Klimik Dergisi • Cilt 18, Say›:3 • 2005, s:114-116 114
Girifl
Penisilinin tedaviye girdi¤i 1945 y›l›ndan itibaren Staphy-lococcus aureus sufllar›nda b -laktamaza ba¤l› penisilin direnci h›zla artm›flt›r. Bu nedenle sefalosporinler, eritromisin ve fusi-dik asid gibi ilaçlar tedavi alternatifi olarak denenmeye baflla-m›flt›r (1,2). Fusidik asid, Fusidium coccineum’un kültür filt-ratlar›ndan, 120 saatlik fermantasyon ortam›nda, metil izobutil keton ile ekstraksiyonundan elde edilmifltir. Bakterinin protein sentezini ribozomlara ba¤lanmadan inhibe eden steroid benze-ri bir antibiyotik olan fusidik asidin oral formu 1962 y›l›nda kullan›ma girmifl olup, parenteral formu 1969 y›l›nda uygulan-maya bafllam›flt›r (3-6). Fusidik asid, Gram-pozitif bakterilere, metisiline dirençli sufllar dahil, S.aureus ve S.epidermidis’e et-kilidir. Etki mekanizmas›n›n özgüllü¤ü nedeniyle di¤er antibi-yotiklerle fusidik asid aras›nda çapraz direnç görülmemekte-dir. Bu nedenle metisiline dirençli stafilokoklar genellikle fu-sidik aside duyarl› olmaktad›r (5). Ülkemizde y›llardan beri lo-kal kullan›ma uygun preparat› olan ve 1998 y›l› içinde oral preperat› kullan›ma sunulan fusidik asidin antistafilokoksik et-kinli¤inde önemli bir azalma olmad›¤› birçok araflt›rmada gös-terilmifltir (7-10).
Bu çal›flmada hastanede yatan hastalar aras›nda çeflitli kli-nik örneklerden izole edilen metisiline duyarl› ve dirençli S. aureus sufllar›n›n fusidik aside in vitro duyarl›l›klar›n›n araflt›-r›lmas› amaçland›.
Klinik Örneklerden ‹zole Edilen Staphylococcus aureus
Sufllar›n›n Fusidik Asid Direnci
Mustafa Kemal Çelen, Celal Ayaz, Esen Özmen, M. Faruk Geyik, Salih Hoflo¤lu
Dicle Üniversitesi, T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Diyarbak›r
Yöntemler
fiubat-Nisan 2004 aras›nda hastanemizde yatan hastalar›n çeflitli klinik örneklerinden izole edilen toplam 125 S. aureus su-flu çal›flma kapsam›na al›nd›. Gelen örneklerden üreyenlerin 112’si (%89.6) kan kültüründe üredi. Bu materyaller Bactec 9240 (Becton-Dickinson) otomatize kültür vasat›nda iflleme al›nd›. Çal›flmadaki izolatlar›n izole edildi¤i hastalar›n 71’i er-kek (% 57.6), 54’ü (%42.4) kad›nd›. Erer-keklerin yafl ortalamas› 22.4 ±19.8 y›l iken kad›nlar›n yafl ortalamas› 18.1±16.2 y›ld›. Örneklerin tüm S. aureus sufllar›nda 1 m g (Oxoid) oksasilin disk-leri kullan›larak metisilin direnci araflt›r›ld›. Tüm sufllarda NCCLS önerileri do¤rultusunda 10 m g (Oxoid) diskleri kullan›-larak fusidik asid duyarl›l›¤› araflt›r›ld› (11). Disk difüzyon yön-teminde oksasilin inhibisyon zon çap› ≤10 mm olanlar dirençli, ≥13 mm olanlar duyarl› ve fusidik asid inhibisyon zon çap› <15 mm olanlar dirençli, ≥22 mm olanlar duyarl› arada olanlar da or-ta derece duyarl› olarak kabul edildi (12,13). Bu çal›flmada üre-tilen sufllarda sadece fusidik asid duyarl›l›¤› de¤erlendirildi.
