Sepsis, lökositler, sitokinler ve dissemine intravasküler koagukasyon

v-ı.BiL.Derg. (2007), 23,ı:97-1116

SEPsis, L

ÖKOsiTLER,

SiT

OKiN LER VE DisSEMiNE

iNTRAVASKÜLER

KOA

GUKASYON

Ramaza nÇöP@ Zafer Durgun1

Se

p

s

is, Leukocyt

es,

Cytokine

s

and Di

sscminatcd

Intra

vascular C

oag u lat ion

Özet : Lökositler, sepsiste gelişen Dissemine Intravasküler Koagülasyon (DIKl' un patogen ezind e önemli rol oy -namaktadırlar. Lökositlerkonakçı savunmasındaki faydalı roller ine rağmen ayrıca seps iste doku hasarın ın başlaması ve ilerlemesine de sebep olmaktadı rlar. Tümör Nekroz is Faktör- a (TNF-a )ve Interlöykin- 1

p

(IL-1

p)

gibi sitokinler

monosit, nötrofilve endotel hücrele ri aktifleştirmektedirler. Yangısel sitokinler endotelyumu antitr ombotik yüzeyden protrombotik yüzeyedönüştü rmeylekoagulasyon mekanizmasını başlatmaktad ırlar.Sözkonusu sitokinler doku faktörü oluşumunu stimüle ede rek ekstrin sik ve intrins ik koagulasyon sistem iniaktive etmektedirler. Bu sitokinlerayrıca nöt-rofilleri aktifleştirmekteve nötrofil elostazve oksijenserbestradika lleri gibi yangı sel mediyatörlerisalmaktadırtar.Sep -siste gelişe n çeş l ıfpatojeniketkilernötrofillerden salınanoksijen radika llerive enziml erebağ lan ma ktad ır. Mevcut de

r-leme sepsis telökositlerve öneml irollerihakkındabilgi vermektedir.

Anahtar Keli m eler : Diss emine Intravasküler Koagulasyon ,Sepsis. Lökos it,Sitok in.

Summ ary: Leukoeytes play an importantrole on the pathogenesisof seps is-induced disseminated intravaseular eo-agulation.Despite thebeneficial role of leukoeytesin host defence, thesecellsmayaısoeausethe initation and prog-ression of tissue inju ryin seps is.Cytokines such as tumor neerosisIactor-cı(T NF-a ) and interleukin-1

p

(IL-1

p)

ac

-tivate monoeytes, neutrophils and endothelial eells. Inflammatory eytokines initate coagulation mechanism by eonverting endotheliu mfrom an anlithrombotic surfaeetoa prothromboticsurfaee. These eytok ines aetivateboththe extrinsicand intrinsic coagulation system by stimulating tissue factorproduction. Moreov er, they activateneutrophils to release inflamm atory mediators such as neutrophilelestase andoxygen freeradicals.Various pathogenic effects that occurin sepsis are attributedtothe release of oxygen radioalsand enzym esfrom neu troph ils. This review pre

-sentinformation aboutleukocytes and their import ant roles in sepsis.

Key Words: OissaminatedIntravascula r Coagulation ,Seps is,Leukocyte,Cytoki ne.

Giriş

Sepsis; viruslar, paraziller gibi bir çok ajan-ların yanı nda baş l ıca gram negatif bakterilerolmak üzere bir çok enfeksiyonlar sı ras ında ge-lişebil mektedir. Sepsismodern tıbbı n en kötü

has-tal ıkları arası nda gösterilmektedir (Levi ve Cate, 1999; Esmon, 2005). immun ve inflamatuvar re-aksiyonları n geliş iminin hı zl ıca an laşılması ve pra-tikte kullanı lan antibiyotiklerin miktarı nın çoğalmas ı gibibirçok avantajlara rağmen neyaz ı k ki sepsisli bir hastanın prognozu hızl ı bir şekild e de-ğişebilmekte , multiple organ yete rsizl iğine , şok ve hatta ölümlere neden olabilmektedir. Bununla bir

-Ge l i şTarihi:13.0..U007 @:rcol@sclcuk.euu.ır

ı.

s

u.

