Güncel Gastroenteroloji
METAPLAZ‹
Geri dönüüümlü bir adaptasyon mekanizması olan metaplazi, bir hücre tipinin yerini baüka bir hücre tipinin alması üeklinde tanımlanabilir. Hücrelerde meydana gelen hasar sonucunda salgılanan çe-üitli faktörler (sitokinler, büyüme faktörleri, ekstra-sellüler matriks komponentleri gibi) kök hücre dife-ransiyasyonunu uyararak kök hücrelerinin yeni-den programlanıp bu hasarlı hücrenin yerini al-masına neden olurlar. Gastrointestinal sistemde metaplazi en sık özofagus, mide ve duodenumda görülmektedir ().
D‹SPLAZ‹
Displazi (intraepitelial neoplazi=úEN) hücrenin üni-formitesinde, hücre gruplarının arkitektürel oryen-tasyonunda bozulma ve lamina propria içine in-vazyon yapmadan epitelde ortaya çıkan prene-oplazik deùiüiklik olarak tanımlanmaktadır (2). Bir baüka deyiüle gastrointestinal sistemde displazi ya da úEN, adenokarsinom prekürsörü olduùu düüü-nülen, bazal membran invazyonu olmaksızın glandüler epitelde görülen neoplastik de ùiüiklikler-le karakterli premalign ùiüiklikler-lezyonları tanımlamak için kullanılan morfolojik terimlerdir.
ÖZOFAGUS
Kronik gastroözofagial reflü (GER) sonucunda reflü içeriùindeki agresif faktörler ile özofagusun defan-sif faktörleri arasında dengesizlik özofajit geliüimi ile sonuçlanmaktadır (3). Reflünün devam etmesi
metaplazi, displazi ve hatta invaziv karsinoma ka-dar neden olabilecek mekanizmaları tetikleyebil-mektedir. GER’e baùlı olarak oluüan kronik irritas-yon sonucunda çok katlı yassı epitel ile döüeli özo-fagus mukozasının yerini goblet hücresi bulundu-ran, asite karüı daha dirençli ve daha hızlı rejene-rasyon yeteneùi olan kolumnar mukoza almakta-dır. Daha sonra ayrıntılanarak anlatılacak olan özofagusda geliüen bu metaplazi "Barrett Özofagu-su" adlandırılmaktadır.
Özofagusda Metaplazi Geliüiminde Önemli Rolü Bulunan Defansif ve Agresif Faktörler:
. Defansif Faktörler: úlk bariyer özofagus mukoza-sının epitel hücreleri ve bunlar arasındaki intersel-lüler baùlantılardır. Özofagus alt sfinkter (LES) fonk-siyonunun tam olması ve özofagial klirensin, yani asidin özofagusdan temizlenmesi, asidin özofagus lümeninde kalma zamanını azaltmaktadır. Mukus-bikarbonat tabakası preepitelyal bir diùer defansif faktördür. Tükrük bezlerinden ve özofagial bezler-den salgılanan mukus, PGE2 sekresyonu ile art-maktadır. Kan akımı ise postepitelyal defansif fak-tör olarak bilinmektedir (3).
2. Agresif Faktörler:
a. Asid Etkisi: Özofagus lümenindeki asit miktarı artınca (pH>2) intersellüler baùlantılarda hasar oluüur ve bunun sonucunda H+ iyonları hücreye girer. H+ iyonlarının hücre içine giriüinin Na’dan baùımsız olarak Cl/HCO3 pompası ile gerçek-leütiùi düüünülmektedir. H+
iyonu hücre hacim
Üst G‹S’de
Metaplazi-Displazi-Neoplazi Kavram›
Pelin TANIR YAYLA, Berna SAVAfi, Arzu ENSAR‹
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal›, Ankara Güncel Gastroenteroloji
regülasyonunu etkileyerek hücrenin ölümüne, nekroza neden olur. Hücre ölümünün geniü alan-larda gerçekleümesi ülserasyon ile sonuçlanır. H+ iyonunun ayrıca, K kanallarını ve Na/K ATPaz pompasını inhibe ederek hücre hacmini ve memb-ran elektrik potansiyelini bozarak da hücre ölümü-ne yol açtıùı gösterilmiütir (4).
b. Pepsin Etkisi: Pepsin, asidik pH’da (0.6-2.5) etkili olan güçlü bir sindirim enzimidir. Özofagial muko-za ile temas sonucunda intersellüler baùlantıları etkiler, hücreyi H+ iyonlarına geçirgen hale getirir ve yüzey epitelinin dökülmesine neden olur (5). c. Pankreatik Enzimlerin Etkisi: Tripsin normalde gastrik sıvıdaki düüük pH’da etkili olamayan bir pankreatik enzimdir, ancak alkali pH’da intersellü-ler aralıkları etkileyerek yüzey epitelinin dökülme-sine neden olur ve sonuçta özofagial mukoza ha-sarlanır (6).