Sonuçlar
Çal›flmaya, hastanede yatan hastalar›n çeflitli klinik örnek-lerinden izole edilen toplam 125 S. aureus suflu dahil edildi. Bu sufllar›n 56’s› (%44.8) metisiline duyarl› iken 69’u (%55.2) metisiline dirençliydi. Sufllar en s›k kan, beyin omurilik s›v›s› (BOS) ve kateter örneklerinden izole edildi (Tablo 1). Mater-yallerin en fazla gönderildi¤i klinikler ise s›ras›yla; Nöroloji, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji ve Nefroloji klini¤i oldu (Tablo 2). Metisiline duyarl› sufllar›n 49’u (% 87.5) fusidik aside duyarl›yken, befli (% 8.9) orta derecede di-Özet: Fusidik asid, Fusidium coccineum’dan elde edilen bir antibiyotik olup bakteri protein sentezini inhibe ederek etki et-mektedir. Türkiye’de 1998 y›l›ndan beri kullan›lmaktad›r. Altm›fl dokuz metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve 56 metisiline duyarl› S.aureus (MSSA) suflunda fusidik asid duyarl›l›¤› disk difüzyon yöntemiyle araflt›r›ld›. MRSA sufllar›nda disk difüzyon yöntemiyle fusidik asid direnci % 20.3 bulunurken MSSA sufllar›nda direnç % 3.6 olarak bulundu. Çal›flmam›zda elde edilen bulgulara göre, orta ve hafif stafilokokalsik enfeksiyonlar›n hastane d›fl› tedavilerinde oral bir seçenek olan fusidik asid düflük direnç oranlar› ile halen ülkemizde empirik tedavi olarak kombinasyon içinde seçilebilecek bir antibiyotiktir.
Anahtar Sözcükler: Staphylococcus aureus, fusidik asid, MRSA, MSSA.
Summary: Resistance to fucidic acid in clinical Staphylococcus aureus isolates. Fusidic acid derived from Fusidium coc-cineum is an antibiotic which inhibites protein synthesis of bacteria and has been used in Turkey since the beginning of 1998. In vitro activity of fusidic acid was investigated in 69 methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and 56 methicillin-sen-sitive S.aureus (MSSA) isolates by disk diffusion method. Fusidic acid resistance was found 20.3 % in MRSA strains and 3.6 % in MSSA strains by disk diffusion test. In our country fusidic acid preserves its state of being an empirical antimicrobial agent in a combination therapy by its lower resistance rates and it is a preferred peroral drug in middle and mild staphylococcal infecti-ons of outpatient clinics.
rençli ve ikisi (%3.6) dirençliydi. ‹zole edilen MSSA sufllar›n-dan üçü hastane kökenli olarak saptand›. Metisiline dirençli sufllar›n 49’u (%.71) fusidik aside duyarl›, alt›s› (% 8.7) orta derece dirençli ve 14’ü (% 20.3) fusidik aside karfl› dirençliy-di (Tablo 3). Saptanan MRSA’lar›n 13’ü hastane kökenli iken, 56’s› toplum kökenliydi. Fusidik aside dirençli olan MRSA’la-r›n dokuzu hastane kökenli, befli ise toplum kökenli sufllardan oluflmaktayd›.
‹rdeleme
Stafilokoklarda artmakta olan direnç nedeniyle bu mikro-organizmalar›n neden oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisi giderek güç hale gelmifltir. Bu durum tedavide yeni seçeneklerin gün-deme gelmesine yol açm›flt›r. Metisiline dirençli sufllarda ilk seçenek olarak glikopeptidler kullan›lmaktad›r. Ancak bu grup ilaçlar›n yan etkileri ve uygulama zorluklar› gibi dezavantajla-r› bulunmaktad›r. Aydezavantajla-r›ca glikopeptidlerin yayg›n ve rasyonel olmayan kullan›mlar› neticesinde ortaya ç›kan direnç, oral kul-lan›m kolayl›¤› olan fusidik asidin bir seçenek olarak kullan›l-mas›n› gündeme getirmifltir (14).
Etki spektrumu dar olan bu antibiyotik esas olarak Gram-pozitif bakterilere etkilidir. S. aureus, S. epidermidis, Clostri-dium spp. ve korinebakteriler, bu antibiyoti¤in en etkili oldu¤u bakterilerdir. Fusidik asid, antimikrobiyal etkisini esas olarak elongasyon faktör G’yi interfere etmesi sonucu protein sente-zini inhibe ederek gösterir. Bu spesifik etki mekanizmas› saye-sinde di¤er antibiyotik gruplar› ile aras›nda çapraz direnç gö-rülme olas›l›¤›n›n çok düflük oldu¤u bildirilmektedir (15,16).
Fusidik asidin proteine ba¤lanmas› yüksektir. Küçük bir miktar› aktif formda böbreklerden at›lan ilac›n büyük bir bölü-mü mikrobiyolojik olarak inaktif forma dönüflerek safra yoluy-la at›lmaktad›r. Sistemik kulyoluy-lan›m›nda intravenöz uyguyoluy-lama sahas›nda k›zar›kl›k, yükselmifl karaci¤er fonksiyon testleri, tromboflebit, hafif gastrointestinal flikayetler, lökopeni ve trombositopeni gibi yan etkiler görülmektedir (16).
