Tümöral anjiogenezi engelleyen doğal sağlık ürünleri
Emin Taşkıran,1 Harun Akar,1 Oytun Erbaş2
1Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Kliniği, İzmir, Türkiye 2Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Fizyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
İletişim adresi: Dr. Emin Taşkıran. İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, 35120 Tepecik, İzmir, Türkiye. e-posta: emintaskiran@yahoo.com
ABSTRACT
Neovascularization is controlled by a sequence of endogenous polypeptides released during growth, healing and tissue renewal in normal tissues. Neoplasms have the ability to stimulate and synthesize and the most important ones are the vascular endothelial growth factor and angiopoetins. By using monoclonal antibodies, targeted therapies are recently developed, which block the formation of new blood vessels. Data we have until now show that the use of single agent antiangiogenesis has limited efficacy. Natural health products consist of complex organic chemicals and many substances with synergistic activity against cancer. In this review, we discuss natural health products that have antiangiogenic effect.
Keywords: Angiogenesis; cancer; natural health products.
Natural health products that inhibit tumoral angiogenesis
ÖZ
Normal dokularda neovaskülarizasyon büyüme, iyileşme ve doku yenilenmesi sırasında salınan bir dizi endojen polipeptid tarafından kontrol edilir. Neoplazmlar bu polipeptidlerden bazılarını uyarıp sentezleme yeteneğine sahiptir ve en önemlileri vasküler endotelyal büyüme faktörü ve anjiopoetinlerdir. Son zamanlarda monoklonal antikorlar kullanılarak yeni damar oluşumunu bloke eden hedeflenmiş tedaviler geliştirilmiştir. Şimdiye kadar sahip olduğumuz veriler tekli antianjiogenez ajanı kullanımının sınırlı etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. Doğal sağlık ürünleri kompleks organik kimyasallardan oluşan ve kansere karşı sinerjistik etkinliğe sahip birçok maddeyi içermektedir. Bu derlemede antianjiogenik etkili doğal sağlık ürünleri tartışılmıştır.
Anahtar sözcükler: Anjiogenez; kanser; doğal sağlık ürünleri.
Kanserler geliebilmek için besin ve oksijen kayna¤ına ihtiyaç duyar. Oksijen kayna¤ı kesilen tümörler santral nekroz gelimeden 1-2 mm’den daha fazla büyüyemez. Neoplazmlar genetik olarak de¤iken kitlelerdir bu yüzden invazyon ve metas-taz kapasitelerini artıran genleri aktifletirebilirler. Bu ilemin en önemli parçası ise lokal küçük kan damarlarının oluumunun indüklenmesi yani anji-yogenezdir.[1,2]
Normal dokularda neovaskülarizasyon büyü-me, iyileme ve doku yenilenmesi sırasında salı-nan bir dizi endojen polipeptid tarafından kontrol edilir. Neoplazmlar bu polipeptidlerden bazılarını uyarıp sentezleme yetene¤ine sahip olup en
önemlileri vasküler endotelyal büyüme faktörle-ri (VEGF) ve anjiopoetin (APN)’lerdir. Hipoksi bu polipeptitlerin sentez ve salınımını uyarır ve sonuçta endotelyal kordlar oluur. Daha sonra tek katlı ince endotelden oluan immatür damarlar oluur ki bunlar normal damarlara göre daha az etkili olup sızıntılara neden olarak tümörde kana-ma ve imeye neden olurlar. Tümörler tarafından VEGF’nin aırı miktarda sentezlenmesiyle bu kalitesiz yeni damarlar oluur ve tümör büyümeye balar.
Neoplazmların tedavisinde anti anjiogenik teda-vi ile stromaya yönelik bir tedateda-vi oldu¤undan ve tümör hücrelerini direkt etkilemedi¤inden direnç
sorununun ortaya çıkmayaca¤ı düünülüyordu. Tümörlerin tedavisinde anjiyogenez inhibitörleri-nin kullanılması fikri Judah Folkman[3] tarafından
ilk kez ortaya atılmıtır.