Lizolesitin ise safradaki lesitinin pankreatik fosfoli-paz A ile hidrolizi sonucu oluüur. Asidik pH’da, çok net olmasa da, yüzey epitelinin dökülmesine ne-den olarak özofagial mukozaya hasar verir (6). d. Safra Tuzlarının Etkisi: Asidik pH’da konjuge saf-ra tuzları ile asit sinerjistik etki yapar. pH 7’de kon-juge safra tuzları minimal hasar yaparken, unkon-juge safra tuzları ile tripsin sinerjistik etki gösterir (7). Safra tuzları özofagial mukoza ile temas edince hücrelerin H+ iyonlarına geçirgenliùini ve deterjan etkisi ile lipid membranların çözünürlüùünü arttırır. Bunların sonucunda membran yapısı, sellüler fonksiyonlar bozulur ve hücre hasarı oluüur (3). Son zamanlarda safra asitlerinin, nükleer reseptör-lerden olan transkripsiyonel faktörler için fizyolojik ligandlar olduùu gösterilmiütir. FXR (farnesoid X re-ceptor) ve SXR/PXR (steroid and xenobiotic recep-tor/pregnan X receptor) gibi transkripsiyonel fak-törler safra asitleri ile uyarıldıùında gen ekspres-yon aktivasekspres-yonu olur ve özofagial hücre fenotip modifikasyonu gerçekleüir (8). Diùer bazı çalıüma-lar ile safra asitlerinin, GPCR (G protein-coupled re-ceptor)’nün membran tipine baùlanarak intrasel-lüler fosforilasyon kaskadını baülattıùı gösterilmiütir (8).
Barrett Özofagusu
Histolojik olarak çok katlı yassı epitel ile döüeli özo-fagus mukozasının yerini, goblet hücresi bulundu-ran metaplazik kolumnar epitelin alması Barrett Özofagusu (BE) tanımlanmaktadır. Bu metaplastik epitelde genellikle DNA’da hasarı da bulunmakta-dır (3).
Kronik GER sonucunda ortaya çıkan metaplazinin geliüimine reflü içeriùindeki hangi maddenin ne-den olduùu tam olarak bilinmemekte (), asit reflü-sü önlenmesi durumunda BE’nun gerilediùi ve sku-amöz epitelin yenilenebildiùi bilinmektedir (). BE hastalarında bozulmuü EGF sekresyonu, artmıü TGFα ya da EGF/TGFα reseptör ekspresyonu ve art-mıü TGFβ ekspresyonun olduùu bilinmektedir. Bü-yüme faktörlerindeki artıü hücre proliferasyonuna neden olmakta, bu da metaplazi geliüimini tetikle-mektedir (9).
Histolojik olarak BE tanısı için mutlaka intestinal metaplazi, yani goblet hücresi bulunduran kolum-nar mukoza görülmelidir. Ancak BE tanısının veri-lebilmesi için endoskopik özellikler, biyopsinin özo-fagusdan alındıùı yerin mutlaka bilinmesi gerekli-dir. Anatomik olarak mide ve özofagus gastroözo-fagial bileüke (GEJ) ile müsküler seviyede birleü-mektedir. Mukozal bileüke ise GEJ’den farklı olan skuamokolumnar bileükedir (SCJ- Z line). Normal-de GEJ ve SCJ aynı seviyeNormal-de bulunabilmekle bir-likte, bireyler arasında görülen farklılıklar göz önü-ne alındıùında SCJ’nın 2 cm.ye kadar GEJ’nın üze-rinde olması normal kabul edilmektedir. SCJ’nın GEJ’nın 3 cm. ve üzerinde bir mesafede bulunma-sı endoskopik olarak BE olarak kabul edilemekte-dir. BE tanısı için endoskopik olarak lezyon lokali-zasyonunun belirlenmesi, heterojen özellikte bir lezyon olması nedeniyle yeterli sayıda biyopsi ör-neùinin alınaması ve mutlaka klinikopatolojik ko-relasyonun olması gerekmektedir.
Son yıllarda BE zeminde adenokarsinom geliüme insidansında dikkat çekici bir artıü bildirilmektedir. BE zemininde adenokarsinom multipl basamaklar-dan geçerek geliümektedir (ûekil ). Metaplaziden adenokarsinoma geçiüte ara basamak displazidir (ûekil 2). BE tanısı olan hastaların karsinom geliüme riski açısından takibi ve artan displazi derecelerine göre uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesi ge-rekmektedir.