Vankomisinin s›k kullan›m›na paralel olarak S. aureus’ta gözlenen azalm›fl glikopeptid duyarl›l›¤›n›n Avrupa’da, Japon-ya’dakine benzer flekilde, % 1,3-20’ye ulaflabilece¤i belirtil-mektedir. Bu nedenle MRSA’larda vankomisin kullan›m›na alternatif olarak tedavide fusidik asid-rifampin veya fusidik
asid-trimetoprim gibi çeflitli ilaç kombinasyonlar› önerilmifltir (17).
Özcan ve arkadafllar› (18) genifl kapsaml› bir seride, yara örneklerinden izole ettikleri MSSA sufllar›nda fusidik asid di-rencini %3 olarak saptam›fllard›r. Baflka bir çal›flmada ise MSSA sufllar›nda fusidik asid direnci %5 bulunmufltur (19). Yüzelli stafilokok suflunun incelendi¤i baflka bir çal›flmada da fusidik aside direnç oran› metisiline duyarl› S. aureus’larda % 1.2 olarak saptanm›flt›r (20). Bizim çal›flmam›zda incelenen 125 S. aureus suflunun 56’s› MSSA olup direnç oran› % 3.6 olarak bulundu. Bu oran daha önceki çal›flmalardaki sonuçlar-la benzerlik göstermektedir.
Fransa’da iki ayr› hastaneyi kapsayan bir çal›flmada MRSA sufllar›nda fusidik asid direnci %14-17.6 oran›nda bu-lunmufltur (21). Malezya’da yap›lan 390 S. aureus sufllu bir ça-l›flmada metisilin direnci %40 bulunurken, bu grupta fusidik asid direnci %3.6 olarak bulunmufl (22). Neeling ve arkadaflla-r› (23) Hollanda’da MRSA sufllaarkadaflla-r›nda fusidik asid direncini % 7 olarak bildirmifltir.
Türkiye’de farkl› merkezlerde yap›lan çal›flmalara göre MRSA sufllar›nda fusidik asid direnci %3.8-13.6 olarak bildi-rilmektedir (24-26). Gülero¤lu ve arkadafllar› (27) 2002 y›l›n-da yapt›klar› bir çal›flmay›l›n-da, 145 metisiline dirençli stafilokok suflunda fusidik asid direncini % 1.4 bulmufltur. Diler ve arkadafllar› (28) S. aureus sufllar›nda %28.1 oran›nda fusidik asid direnci bildirmifltir (28). Bizim yapm›fl oldu¤umuz çal›fl-mada; 125 S. aureus suflun 69’unda (%55.2) metisiline direnç saptan›rken. MRSA sufllar›n›n 14’ünde (%20.3) fusidik asid direnci görüldü. Bizim buldu¤umuz bu oran daha önce yap›l-m›fl olan çal›flmalardaki oranlara göre yüksek bulundu. Çal›fl-mam›zda MRSA sufllar›nda fusidik asid direncinin yüksek
olu-Klimik Dergisi • Cilt 18, Say›:3 115
Tablo 1. S. aureus Sufllar›n›n ‹zole Edildi¤i Materyaller Materyal MSSA MRSA Toplam
Apse 2 1 3 Balgam - 1 1 BOS 3 3 6 Burun sürüntüsü 3 - 3 Kan 45 57 112 Kateter 3 1 4 Kornea sürüntüsü - 1 1 Kulak ak›nt›s› - 1 1 Periton s›v›s› - 1 1 Plevra s›v›s› - 2 2 Yara - 1 1 Toplam 56 69 125
Tablo 2. Örneklerinden ‹zole Edilen S.aureus Sufllar›n›n Kliniklere Göre Da¤›l›m›
Materyal MSSA MRSA Toplam
Beyin cerrahisi 3 5 8 Endokrinoloji 2 1 3 ‹nfeksiyon Hastal›klar› 3 8 11 Gastroenteroloji 3 1 4 Hematoloji 4 1 5 Pediyatri 21 30 51 Ortopedi 2 1 3 Nefroloji 6 5 11 Nöroloji 2 10 12 Di¤erleri 10 7 17 Toplam 56 69 125
Tablo 3. Metisiline Duyarl› ve Dirençli S.aureus Sufllar›n›n Fusidik Aside Olan Duyarl›l›¤›.