Son zamanlarda monoklonal antikor-lar kullanıantikor-larak yeni damar oluumunu bloke eden hedeflenmi tedaviler gelitirilmitir. Bevacizumab, bunlardan biri olup endotel hüc-relerindeki VEGF reseptörlerine karı genetik mühendisli¤i sayesinde gelitirilmi humanize immünoglobulin G (IgG) tipi monoklonal anti-kordur. Tümörün kan deste¤ini ortadan kal-dırarak etki gösterir. Kemoterapiyle beraber kullanıldı¤ında, metastatik kolorektal kanserli has-talarda sa¤kalımı birkaç ay artırdı¤ı görülmütür.[4]
Bunun yanında bevacizumab, paklitaksel ve kar-boplatinin yanına eklendi¤inde non skuamöz hücreli akci¤er kanserinde de sa¤kalımı iki ay civarında artırdı¤ı görülmütür. Bevacizumab sa¤kalımı artırmanın yanında lökopeni, diyare ve hipertansiyon gibi bazı yan etkilere de sahiptir. Bevacizumab kullanımı majör tromboz riskinde artıa (inme ve miyokard enfarktüsü ile sonuçla-nan), ölümcül kanamalara (gastrointestinal kana-ma ve hemoptizi gibi) ve visseral organlarda perforasyona yol açabilmektedir.[5]
Kanserin metastaz yapması bir dizi olayın gerçeklemesine ba¤lıdır:
1. Normal hücrelerin tümör hücrelerine dönümesi ve büyümesi: Balangıçta basit difüz-yonla sa¤lanan besinlere ba¤lıdır.
2. Yaygın damarlanma (anjiyogenez): Tümör kitlesinin 1 mm çaptan daha fazla büyümesi için damarlanmaya ihtiyaç vardır. Çevre dokudan kapiller a¤ kurulmasında tümör hücreleri tarafın-dan salgılanan pro-anjiyogenik faktörler sorumlu-dur.
3. Lokal invazyon: Tümör hücreleri sa¤lıklı stromayı invaze etmek için birkaç mekanizma kul-lanır. ‹nce duvarlı venüller, parçalanmı arterioller ve lenfatik kanallar penetrasyona çok az direnç gösterir ve tümör hücrelerinin dolaıma katılması için en sık yolu oluturur.
4. Ayrılma ve embolizasyon: Tekli hüc-reler veya pıhtılar ana tümörden kopar. Kan dolaımındaki tümörlerin ço¤u hızlıca dolaımdan temizlenir. Sa¤ kalanlar ise distal bir organın kapiller yata¤ında endotel hücrelerine veya suben-dotelyal bazal membrana yapıır.
5. Yeni bir konak organı veya dokusunda eks-travazasyon.
6. Yeni bir konak organı veya dokusunda pro-liferasyon.[6-8]
imdiye kadar sahip oldu¤umuz kanıtlar tekli anti anjiyogenez ajanı kullanımının sınırlı etkinli¤e sahip oldu¤unu göstermektedir. Do¤al sa¤lık ürünleri kompleks organik kimyasallar-dan oluan ve sinerjistik etkinli¤e sahip birçok maddeyi içermektedir. Bu maddeler anjiyogenezi hücresel sinyallemeyi, apoptotik yolu ve immün sistem ile kanser hücrelerin etkileimini etkile-mek gibi birçok yolakla etkileerek engelliyor olabilir. Bazı anti anjiyogenik ajanların anti koa-gülasyon aktivitelerinin de oldu¤u bilinmektedir. Buna en güzel örnek heparindir. Birçok peptid ve reseptörüne karı birçok monoklonal antikor gelitirmek yerine, çoklu yolakları etkileyen fito-kimyasalları ve hayvan kökenli fito-kimyasalları alter-natif bir yaklaım olarak de¤erlendirmek mantıklı görünmektedir.