VeterinerFakültesiFizyolojiAnahiliıııDa lı..KONYA

liktetüm dünyadaseptik şok insidans ı özellikle son yı llardagittikçeartmıştır. Orn eğin , ABD'de yı ll ıko la-rakyaklaşık750 bin insanda sepsisvakas ı geliştiğ i. bunlardan 210 bininin öldüğü ve 17 milyar dolar kaybasebep olduğu vu rg ulanmaktadır. Bu tabloü l-kemiz içinde benzer şekilde olmakla birlikte sepsis bildirimi zorunlu hastal ıklar arasında olmadığı için gerçek insidans ı tam olarak bilinmemektedir (Hanna, 2003; Garrido ve ark., 2004). Gereke ko-nomik önem taşıyan hayvanlarda ve gerekse pet hayvancıl ığmda septikşoksebebiyleher seneciddi miktarlarda kayıpları n olduğubelirtilmektedir (Se m-rad,1993;Hopperve Bateman,2005).

Sepsisin patogenezisinde Dissemine in t-ravasküler Koagulasyon(DiK)'inönemlibiryeriv

ar-ÇÖL .DURGUN

dır. Sepsisten ölümlerin gillikçe artması araş­ tırmaları DiK üzerinde yoğunlaştırmaktadı r. DIK: Koagulasyonun , intravasküler olarak klasik pa

-tcienlerle (bakteri, virus, ffpopolisakkarit. pep

-tidogrikan. ıeikoi k asit. toxin-1rrSST-1. sta-fückckkal c hemolizinvb.) aktive edilmesiyle.başta

kapitler damarlarolmak üzeresistemik bir biçimde fibrin şekillenmesiyle sonuçlanan, koagulasyon faktörleri ve trombasitlerin harcanması ve bunlarla birlikte übrinoliztstnde meydana gelmesi ve kanda Iibrin yıktmlanma ürünlerinin birikmesiyle ka-rakterize edinsel bir sendromdur (Hack, 1993; çöı ve Durgun. 2004; Voves ve ark.. 2006). Oluşan mikropıhtılar sayesinde gelişen hemodinamik ve metabolik düzensizükle bağlantııı olarak organlara

kan desteği sağlanarnamakta ve doku işemisi olu-şarak multiple organ yetersizliQi gelişmektedir. Aynı zamanda da platelet ve koagulasyon pro -teinlerinin tüketimiyle şiddetli kanama kcmp

-likasyonları şekillenmekte ve yaşam ciddi bir şe­

kilde lehfit edilmektedir. (Baglin, 1996: Zearleder ve ark 2005; ırmakve ark.,200G).

Özellikle bir çok gram negatif, gram pozitif bakteriler ve çeşitli enleksiyöz mikroorganizmala r tarafından oluştu rulan septisemi durumlarında DIK ge lişimi yüksek orada görülme ktedir. Sepsiste şe· killenen hematolojik deQişikliklerden en önemlileri lökosit, platelet ve hemostazis sisteminin ak-tivasyonu olarak sıralanabil me k tedi r (Çöl ve D ur-gun, 2004;Hopper ve Bateman, 2005).Bu olaylar

zmcirinde: makrofajlardan salınan Tümör Nekrozis Faktör (TNF) ve

t

n

t

ertö ykln

adı verilen bazı me-diyatörler, monosit. makrofaj ve endotel

hüc-relerden Doku Faktörü (TF) salınımını artırarak ekstrinsik pıhtılaşma sisteminin aktivasyonuna nedenolmaktadırlar(Pixleyve ark., 1993;Demplle ve ark.. 1995). Sonyıllardaanümlkroblyettecavıce çok önemli gelişmeler olmasına ra ğ men sepsis

hala multiple organ yete rstzüğ! (MOF), şok ve öıümıere neden olabilmektedi r. Koagulasyon in

-nibltörlertrun (ATili, Protein C ve S) bu gibi du

-rumlarda mertaliteyi azaltabiieceği bildirilmektedir

(Hack, 1993; Yazarve ark.•2004).