Duyarl› Orta Duyarl› Dirençli (S) (%) (I) (%) (R) (%) MSSA (n=56) 49 (87.5) 5 (8.9) 2 (3.6) MRSA (n=69) 49 (71) 6 (8.7) 14 (20.3)
flu ak›lc› olmayan antibiyotik kullan›m› ve yayg›n olarak kul-lan›lmaya bafllanan fusidik asid monoterapisi ile iliflkili olabi-lece¤i gibi hastane ortam›ndan elde edilen bu sufllar›n belirli bir klondan yay›lm›fl olabilece¤ini akla getirmektedir. Direnç-li olan MRSA sufllar›n›n dokuzu hastane kökenDirenç-li olarak sap-tand›.
Ak›lc› olmayan antibiyotik kullan›m› sonucu artan direnç gelifliminin önlenebilmesi için özellikle sistemik infeksiyon-larda fusidik asidin di¤er antibiyotiklerle kombine edilerek kullan›lmas› önerilmektedir. Fusidik aside direnç geliflimi an-tibiyotik kullan›m›n›n süresi ve infeksiyonun lokalizasyonuna göre farkl›l›klar göstermekle birlikte tedavi s›ras›nda direnç geliflimi oran› % 0-46 aras›nda bildirilmektedir (29).
Fusidik asid ile yap›lan in vitro çal›flmalarda S. aureus sufl-lar›nda duyarl›l›¤›n yüksek oldu¤u görüldü. Özellikle sistemik infeksiyonlar›n tedavisinde kombine olarak kullan›lmas› daha do¤ru olacakt›r. Tek bafl›na kullan›m›n yayg›nlaflmas› h›zla di-renç geliflimine neden olacakt›r. Bu nedenle komplike olma-yan ve oral yolla tedavisi mümkün olan hafif-orta fliddetli en-feksiyonlarda ve kombinasyon tedavilerinde kullan›m› uygun olacakt›r.
Kaynaklar
1. Hackbarth CJ, Chambers HF. Methicillin-resistant staphylococci:
genetics and resistance. Antimicrob Agents Chemoter 1989; 33: 991-4
2. Veach LA, Pfaller MA, Barrett M, Koontz FP, Wenzel RP.
Van-comycin resistance in Staphylococcus haemolyticus causing colo-nization and bloodstream infection. J Clin Microbiol 1990; 28: 2064-8
3. Franklin TJ, Snow GA. Biochemistry of Antimicrobial Action.
London: Chapman and Hall Ltd. 1971: 105
4. Kendall SW, Antrum RM, Ramsden CH, Kester RC. A study of
fucidin uptake in ischaemic tissues. Drugs Exptl Clin Res 1988; 14: 655
5. Shanson DC. Clinical relevance of resistance to fusidic acid in
Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemoter 1990; 25(Suppl B): 15-21
6. Verbist L. The antimicrobial activity of fusidic acid. J Antimicrob
Chemoter 1990; 25(Suppl B): 1
7. Altun B, Kocagöz S, Uzun Ö, Akova M, Ünal S. Türkiye’deki
sta-filokoklar›n fusidik asid ve di¤er dört antibiyotik ile birlikte di-renç durumunun karfl›laflt›r›lmas› [Özet]. In: XXVIII. Türk Mik-robiyoloji Kongresi (4-9 Ekim 1998, Antalya) Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti & Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i, 1998: 12-164
8. Bengisun JS, Palab›y›ko¤lu ‹, Aksu G. AÜTF ‹bni Sina
Hastane-si Merkez Bakteriyoloji Laboratuar›nda çeflitli klinik örneklerden izole edilen stafilokok sufllar›n›n tiplendirilmesi ve fusidik asid duyarl›l›¤›n›n invitro de¤erlendirilmesi [Özet]. In: XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (4-9 Ekim 1998, Antalya) Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti & Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i, 1998: 12-163
9. Kuzucu Ç, Dalgalar M, Durmaz B. Metisiline dirençli
Staphylo-coccus aureus ve koagülaz negatif stafilokoklarda fusidik asid du-yarl›l›¤›. Ankem Derg 2003; 17(1): 7-9
10. fiengöz G, Y›ld›r›m F, Kart Yaflar K, fiengöz A, Nazl›can Ö. Sta-filokok sufllar›n›n fusidik asid ve çeflitli antibiyotiklere direnci. Ankem Derg 2004; 18(2): 105-8
11. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria That Grow Aerobically. Documents M7-A3, Wayne: NCCLS, 1997 12. National Committee for Clinical Laboratory Standards.
Perfo-mance Standards for Antmicrobial Disk Susceptibility.Test.