M‹DE
Midede mukozal defansif faktörler ile agresif fak-törler arasındaki dengesizlik sonucunda kronik gastrit geliüir. Kronik gastrite neden olan etkenler devamlılık gösterirse metaplazi, displazi ve sonun-da kanser geliüimi olabilir (). Midede en sık görü-len metaplazi tipi intestinal metaplazidir. Bunun d ı-üında nadir olarak pilorik, pankreatik ve ‘ciliated’ metaplazi geliüebilir.
úntestinal metaplazi, foveolar ya da glandular epi-telin yerini intestinal epiepi-telin almasıdır. Komplet tip ya da ince barsak tipi metaplazide, normal ince barsak mukozasına benzer, enterosit ve goblet hücreleri içeren mikrovilluslu fırçamsı kenar bulu-nur.únkomplet tip ya da kolonik tip metaplazide,
kalın barsak epiteline benzer, mukus damlacıkları içeren kolumnar epitel, enterositlerin yerini almıü-tır. úyi geliümiü fırçamsı kenar bulunmaz (0). a. Defansif Faktörler: Midede ilk bariyer mukus ta-bakasıdır. úyon difüzyonuna karüı mukozal bariyer ve bikarbonat ile fosfolipidler de defansif faktörler-dir. PG’ler mukus sekresyonunda artıü saùlayarak ve EGF hücre yenilenmesinde etkili olarak koruma saùlar. Gastrik sekresyonu inhibe eden intrinsik mekanizmalar ve lokal mukozal kan akımı da de-fansif faktörlerdendir.
b. Agresif Faktörler: Pepsin, NSAúú’ler, Helicobacter pylori (H. pylori) ve serbest radikaller kronik gastrit oluüumunda etkilidir.
H. pyloriúnfeksiyonu: H. pylori gastrik epitel hücre-lerine tutunmuü olarak ya da mukus tabakasının kenarında görülür. Epitel hücrelerine tutunarak
ûekil . a. úntestinal metaplazi gösteren skuamokolumnar mukoza, BE (H&E, X200), b. Hafif üiddette displazi bulgula-rı içeren Barrett mukozası (H&E, X200), c. Barrett mukozasında üiddetli displazi (H&E, X200), d. BE zemininde geliümiü erken adenokarsinom (H&E, X200)
a
b
c
d
lipaz ve proteaz gibi bakteriel enzimler ile mukus tabakasını parçalar. Ayrıca üreaz enzimi ile amon-yak ortaya çıkararak epitel hücrelerini etkiler. Va-kuolize edici toksini (Vac A) ve Cag A (cytotoxin-associated gene) toksik proteini ile gastrik mukus hücrelerinde mukus sekresyonunu azaltarak ve gastrik epiteli üreye geçirgen hale getirerek epitel hücrelerini etkiler ().
H. pylori, epitel hücrelerindeki normal apopitotik paterni bozabilir. Epitel hücrelerinin oksidatif hasa-ra daha duyarlı hale gelmesine neden olabilir ve oksijen radikallerini temizleyen enzimleri azaltabi-lir (2).
H. pylori’nin gastrik epitel hücresine tutunması ile inflamatuar cevap mediatörlerinin upregülasyonu (IL8 gibi), sitoskeletal yeniden yapılanma, konak proteinlerinin tirozin fosforilasyonu, NF-kappaβ ak-tivasyonu ve MAP kinaz ailesi üyelerinin fosforilas-yonu gerçekleüir (3, 4).
Gastrik epitel hücreleri H. pylori ile hasarland ıùın-da aktive hale gelir, sitokinler salgılanır (TNFα, ún-terferonγ, IL , 6, 8). Bu sitokinler inflamatuar ve immün prosesi aktive eder ve akut inflamatuar in-filtrasyon (nötrofilik PMNL) meydana gelir (3). H. pylorinin yaù asidi (cis 9, 0-methylene-octacle-canoic acid) parietal hücre membranı apikal yü-zünün bütünlüùünü bozarak sitoskeletal hasar ge-liüimine neden olur. Bu da sekretuar kanaldan asi-din tekrar parietal hücre içine difüzyonuna ve do-layısıyla asit sekresyonunun gerçekleüememesine neden olur. Bunun sonucunda da apikal hücre membranında mikrolezyonlar oluüur.