Lökositlerin infeksiyöz ve yang ısel h as-tal ı kla rda vücudun savunmas ında çok önemli bir

yeri bulunmaktad ır. Söz konusu bu hücreler v

ü-cudunsavu n mas ı nd a k i faydalı rollerine rağmen ay-rıca sistemik yangısal cevap sendromuna (SIRS)

iştiraketmeyledokuhasınnıngelişimi ndede önem

-ii fonksiyonları bulunmaktadı r. Infeksiyonlar, p ank-reauus. işemi. yanık ve travma gibi vücudun yan -gısaldengesini bozanağırkllnikşartlarvefizyolojik anormallikler sistemik yangrsal reaksiyonlar d

o-Qurmakta ve lökositlerin işti rakiyle oksijen ra-dikalleri ve nötrofilik enzimler salınarak doku ha -sarıyla sonuçlanan bir dizi karışık mekanizma sc -nucu DiK' 10 patogenezisine büyük ölçüde katkı saqıemaktadmar (Gaviriave ark., 1998: Keskinve

ark.•2005)

SitokinlerinRolü

Endotoksin ile oluşturulan DIK'in patolojik sü -recinde lökositlerin önemli derecede rolleri bu-lunmaktadır (Okajima ve ark., ,991). Sepslste. lö-kesitler ve koagülasyon anormallik leri arasındaki ilişkide TNF-a, IL·1~ , IL-6 ve IL· S gibi sitokinlerin

önemlı etkileri bulunmaktadır (Pober ve Cctran . 1990). Bu sitokinler nötrofilleri aktive etmekte ve bunlardan nötrofil proteaz ve serbest oksijen r a-dikalleri gibi çeşltü yangısel mediyat örten sat-maktadı rlar. Söz konusu bu yangısal mediyatörler

de hemostaaisiçin çok önem ıa şıyan endotelyuma zarar vererek endotelyel hasar otuşturmakta ve prokoagülan- antikoaqülan dengeyi bozarak pr o-koagülan yönü güçlendirmektedir (Hack ve Z

e-erteder.2001).

Endotoksinin toksik etkisinin sitckinlerce ayar-landıQ101 gösteren birçok laboratuvarve klinikkanıt bulunmaktadır (Dempll e ve ark.. 1995; Mctueve

ark.. 1988. Taniguchi ve ark., 2003). Septik has-tatarda belirlenen bu sitokinle rden en önemlileri

TNF·o, lnterıeukln (IL)· 1 ve IL-Gdır. Deneysel en -doıoksemidebu sitokinlerinserumseviyelerindear

-tış la r şekillenmekte ve septik sendromun ge-liş iminde bu proteinlerin önemli bir rolü olduğu düşünülmektedi r (Jansen ve ark.. 1995). Gü

-nümüzde sepslste. bahsedilen bu sttokinlenn k

o-agu ıasyon ve Ilbrincltztsln paıogenezisi ndeki rolleri üzerineodaklanılmaktadır. Bakteriveya endotoksin infüzyonundansonra sirkülasyonda mevcut olanilk sitekin TNF· o dır. TNF nin başl ıca hücresel k ay-nakları kan manasilleri ve doku makrctailarrdrr

(vassan. 1992). TNF; doku faktörü oluşu mun u (monosit ve endotel hücrelerde) sııümüe etmeyle

koaçulant aktiviteyi ve özellik le Protein C/S srs

-temini içeren antikoagulant mekanizmanın in -hlbtsyonunu(endotel hücrelerdetrombomodilin

otu

-şumunu bozmayta) etkileyebil mektedir. TNF doku faktörü oluşumunu artırarak pı htılaşma m e-kanizmasını aktive etmekte ve ekstrinsik k

o-agulasyon mekanizmasını başfatabllmekteoir (S e-vilacqua ve ark., 1966; Conway and Rosenberg. 1988; Gregory ve ark., 1989). Ayrıca TNF ile st i-müle edildiklerinde endotel hücreleri büyük

mik-tarlarda platelet aktive edici faktör (PAF) otuş­ turmaktadır (Camussi ve ark.• 1987). PAF, aktive

Sepsis.Lökositler,Sitokinler "c...