Ant‹ Anj‹yogen‹k etk‹l‹ B‹tk‹ler
Artemisia annua (Chinese Wormwood) Artemisinin, Artemisia annua adlı bitkiden elde edilen aktif bileen olup klinikte sıtma teda-visinde kullanılan bir ilaçtır.[9] Son zamanlarda,
kanser hücrelerinde apoptozu uyararak kanser hücrelerine sitotoksik oldu¤u saptanmıtır.[10]
Artesunat, artemisininin yarı sentetik türevidir. Artesunatın anti anjiyogenik özelli¤i, in vitro olarak insan umbilikal ven endotel hücresi (human umbilical vein endothelial cell; HUVEC) modelinde doza ba¤ımlı olarak anjiyogenezi baskılamasıyla gösterilmitir.[11] ‹nsan umbilikal
ven endotel hücresi modelindeki proliferasyo-nun baskılanması kanser hücreleri, fibroblast ve endometriyal hücre kültüründeki prolife-rasyonun inhibasyonundan daha fazla olma-sı, sitotoksik özelli¤ine göre anti anjiyogenik özelli¤inin daha fazla oldu¤unu göstermektedir. Artemisinin in vivo olarak anti anjiyogenik etki-si sa¤lıklı farelere human ovarian cancer cells (HO-891) hücrelerinin nakli ile de¤erlendirilmi ve CD31, VEGF ve VEGF reseptörü ile immüno-histokimyasal boyama yapılmıtır. Tedavi edilen farelerde toksisite gelimeksizin mikrodamar yo¤unlu¤unun ve tümör büyümesinin azaldı¤ı saptandı. Artemisinin VEGF ve VEGF reseptö-rü ekspresyonunu tümör hücrelerinde azalttı¤ı
gösterilmitir. Artemisinin ayrıca nükleer faktör kappa-B (NF-kB) aktivasyonunu azaltarak kanser geliimini yavalatmıtır.[12]
Viscum album (european Mistletoe) Viscum albumIscador (Weleda, Palisades, NY, USA) olarak da bilinir ve bitkisel tıpta anti kanse-rojen olarak sıklıkla kullanılır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunun azalması ve kan-ser hücrelerinde apoptozu tetikleyerek anti kankan-ser özelli¤e sahip oldu¤u laboratuvar çalımalarında anlaılmıtır.[13,14]
Hayvan çalımalarında akci¤er metastazını azalttı¤ı saptanmı olup insan çalımaları yeter-sizdir.
Curcuma longa (kurkumin)
Kurkumin, birçok seviyede kanser hücresiyle etkileerek sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi-nin etkisini güçlendirir.[15-17] Anti-invazyon özelli¤i
matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) düzeyini azaltması ve doku metalloproteinaz-1 inhibitörü (TIMP1) düzeyini artırmasıyla ilikili olabilir.[18]
Bu enzimler tümör hücrelerinin invazyonu ile ilikilidir. Kurkumin iki ana anjiyogenik faktörün inhibitörüdür: VEGF ve temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF).[19] Kurkumin endotelyal
hücreler-den nitrik oksit üretimini azaltır. Ayrıca damarlar-da membrana ba¤lı olarak bulunan bir enzim olan N aminopeptidaza yani CD13’e ba¤lanıp aktivite-sini engeller. Böylece tümör hücrelerinin kona¤a invazyonu ve anjiyogenezi engellemi olur.[20,21]
CD13’ü hedefleyen kurkumin türevleri neoplas-tik anjiyogenezi engellemek için gelitirilebilir. Matriks metalloproteinaz-2’nin yanında MMP-9’u da inhibe eden kurkumin, ekstrasellüler matriksin yıkılmasını da engellemi olur. Böylece tümör hücrelerinin invazyonu engellenir.[22]
Kurkuminle yapılan faz 1 bir çalımada 8000 mg/gün kurkuminin oral alımıyla toksisite bulgusu görülmemi olup bu dozun üstündeki dozlar yüksek hacim nedeniyle hastalar tarafından tolere edilememitir. Oral alımdan 1-2 saat sonra plazma düzeyi zirveye ulaır ve 12 saat içinde plazmada düzeyi oldukça azalır.[23]
Scutellaria baicalensis (Chinese Skullcap) Baikalin ve baikalein, Chinese skullcap bitkisi-nin ana bileenleridir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü, bFGF 12-lipoksijenaz ve MMP aktivitesini azaltarak potent anti anjiyogenik özellik
gösterir-ler.[24,25] Prostat kanseri tedavisinde Çin bitkisel
tıbbında kullanılmaktadır.[26]
resveratrol (grape Seed extract)
Resveratrol, üzüm ve arapta bulunan bir fito-aleksindir. ‹nsan umbilikal ven endotel hücresi kültüründe bölünmeyi azalttı¤ı ve MMP-2’nin litik aktivitesini azalttı¤ı gösterilerek anti anjiyogenik etkinli¤i kanıtlanmıtır.[27] Resveratrol VEGF’nin
tetikledi¤i anjiyogenezi, reaktif oksijen türevlerini bozundurarak Src kinazı aktifletirip ve sonunda da vasküler endotelyal kadherini fosforilleyerek engeller.[28,29] Resveratrol, sıçanlarda anjiyogenezi
