığı ile fiziksel aktivite arasında lojistik regresyonda önemli bir ilişki saptanmamış olmasının, fiziksel aktivite

Yirmi yaş üzeri kadınlarda metabolik sendrom sıklığı ve bunu etkile- yen faktörler adlı çalışmamızda (1) 130/85 mmHg ve daha yüksek tansi- yon değerine sahip kişiler ile