olan plateletlerin agregasyonu ve

deg-ranülasyonundan sorumlu olduğu gibi kemotaksi, degranülasyon ve süperoksit radikalleri oluşturmak için direkt olarak polimorfn ükleer lökositleri de (PMNs) stimüle etmektedir. Bu mediyatör ayrıca pıhtı oluşumunda predispoze kabul edilen elas-tazın endotelyal zarar oluşturmas ın ı da ko-laylaştırmaktadır (Weiss, 1989). PAF'ln deneysel gram-negatif sepsiste önemli rollere sahip olduğu düşünülmekte ve meydana gelen olumsuz etkilerin PAF reseptör antogonistleri ile düzelti lilebildiğ ine dair bildirimler bulunmaktad ır (Doebber ve ark., 1985: Han ve ark., 1999). Diğer sitokinlerle kar-şılaşt ırıldığınd a IL-6 septik hastaların dolaşımında çok tutarlı bir şekilde devamlı bulunmakta ve IL-6'ya karş ı monoklonal anti IL-6 antibadisinin in-füzyonu şempanzelerde endotoksin ile aktive edi-len koagulasyonu tamamen ortadan kaldırdığı gö-rülmektedir (van der PolI ve ark., 1994). Ayrı ca rekombinantIL-6 enjeksiyonu ile gerçektende trorn-bin oluşu mu ortaya konmaktadır. TNF'nin ko-agulasyonun aktivasyonunu başlatabilmesine rağ­ men, sepsiste prokoagulant cevap oluşumu için TNF'den daha çok IL-6'nın rol aldığı vur-gu/anmaktadı r(Levive ark.,1997). Bununlabirlikte TNF'nin fibrinolizisden sorumlu başlıca mediyatör olduğ u düş ün ülmekted ir. Örneğin insanlarda ya-pılan bir çalışmada; TNF infüze edilmesi, bak-teriyemi veya endotoksemide meydana gelen fib-rinolitik cevapla karşı laştırıldığında plazmin oluşu munun başlangıç aktivasyonu ve sonra inhibe edilmesi aynı bifazik birortaklık ortaya koymaktadır (van der PolI ve ark., 1991). TNF'nin monoklonal antibadilerce bloke edildiği çalışmalarda, en-dotoksin verilmesinden sonraki fibrinolitik cevap tamamen ortadan kaldırı lmaktad ır buna karşın IL-6 aktivitesinibloke etmenin fibrinolizisin endotoksinle oluşturulan aktivasyonu ve inhibisyonu üzerine herhangibiretkiyesahip olmadığını göstermektedir (van der PolI ve ark., 1994; Biemond ve ark., 1995). TNF ve IL-6'ya oranla endotoksemide ko-agulasyon ve fibrinolitikcevabın başlatılmasında IL-1 ve IL-8'in rolü daha az belirgindir. Şem­ panzelerde yap ı lan bir çalışmada spesifik mo-noklonal antibadisiyle IL-8'in bloke edilmesi ko-agulasyon ve fibrinolizis üzerineherhangibiretkiye sahip olmadığı görülmüş buna karşın IL-1 ile ya-pılan in vivo çalışmalarda bu sitokinin önemli bir prokoagulantetkiye sahip olduğu gösterilmiştir (Be-vilacqua ve ark 1986). Rekombinant IL-1 reseptör antagonisti uygulanmasıyla in vivo IL-1 aktivitesinin bloke edilmesi babun sepsis modelinde plazma Trombin-antitrombin kompleksi (TAT) ve plazmin-antiplazmin kompleksi (PAP) konsantrasyonunu ve

topAve PAI-1 düzeylerini düşürmekle kısmen ko-agulasyon anormalliklerini düzelttiğ i görü l müştü r (Levive ark.,1997)

Lökositlerin aktivasyonu ve adezyon mo-leküllerininrolü

Polimorfmononükleer (PMN) lökositler normal olarak sadece kanda ve kemik iliğinde bulunurlar, sağlıklı dokularda bulunmazlar. Mikroorganizma herhangi bir dokuya girer girmez oradaki mak-rofajlar mikroorganizma ları sindirmeye başlar ve kimyasal sinyaller salar (chemoattrachtant), bu kimyasal sinyaller sirkülasyondak i PMNlökositlerin yan g ı se l alana migrasyonuyla sonuçlanan (ke-motaksis- marjinasyon-diapedezis) bir dizi me-kanizmayı başlatmaktad ırlar. Yangısal alanda PMN lökositler, lizozomal enzimlerive serbet radikal tür-lerinisalarakmikroplanveya ngı sal atıkları fagosite etmektedirler.Ayrıca yangıselalana gelen PMN lö-kositlerlökositozislesonuçlananilavebirlökosit sa-lını m ını artıran kemokinlerin sal ın ı m ı nı da baş­ latmaktadırlar. Bu kemotaksik sitokinler ya ngısel alana ilave PMN lökositleri çekmektedir. Bu şe­ mokinler (chemokin); N-formyl peptitler (NfP), komplement CSa, lokotrien B4, interlöykin-8, pla-telet aktive edici faktör (PAF), makrofaj inf -lammatory protein 1