engelleyerek gliomları baskılamıtır.[30]
Magnolia officinalis (Chinese Magnolia tree)
Çin manolya a¤acı tohumu yeni damarların gelimesini engelleyen maddeler içerir. Honokiol aktif bileendir. Trombosit türevi endotel hücre büyüme faktörü (Platelet-derived endothelial cell growth factor; PDGF) ve dönütürücü büyüme faktörü beta (transforming growth factor beta; TGF-beta) ekspresyonunu engelleyerek anjiyoge-nezi azaltır. Nitrik oksit sentez ve tümör nekroz faktör alfa (TNF-a) ekspresyonunu da azaltmak-tadır.[31,32]
Silybum marianum (Milk thistle)
Silibinin ve silymarin Silybum marianum meyve ve tohumundan elde edilen polifenol flavanoidler-dir. Laboratuvarda silymarin, VEGF ve EGFR’yi azaltarak birçok tümör türüne karı güçlü aktivite-ye sahiptir. ‹nsan yumurtalık kanserinde etkinli¤i oldu¤u gösterilmitir.[33-35]
Camellia sinensis (green tea)
Çay, polifenol ve kateinleri içerir. Bu bileenler, MDA-MB231 meme kanseri hücrele-rinin ve HUVEC hücrelehücrele-rinin ço¤almasını engel-lemektedir.[36] Kemirgenlere uygulanan meme
kanseri ksenograftının damarlanma yo¤unlu¤unu da azaltmıtır.[37] Bu etkinlik, VEGF düzeyinin
azalmasına ba¤lanmıtır. Yeil çay ekstresinin doz kısıtlayıcı yan etkileri kafeine ba¤lı gastrointestinal ve nörolojik yan etkilerdir.[38]
ginkgo biloba
Ginkgo biloba ekstresi gen düzenleyici ve anti anjiyogenik özelliklere sahiptir. Aratırmalarda en çok kullanılan Ginkgo biloba ekstresi 761 (EGb 761) olup %25 flavonoid ve %5 terpenoid
içermektedir. Vasküler endotelyal büyüme faktö-rünü azaltarak etki gösterir.[39,40]
Quercetin
Quercetin elma, so¤an, yaban mersini, kırmızı üzüm, turunçgiller, kiraz brokoli ve yeil yapraklı sebzelerde bulunur. Cyclooxygenase-2 (COX-2), 5-lipoksijenaz, EGFR, HER2, NF-KB gibi birçok yolakla etkileime girerek anjiyogenezi inhibe eder. Quercetin, tamoksifenin anti kanser etkisini anjiyogenezi bloke ederek artırabilir.[41-46]
Poria cocos
Poria cocos, geleneksel olarak kullanılan bir mantar ekstresidir. Trombosit agregasyonunu inhi-be eder ve NF-KB’yi azalttı¤ından anti anjiyogenik oldu¤u düünülmektedir.[47-51]
PAnAx g‹nSeng
Ginsengin lipofilik bileenleri saponinler ola-rak adlandırılır. Bu bileenler tümör hücrelerinde apoptozise ve anti anjiyogenetik özelliklere sahip oldu¤undan anti kanser özelliktedir.[52]
BAkır AntAgon‹Stler‹
Bazı kanserler yüksek serum bakır düzeyi ile ilikilidir. Bakırın karsinogenezdeki rolü, pro-enflamatuvar kaskadı tetiklemesi ve anjiyogene-zi artırmasıyla ilikili olup iyi tanımlanmıtır.[53]
Bakır, ço¤u anjiyogenik büyüme faktörü için haya-ti öneme sahiphaya-tir. BFGF, VEGF, TNF-a ve inter-lökin 1 (IL-1)’in anjiyogenik aktiviteleri bakıra ba¤ımlıdır. Tetratiomolibdat ile bakır elasyonu tümörün kontrolü için umut vericidir. Caryophylli flos, Cinnamomi cortex, Foeniculi fructus, ve Zedoariae rhizoma gibi bazı aromatik bitkiler bakı-rın neden oldu¤u proteinlerin oksidatif de¤iimi üzerinde inhibitör etkiye sahip oldu¤u ve bu yüz-den anti anjiyogenik tedavide umut verici oldukları düünülmektedir.[54]
HAyVAnSAl ÜrÜnler
Köpek balı¤ı ve sı¤ır kıkırda¤ı
Kıkırdak dokusunun tümör geliimine direnç-li olmasının nedeni yeni damar oluumunu inhi-be etmesi nedeniyledir. Yapılan birçok in vitro ve in vivo çalımada sı¤ır ve köpek balı¤ı kıkırda¤ının anti anjiyogenik özelli¤i oldu¤u saptanmıtır.[55]
Sonuç olarak, in vitro ve in vivo çalımalar do¤al sa¤lık ürünlerinin anti anjiyogenik etki-lerinin oldu¤unu göstermektedir. Tekli aktif bileenlerin mi yoksa kompleks karıımların mı kli-nik çalımalarda kullanılmasının uygun olaca¤ına karar verebilmek için daha fazla preklinik çalımanın yapılmasına gereksinim vardır. Do¤al sa¤lık ürünlerinin ve fitokimyasalların potansiyel bir avantajı da çoklu yolak üzerinden anti kanser etkinlik göstermeleri ve bu yüzden kanser hücre-lerinin bu ajanlara karı direnç kazanmasının zor olmasıdır. Yeni klinik çalımalarla verilerin destek-lenmesi gerekmektedir.