H. pylori MAP kinaz ailesinin aktivasyonuna da neden olamktadır. ‘Extracellular signal-regulated kinases (ERK)’, ‘c-Jun N-terminal kinases (JNK)’ ve ‘P38 MAP kinases’ hücre sinyal proteinleri olan MAP kinaz ailesinin 3 ana grubu olarak bilinmek-tedir. Bu proteinler ekstrasellüler stimuluslarla akti-ve olurlar akti-ve sinyalleri hücre yüzeyinden nükleusa taüıyarak gen ekspresyonunu regüle ederler (4, 5).
CagA+H. pylori, gastrik epitel hücresine tutunun-ca CagA proteini salgılar. Bu protein fosforile olun-ca aktif hale gelir ve konak hücrede büyüme fak-törü benzeri cevap oluüturur (4, 6).
H. pylori aynı zamanda ERK yolunu da aktive eder. Fosforile olan CagA proteini ERK’ı fosforile ederek bu proteinin aktive olmasını saùlar. ERK, bir transkripsiyon faktörü olan ELK-’i fosforile ede-rek aktif hale getirir. Fosfatlanmıü ELK-, c-fos
transkripsiyonunu indükler ve c-fos, c-jun ile birle-üerek AP- kompleksini aktif hale getirir. Bu komp-leks siklin D proteinini arttırarak gastrik hücreler-de hiperproliferasyon oluümasına neden olur (7). H. pylori’nin bir diùer proteini olan HspB ile CagA proteini gastrik hücrede koeksprese olduklarında, hücre siklusunda S/G2-M fazını arttırır. Aynı zaman-da Siklin D3’ü ve Retinoblastom gen ürünlerini de arttırarak, E2F transkripsiyon faktörünün serbest-leümesini saùlar ve hücre siklusunda G/S fazı için gerekli genlerin transkripsiyonu saùlanmıü olur. Tüm bunların sonucunda hücre siklus proliferasyo-nu indüklenir.
Makrofajlardan ortaya çıkan nitrik oksit (NO) anti-mikrobiyaldir ve doùal immünitenin önemli bir parçasıdır. Ancak epitelyal hücrelerden açıùa çı-kan NO karsinojendir. H. pylori gastritinde, konak mikroorganizmayı eradike etmek için NO’li infla-matuar cevap oluüturur, ancak bu cevap persistan olup kronikleüirse displazinin ortaya çıkmasına ve hatta karsinom geliüimine yol açabilir. H. pylori en-feksiyonunda monosit ve nötrofillerden salgılanan NO, DNA deaminasyonuna, yani gastrik kök hüc-re mutasyonuna yol açar. Bu mutasyon sonucu in-testinal metaplazi geliüir.
Gastrik karsinomada artmıü 8-hidroksideoksigu-anosin (8-OHdG) seviyeleri gösterilmiütir. H. pylori enfeksiyonu oksidatif DNA hasarına yol açan en önemli faktördür. Bu da 8-OHdG seviyeleri ile iliüki-lidir. Bu hasar, özellikle atrofi ve yaygın intestinal metaplazi ile birlikte olunca, prekanseröz mukozal deùiüikliklerin nedeni olabileceùi düüünülmektedir (7, 8).
Bunların sonucunda H. pylori, gastrik epitel hücre-lerinde mitojenik sinyalleri ve protoonkogen eksp-resyonunu indükler. Persistan gastritten ba ülaya-rak, gastrik atrofiye, intestinal metaplaziye ve ne-oplaziye kadar uzanan patolojilere neden olabilir.
DUODENUM
Gastrik asit ve pepsin gibi agresif faktörler ile, mu-kus ve duodenal bikarbonat gibi defansif faktörler arasındaki dengesizlik sonucu duodenum hasarı geliüir.
Mukozal asidifikasyon, PGE2, CO2 basıncında artıü (H + HCO3 → pCO2), plazma motilin seviyesinde artıü, kolinerjik aktivasyon, beslenme ve anti-ülser ajanlar ile mukoza-protektif ajanlar duodenum bi-karbonat sekresyonunu arttıran etkenler olarak kabul edilmektedir (9).
KAYNAKLAR
1. Feneglio-Preiser CM. Gastrointestinal pathology. An atlas and text. In Noffsinger AE, Stemmermann GN, Lantz PE, Listrom MB, Rilke FO, Editors. 2nd Ed. Philadelphia. Lip-pincot-Raven 1998; 50-5, 194-6, 334-8.
2. Hamilton SR, Aaltonen LA. Pathology and genetics of tu-mours of digestive system. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press; 2000. 3. Guillem PG. How to make a Barrett Esophagus:
Pathophy-siology of Columnar Metaplasia of the Esophagus. Diges-tive Diseases and Sciences 2005; 50: 415-24.