p

(MIP 1

p)

ve makrofaj inf-lammatory protein 1

p

(MIP 1 ~)'dan oluşmakta ve yangısel alana ilave nötrofil ve mononükleer hüc-relerin gelmesini ve bunların aktiveedilmesinisağ­ lamaktadırlar (Bokoch, 1995; Nussler ve ark., 1999). Garnülositlerin yangısel olaylarda rol alma derecesi ve lökositozis oluşması granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ve granülosit- mak-rofaj koloni sitümüle edici faktör (GM-CSF) ta-rafından ayarlanmakta ve bu faktörler kemik ili· ğinden granülositlerinin salınmasında. granülositlerin apoptosisinin ayarlanmas ında ve spesifik adezyon moleküllerinin ekspresyonunu kontrol etmekte düzenleyiciolarak rolalmaktad ırlar (Young and Linch, 1993). Son zamanlarda sep-siste oluşan organ hasarı ve DiK üzerinde G-CSF ve GM-CSF 'in önemli rolleri üzerinde çalış ı lm ışt ır. Bu protein yapıs ındaki G-CSF ve GM-CSF'ler (diğer adıyla hematopoietik büyüme faktörleri), lö-kositlerin, vasküler endotelyuma adezyonunu, ke-motaksisini, fagositozisini, süperoksit üretimi ve mikropları öldürücü etkilerini artırmaktadır. Ayrıca sözkonusu faktörlermononükleer hücrelerden pro-inflamatuar sitokinüretiminideartırmaktadır. Bu bil-giler ışığ ında bu faktörlerenfeksiyonlarakarşı lokal doku cevabında faydalı roller üstelenirken, şiddetli

sepsiste, sistemik olarak septik şokun pa -togenezisindezararlı rolleribulunmaktad ır(Sissons

ÇOL . DURGUN

and Dinarelle.1988; Gaviriave ark.,1998).

C014 monosit ve nötrofiller üzerindeki en önemli endotoksin (LPS) resecıörccör ve en

-ootoksinekarşı PMN lökositlerin aktivasyonundan sorumludur. Nötrofiller. bakteriyi ve LPS gibi b ak-teriyel membran Iragmentlerini sindirme özel -liklerine sahipbutunmaktadrrlar.Nötrofillerve mak·

rctejarayrıcatoksikbakteriyel LPS'yi veLipit A' yı nontoksik hale getirebilen -ce-o-acvıar ve "de -toslorüaı" gibienzimler içermektedirler (Scnace ve ark.• 1987). Nötrofil primer granülleri LPS ile et -kileşime girebilen katyonik proteinler la -şımaktadrrlar. Bunlar arasında bakterisidaV

per-meabiliteyi artıran protein (BPI) bakteriyel

membranıa rı n ı bozmayla ve LPS'yi bağlamayla gram negatif bakterileri öldürmektedlr. BPI ayrı ca gram negalifbakterilertaraf ı ndanTNFsalınımını

in-hibe edebilmekl edir(Spitznaqel. 1990).Insanlarda yapılan bir çalışmada BPl'nın rekombinanl arnine terminal fragmentinin deneysel enotoksemide en

-dotoksinin biyoloji k etkisininötratize edebildiği gös

-terilmektedir.Sepsisteva deneyselendotoksemide

sfrkülasyondaki BPI konsantrasyonuyaklaşık 3 kal

artmakta buna rağmen endoloksinin etkisini

nöt-ralize etmede yetersiz kaldı{ıl kabul edilmektedir

(von Der Menten ve ark.• 1995; Gaviria ve ark.•

1998).