Çıkar çakıması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aamasında herhangi bir çıkar çakıması olmadı¤ını beyan etmilerdir.
Finansman
Yazarlar bu yazının aratırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmilerdir.
kAynAklAr
1. Fidler IJ. Regulation of neoplastic angiogenesis. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;28:10-4.
2. Fidler IJ. Angiogenesis and cancer metastasis. Cancer J 2000;6:134-41.
3. Folkman J. Angiogenesis inhibitors: a new class of drugs. Cancer Biol Ther 2003;2:127-33.
4. Kabbinavar Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706-12.
5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42. 6. Sugarbaker EV. Cancer metastasis: a product of
tumor-host interactions. Curr Probl Cancer 1979;3:1-59. 7. Hart IR, Goode NT, Wilson RE. Molecular aspects
of the metastatic cascade. Biochim Biophys Acta 1989;989:65-84.
8. Liotta LA, Stetler-Stevenson WG. Tumor invasion and metastasis: an imbalance of positive and negative regulation. Cancer Res 1991;51:5054-9.
9. Mueller MS, Runyambo N, Wagner I, Borrmann S, Dietz K, Heide L. Randomized controlled trial of a traditional preparation of Artemisia annua L. (Annual Wormwood) in the treatment of malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004;98:318-21.
10. Singh NP, Lai HC. Artemisinin induces apoptosis in human cancer cells. Anticancer Res 2004;24:2277-80.
11. Chen HH, Zhou HJ, Wu GD, Lou XE. Inhibitory effects of artesunate on angiogenesis and on expressions of vascular endothelial growth factor and VEGF receptor KDR/flk-1. Pharmacology 2004;71:1-9.
12. Aldieri E, Atragene D, Bergandi L, Riganti C, Costamagna C, Bosia A, et al. Artemisinin inhibits inducible nitric oxide synthase and nuclear factor NF-kB activation. FEBS Lett 2003;552:141-4. 13. Harmsma M, Grommé M, Ummelen M, Dignef W,
Tusenius KJ, Ramaekers FC. Differential effects of Viscum album extract IscadorQu on cell cycle progression and apoptosis in cancer cells. Int J Oncol 2004;25:1521-9.
14. Park WB, Lyu SY, Kim JH, Choi SH, Chung HK, Ahn SH, et al. Inhibition of tumor growth and metastasis by Korean mistletoe lectin is associated with apoptosis and antiangiogenesis. Cancer Biother Radiopharm 2001;16:439-47.
15. Narayan S. Curcumin, a multi-functional chemopreventive agent, blocks growth of colon cancer cells by targeting beta-catenin-mediated transactivation and cell-cell adhesion pathways. J Mol Histol 2004;35:301-7.
16. Sen S, Sharma H, Singh N. Curcumin enhances Vinorelbine mediated apoptosis in NSCLC cells by the mitochondrial pathway. Biochem Biophys Res Commun 2005;331:1245-52.
17. Khafif A, Hurst R, Kyker K, Fliss DM, Gil Z, Medina JE. Curcumin: a new radio-sensitizer of squamous cell carcinoma cells. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:317-21.