App-roved Standard M2-A6. Villanova: NCCLS, 1996
13. Comite de l’Antibiogramme de la Societe Française de Microbi-ologie. Communique 1996. Pathol Biol 1996; 44: 1
14. O’Hare M, Reynolds PE. Novel membrane proteins present in te-icoplanin-resistant, vancomycin-sensitive, coagulase-negative Staphylococcus spp. J Antimicrob Chemother 1992; 30: 753 15. Mandell LA. Fusidic acid. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R,
Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infec-tious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000: 306-7
16. Portier H. A multicentre, open, clinical trial of a new intravenous formulation of fusidic acid in severe staphylococcal infections. J Antimicrob Chemoter 1990; 25(Suppl B): 39-44
17. Geisel R, Schmitz FJ, Fluit AC, Labischinski H. Emergence, mec-hanism, and clinical implications of reduced glycopeptide suscep-tibility in Staphylococcus aureus. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 685-97
18. Özcan N, Durmaz ÇB, Oktar M. Yara örneklerinden izole edilen stafilokok sufllar›n›n çeflitli antibiyotiklere direnç oranlar›n›n arafl-t›r›lmas› [Özet]. Klimik Derg 2003; 16(Suppl): 350
19. Karadenizli AY, Kat›rc›o¤lu I, Bingöl R. Hastane infeksiyonu et-keni olarak izole edilen Staphylococcus aureus sufllar›nda fusidik asid duyarl›l›¤›n›n araflt›r›lmas› [Özet]. In: XXVIII. Türk Mik-robiyoloji Kongresi (4-9 Ekim 1998, Antalya) Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti & Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i, 1998: 12-160
20. Y›ld›r›m F, fiengöz G, Ürkmez K, Nazl›can Ö. Çeflitli klinik örnek-lerden izole edilen stafilokok sufllar›n›n fusidik asid ve di¤er anti-mikrobiklere direncinin araflt›r›lmas› [Özet]. Ankem Derg 2002; 16(2): 101
21. Lelievre H, Lina G, Jones ME, et al. Emergence and spread in French hospitals of methicillin-resistant Staphylococcus aureus with increasing susceptibility to gentamicin and other antibiotics. J Clin Microbiol 1999; 37: 3452-7
22. Rohani MY, Raudzah A, Lau MG, et al. Susceptibility pattern of Staphylococcus aureus isolated in Malaysian hospitals. Int J Anti-microb Agents 2000; 13: 209-13
23. de Neeling AJ, van Leeuwen WJ, Schouls LM, Schot CS, van Ve-en-Rutgers A, Beunders AJ, Buiting AG, Hol C, Ligtvoet EE, Pe-tit PL, Sabbe LJ, van Griethuysen AJ, van Embden JD. Resistan-ce of staphylococci in the Netherlands: surveillanResistan-ce by an electro-nic network during 1989-1995. J Antimicrob Chemoter 1998; 41: 93-101
24. Çavuflo¤lu C, Badak Z, Tünger A, Hilmio¤lu S, Güzelant A, Bil-giç A. Kan kültürlerinden soyutlanan Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilokok izolatlar›n›n fusidik aside in vitro du-yarl›l›klar›. ‹nfeks Derg 1998; 12(4): 467-70
25. Öngen B, Ota¤ F, Gürler N, Töreci K. Klinik örneklerden izole edilen stafilokok sufllar›nda fusidik asid ve di¤er antimikrobik maddelere direnç. Ankem Derg 2000; 14(1): 36-8
26. Vardar Ünlü G, Ünlü M, fiahin A. Kan kültürlerinden soyutlanan Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilokok sufllar›nda fusidik aside direnç. Ankem Derg 2001; 15(1): 88-92
27. Gülero¤lu S, Nakipo¤lu Y, Derbentli fi. Metisiline dirençli stafi-lokoklarda vankomisin, teikoplanin ve fusidik asid direncinin mikrodilüsyon yöntemi ile araflt›r›lmas›. Ankem Derg 2002; 16(4): 457-62
28. Diler M, Altanlar N, Emekdafl G, Kocabeyo¤lu Ö, Ak›n A. Has-tane ortam› ve cihazlardan izole edilen stafilokok sufllar›nda ok-sasilin, fusidik asid, mupirosin ve di¤er antibiyotiklere direncin araflt›r›lmas› [Özet]. In: XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (4-9 Ekim 1(4-9(4-98, Antalya) Özet Kitab›. ‹stanbul: Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti & Klinik Mikrobiyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Derne¤i, 1998: 12-160
29. Fantin B, Leclercq TV, Duval J, Carbon C. Fusidic acid alone or min combination with vancomycin for therapy of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemoter 1993; 37: 2466-9
Klimik Dergisi • Cilt 18, Say›:3 116