Kandan yangısel alana gitmek için gra -nüıcsuıer ilk önce endotelyal duvara hücüm et-mektedirler. Bu süreç büyük endotelyalvenüllerde yer almakta ve endotelyum ile qranülositler

ara-sındaki spesifik reseptör etkileşimi sonucu birkaç

aşamada şekillenmektedir. Fonksiyonel olarak g

ra-nülositlerin adezyonu iki basamakta çe

r-çekleşmektedir. lık adım da selektin ailesi re -septörlerce. granülositler endotelyum üzerinde

-rolling" olarak adlandırılan yuvartanma yap -maktadı rlar. Ikinci adım ise; granülositler üzerinde şekillenen integrin ailesi reseptörlerlle endotelyum üzerindeki Immunglobulin (lg) benzeri reseptörferln lnterakslyonuyla ayartanan. qranülcsiüertn "stic

-kingn

'i olarak adlandırılan endotelyuma sıkıca

tu-tunrnalandtr. Selektin resaptörler glikoprotein r e-septör ailesine ait ve bir çok hücre tipinde

şekillenmektedir. Bunlardan; granülositler üze-rindeki t-setekun reseptör. endotelyel hücra yü -zeytndeki E-selektin reseptör ve plateletter üze-rindeki P-selektin resaptörter olarak

actandmlmaktadu t ar (Young ve unctı. 1993; Cas -satella. 1995; Pelersve ark.• 2003). Sitokinler. en

-ootetyal E-selektini ve endotelyel hücrelere aktif nötrofillerinyapışmasını sağlayan endotelyal lökosit adezyon mcleküüerinl artırmaktadı rlar. Çözünebilir

E-selektin seviyesi IL-1 ile aktive edilen kültüre

edilmiş endotel hücrelerin sü pernatantında

mev-cutturve septik şoxıu hastaların serumundayüksek seviyede bulunmaktadır (Newman ve ark.. 1993). Yap ı lan çalışmalarda DIK gelişmeyen entek siyöz hastalarla DIK gelişen enfeksiyöz hastalar k ar-şılaştırıldığında, DIK gelişen entekslyöz hastalarda

çözüneb ilir Evselektinin plazma seviyesinde çok önemli artışlar olduğu gözlenmiştir (Okajima.

1999).

Granülositlerin endotel hücre duvarla rı na

"stic-kingM

yapması olarak adlandırılan sıkı tulunmasına

diapedezis için gerek duyulmaktadır ve bu q ra-nülositler üzerinde şekillenen integrin resepr örtert

ve endotelyum üzerinde şekillenen lq-benzert r

e-septörlerceayarlanmaktadır. lnlegrinlerc veLJ

ünl-tes! içeren proteinlerdir. Bütün integrinler ortak

ii

ünitesine (CD18) sahipken c ünitesi immunolojik olarakC011a (LFA-1).CO'1b (MAC-1) ve C011c diye üç alt üniteye sahiptir. C01 1alC018 sadece

peruerer kan ıentosüıennce şeki llenirken, PMN lö

-kositlerde üç tip integrin de bulunabilmektedir.

C0 11a1CD 18 integrin reseptörü granülositler

üze-rinde sürekli bulunurken. C011b/C01 8 ve C011C1

C018integrinlerqranütositlerde depoedilmekteve çeşitli ajanlarla slimüle edildikten sonra tuznca

hücre yüzeyinde şekillenmektedir (Nussler ve ark.•

1999;Peters ve ark.,2003). Endotelhücrelerüze

-rindeki IG·benzeri reseptôr ailesinin ise iki üyesi bulunmaktadı r, bunlar lnterselüle r adezyon m o-leküıreri ICAM-1ve ICAM -2'dir. ICAM·1bakteriyel

endotoksin veya yangısel sitokinler gibi sumutant

alanlara maruz kalan endotel hücrelerde şe­

killenmektedir. Yangısel alanda CD11a/C018 ve

C011C1CD18 ile ICAM-1 etkileşimi sonucu doku za rarı ile sonuçlanan mediyatörlerin salınımı m

ey-dana gelmektedir. Ayrıca granülosit adeıyonuna karışan bir diğer resept ör de endotetya! lökosit adezyon molekülü (ELAM'1>dir (Nussfer ve ark..

1999;Kobold veark.,2000).