18. Shao ZM, Shen ZZ, Liu CH, Sartippour MR, Go VL, Heber D, et al. Curcumin exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells. Int J Cancer 2002;98:234-40.
19. Arbiser JL, Klauber N, Rohan R, van Leeuwen R, Huang MT, Fisher C, et al. Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis. Mol Med 1998;4:376-83. 20. Sreejayan, Rao MN. Nitric oxide scavenging by
curcuminoids. J Pharm Pharmacol 1997;49:105-7. 21. García-Cardeña G, Folkman J. Is there a role for
nitric oxide in tumor angiogenesis? J Natl Cancer Inst 1998;90:560-1.
22. Chen HW, Yu SL, Chen JJ, Li HN, Lin YC, Yao PL, et al. Anti-invasive gene expression profile of curcumin in lung adenocarcinoma based on a high throughput microarray analysis. Mol Pharmacol 2004;65:99-110. 23. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF,
Shen TS, et al. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001;21:2895-900.
24. Liu JJ, Huang TS, Cheng WF, Lu FJ. Baicalein and baicalin are potent inhibitors of angiogenesis: Inhibition of endothelial cell proliferation, migration and differentiation. Int J Cancer 2003;106:559-65. 25. Miocinovic R, McCabe NP, Keck RW, Jankun J,
Hampton JA, Selman SH. In vivo and in vitro effect of
baicalein on human prostate cancer cells. Int J Oncol 2005;26:241-6.
26. Oh WK, George DJ, Hackmann K, Manola J, Kantoff PW. Activity of the herbal combination, PC-SPES, in the treatment of patients with androgen-independent prostate cancer. Urology. 2001;57:122-6.
27. Cao Y, Fu ZD, Wang F, Liu HY, Han R. Anti-angiogenic activity of resveratrol, a natural compound from medicinal plants. J Asian Nat Prod Res 2005;7:205-13. 28. Igura K, Ohta T, Kuroda Y, Kaji K. Resveratrol and
quercetin inhibit angiogenesis in vitro. Cancer Lett 2001;171:11-6.
29. Lin MT, Yen ML, Lin CY, Kuo ML. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis by resveratrol through interruption of Src-dependent vascular endothelial cadherin tyrosine phosphorylation. Mol Pharmacol 2003;64:1029-36. 30. Tseng SH, Lin SM, Chen JC, Su YH, Huang
HY, Chen CK, et al. Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats. Clin Cancer Res 2004;10:2190-202.
31. Lee BC, Doo HK, Lee HJ. The inhibitory effects of aqueous extract of Magnolia officinalis on human mesangial cell proliferation by regulation of platelet-derived growth factor- BB and transforming growth factor-b1 expression. J Pharmacol Sci 2004;94:81-5. 32. Son HJ, Lee HJ, Yun-Choi HS, Ryu JH. Inhibitors of
nitric oxide synthesis and TNF-alpha expression from Magnolia obovata in activated macrophages. Planta Med 2000;66:469-71.
33. Jiang C, Agarwal R, Lü J. Anti-angiogenic potential of a cancer chemopreventive flavonoid antioxidant, silymarin: inhibition of key attributes of vascular endothelial cells and angiogenic cytokine secretion by cancer epithelial cells. Biochem Biophys Res Commun 2000;276:371-8.
34. Singh RP, Sharma G, Dhanalakshmi S, Agarwal C, Agarwal R. Suppression of advanced human prostate tumor growth in athymic mice by silibinin feeding is associated with reduced cell proliferation, increased apoptosis, and inhibition of angiogenesis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:933-9.
35. Gallo D, Giacomelli S, Ferlini C, Raspaglio G, Apollonio P, Prislei S, et al. Antitumour activity of the silybin-phosphatidylcholine complex, IdB 1016, against human ovarian cancer. Eur J Cancer 2003;39:2403-10.
36. Sartippour MR, Shao ZM, Heber D, Beatty P, Zhang L, Liu C, et al. Green tea inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF) induction in human breast cancer cells. J Nutr 2002;132:2307-11.
37. Cao Y, Cao R. Angiogenesis inhibited by drinking tea. Nature 1999;398:381.
38. Fassina G, Venè R, Morini M, Minghelli S, Benelli R, Noonan DM, et al. Mechanisms of inhibition of tumor angiogenesis and vascular tumor growth by epigallocatechin-3-gallate. Clin Cancer Res 2004;10:4865-73.