4. Khalbuss WE, Marousis CG, Subramanyam M, Orlando RC: Effect of HCL on transmembrane potentials and intra-cellular pH in rabbit esophageal epithelium. Gastroente-rology 1995; 108: 662-72.
5. Safaie-Shirazi S: Effect of pepsin on ionic permeability of canine esophageal mucosa. J Surg Res 22: 5-8, 1977. 6. Kivilaakso E, Fromm D, Silen W: Effect of bile salts and
re-lated compounds on isore-lated esophageal mucosa. Surgery 1980; 87: 280-5.
7. Lillemoe KD, Johnson LF, Harmon JW: Role of the compo-nents of the gastroduodenal contents in experimental acid esophagitis. Surgery 92: 276-84, 1982.
8. Goodwin B, Gauthier KC, Umetani M, et al. Identification of bile acid precursors as endogenous ligands for the nuc-lear xenobiotic pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 223-8.
9. Filipe MI, Jankowski J: Growth factors and oncogenes in Barrett’s oesophagus and gastric metaplasia. Endoscopy 1993; 25: 637-41.
10. Smith VC, Genta RM: Role of Helicobacter pylori Gastritis in Gastric Atrophy, İntestinal Metaplasia, and Gastric Neop-lasia. Microsc. Res. Tech. 2000; 48: 313-20.
11. Blaser MJ. Role of vacA and the cagA locus of Helicobacter
pylori in human disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;
10(Suppl 1): 73-7.
12. Moss SF, Calam J, Agarwal B, et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. Gut 1996; 38: 498-501.
13. Crabtree J.E., Wyatt J.I., Trejdosiewicz L.K., et al. Interle-ukin-8 expression in Helicobacter pylori infected, normal, and neoplastic gastroduodenal mucosa. J. Clin. Pathol. 1994; 47: 61-6.
14. Keates S, Keates A.C., Warny M., et al. Differential Activa-tion of Mitogen-Activated Protein Kinases in AGS Gastric Epithelial Cells by cag+ and cag- Helicobacter pylori. J. Im-munol. 1999; 163: 5552-9.
15. J. Han, J.D. Lee, L. Bibbs, et al. A MAP kinase targeted by endotoxin and hyperosmolarity in mammalian cells. Sci-ence 1994; 265: 808-11.
16. De Luca A., Baldi A., Russo P., et al. Co-expression of
Heli-cobacter pylori’s proteins CagA and HspB induces cell
proli-feration in AGS gastric epithelial cells, independently from the bacterial infection. Cancer Res. 2003; 63: 6350-6. 17. De Luca A, Iaquinto G: Helicobacter pylori and gastric
dise-ases: a dangerous association. Cancer Lett. 2004; 213: 1-10. 18. M. Jaiswal, N.F. LaRusso, G.J. Gores, Nitric oxide in gastro-intestinal epithelial cell carcinogenesis: linking inflamma-tion to oncogenesis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001; 281: G626-G634.
19. Konturek P.C., Konturek S.J., Hahn E.G., Duodenal alkali-ne secretion: its mechanisms and role in mucosal protecti-on against gastric acid. Digestive and Disease 2004; 36: 505-12.
Mukozal defansın ilk basamaùı glikoproteinlerden oluüan mukus tabakasıdır. Araüidonat, mukus ta-bakasının koruyucu özelliùini arttıran fosfolipidden zengin mukus glikoproteini oluümasını saùlar (9). Duodenum lümenindeki H iyon miktarı arttıùında, buna cevap olarak kapsaisine duyarlı sinir lifleri uyarılır, CGRP artar, NO, PG ve pCO2 artıüı olur. Bunların sonucunda da mukus-bikarbonat sekres-yonu artar (9).
Sonuç olarak H. pylori ve asit gibi agresif faktörler ile duodenum mukozasında gerçekleüen kronik inflamasyon, gastrik metaplazi oluümasına neden olur.H. pylori eradikasyonu yapılırsa alkali
sekres-yon artar, mukoza yenilenir ve gastrik metaplazi geriler.
YORUM
GúS’de özofagustan baülayarak mide ve duodenu-mu da içine alan metaplazi-displazi-neoplazi kav-ramı deùerlendirilirken etyopatogenetik faktörlerin bilinmesi bu sürecin daha iyi anlaüılmasını saùla-yacaktır. Bir hücre adaptasyon yanıtı olan metap-lazi ile baülayan süreç, etyopatogenetik faktörler nedeniyle tümüyle organizma aleyhine iüleyen neoplastik sürece dönüüebilmektedir.