39. Pisters KM, Newman RA, Coldman B, Shin DM, Khuri FR, Hong WK, et al. Phase I trial of oral green tea extract in adult patients with solid tumors. J Clin Oncol 2001;19:1830-8.
40. Zhang L, Rui YC, Yang PY, Qiu Y, Li TJ, Liu HC. Inhibitory effects of Ginkgo biloba extract on vascular endothelial growth factor in rat aortic endothelial cells. Acta Pharmacol Sin 2002;23:919-23.
41. DeFeudis FV, Papadopoulos V, Drieu K. Ginkgo biloba extracts and cancer: a research area in its infancy. Fundam Clin Pharmacol 2003;17:405-17. 42. Banerjee T, Van der Vliet A, Ziboh VA. Downregulation
of COX-2 and iNOS by amentoflavone and quercetin in A549 human lung adenocarcinoma cell line. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002;66:485-92.
43. O'Leary KA, de Pascual-Teresa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G. Effect of flavonoids and vitamin E on cyclooxygenase-2 (COX-2) transcription. Mutat Res 2004;551:245-54.
44. Huynh H, Nguyen TT, Chan E, Tran E. Inhibition of ErbB-2 and ErbB-3 expression by quercetin prevents transforming growth factor alpha (TGF-alpha)- and epidermal growth factor (EGF)-induced human PC-3 prostate cancer cell proliferation. Int J Oncol 2003;23:821-9.
45. Igura K, Ohta T, Kuroda Y, Kaji K. Resveratrol and quercetin inhibit angiogenesis in vitro. Cancer Lett 2001;171:11-6.
46. Tan WF, Lin LP, Li MH, Zhang YX, Tong YG, Xiao D, et al. Quercetin, a dietary-derived flavonoid, possesses antiangiogenic potential. Eur J Pharmacol 2003;459:255-62.
47. Ma ZS, Huynh TH, Ng CP, Do PT, Nguyen TH, Huynh H. Reduction of CWR22 prostate tumor xenograft growth by combined tamoxifen-quercetin treatment is associated with inhibition of angiogenesis and cellular
proliferation. Int J Oncol 2004;24:1297-304.
48. Lee KY, You HJ, Jeong HG, Kang JS, Kim HM, Rhee SD, et al. Polysaccharide isolated from Poria cocos sclerotium induces NF-kappaB/Rel activation and iNOS expression through the activation of p38 kinase in murine macrophages. Int Immunopharmacol 2004;4:1029-38.
49. Mizushina Y, Akihisa T, Ukiya M, Murakami C, Kuriyama I, Xu X, et al. A novel DNA topoisomerase inhibitor: dehydroebriconic acid, one of the lanostane-type triterpene acids from Poria cocos. Cancer Sci 2004;95:354-60.
50. Park WH, Joo ST, Park KK, Chang YC, Kim CH. Effects of the Geiji-Bokryung-Hwan on carrageenan-induced inflammation in mice and cyclooxygenase-2 in hepatoma cells of HepG2 and Hep3B. Immunopharmacol Immunotoxicol 2004;26:103-12.
51. Chen YY, Chang HM. Antiproliferative and differentiating effects of polysaccharide fraction from fu-ling (Poria cocos) on human leukemic U937 and HL-60 cells. Food Chem Toxicol 2004;42:759-69. 52. Jin Y, Zhang L, Zhang M, Chen L, Cheung PC, Oi VE,
et al. Antitumor activities of heteropolysaccharides of Poria cocos mycelia from different strains and culture media. Carbohydr Res 2003;338:1517-21.
53. Sato K, Mochizuki M, Saiki I, Yoo YC, Samukawa K, Azuma I. Inhibition of tumor angiogenesis and metastasis by a saponin of Panax ginseng, ginsenoside-Rb2. Biol Pharm Bull 1994;17:635-9.
54. Senesse P, Meance S, Cottet V, Faivre J, Boutron-Ruault MC. High dietary iron and copper and risk of colorectal cancer: a case-control study in Burgundy, France. Nutr Cancer 2004;49:66-71.
55. Toda S. Inhibitory effects of aromatic herbs on lipid peroxidation and protein oxidative modification by copper. Phytother Res 2003;17:546-8.