Deneysel encotoksemtde. akut bakteriyel ve fungal enfeksiyonlarda kısa bir nötropeni p er-yodunu müteakip nötrofili oluşması septik ha s-taların yaygınözelliklerindenbiridir. Endotoksinu y-gulamayı müteakip nötrofil sayısındaki düşüşün

sebebi; lökosit adezyon motexütleri ile endotelyal

reseptörlerin interaksiyonu sonucuendctetyumalö

-kositlerinadezyonunuoluşturmaktadı rvesepsisve

septik şokta artan yapışma ka raciğer. akci{ıer.

dalak gibi birçok organda nötrofillerin birikmesini sağlamaktadır. Yukarıda da bahsedtldiçi gibi n

öt-rofillerinyapışmasını NIP. endotoksin.TNF-a.IL-1. IL·8 ve PAF arttırmaktadı r, Nötrofillerin bu bioaktif

Sep,i'.Lôkoslrtcr, Sitokinlcr'-e•..

maddelerl e aktivasy onu platelellerin aktivasyonuyla birlikte olmaktadır. Böylece kılcal damarlarda mik

-roprhtlar oluşarak doku hasarına yol açan trombüs oluşumu şekillenmekte ve kan akımı nı ke -silmektedir (Bradley ve ark.• 1994; Çöl ve ark., 2005).Nötropeniyi daha sonraki birkaç saat içinde

kan nötrofillerindeki sabit bir artış izlemektedi r. En-dotoksin direkt ola rak sitokinlerin (G-CSF, GM-CSF. TNF-a v.b.) sal ınımını sağtayatak ve kamp-lemen t C3e vasıtasıyla aktif bir şekilde kemik mOi

rezervlerinden nötrofillerin salınımını stlmüte ct-mektedir (Dale ve ark.. 1995; Gavlria ve ark.,

1998).Bakteri.bakteri ürünleri(endotoksin)ve akut dokuhasarı hızlıcaG-CSF seviyesini artnmaktadır.

Olgun rıötrofinein kemikili~inden salınımının başlıca

stimutantr olan G-CSF sitokininin injeksiyonu kan nötrof illerini artırmakta ve sepslste gözlemlenen

nötrofi lik de~işikliklerin çoğunu sergilemektedir (Dale ve ark.,1995).

Endotelya l yüzeye yapışmayı müteakip aktif PMN'ler oksijen radik atlerl üretmekte ve sal-maktadır. Bu radikaller güçlü birlökosit

etas

taz

in-hibtrörıeri olan 0-1proteinaz inhibit6rü ve a2 mak-roqlobulini oksidize ve inaklive etmekte ve bu olayların sonucunda aktif PMN'lerden güçlü birp ro-teaz olan elastaz aktiüeşmekte ve hemostazis için

önemtaşıyan endoıelyuma zarar vermektedi r. Nöt -rofil elestaz (NE) nötral pH optimum özelHOi ve geniş substrathspesltlteslnoen dolayı endotel hüc-relere zarar veren bir serin proteazdı r.Nötrofileles -taz yukanda bahsed ilen ajanlar ve özellikle TNF-u ile stimüle edile n nötrofiller taralından sa1ınmakta ve DIK oluşumuna önemli derecede katkı saO

-tarnaktacrr. NE aruttrcmbinl inaktive etme özelliQi vardır ve bu inaktivasyon heparinin mevcudiyetinde artmlmaktadrr(Okajima,1999).Kültüre edilen insan umbilika l ven endotel hücrelerinde yapı lan ça

-nşrnata rca. NE'nin ayrıca trombomodulinisindird iQi

de gö rülmektedir (Abe ve ark.• 1994). NE endotel hücrelerdeki hepannbenzeri glikozaminoglikanların

seviyesini dedüşürmektedir. Prostasiklin (PGiz)en

-dotel hücreler taraf ı ndan sentezlenmekte ve güçlü bir anti-platelet aktiviteye sahip bulunmaktadı r.

PGlz ve

an

otoqtan

m

o

nosit

ve endotel hücrele rden doku 'aktörü ol uş umunu inhibe etmekte ve IL· 1'in

endotel hücrelerdeki trombomod utin olşumunu in-hibe etmesini bas kı lamaktad ır (Crutchtey ve ark .• 1993). Bu gözlem lerd endeanlaşlldlOI gibiPGIz en-dotel hücrelerin anlikoagulant özelliQini artı rmakla güçlü bir antikoagulant aktiviteye sahip bu-lunma ktadır. Ratlar üzerinde ya p ı lan bir çalışmada da PGlz verilmesinin endotoksi n ile oluşturulan

DIK'i azallllOI görülmektedir (Yoshikawa ve ark.,

1986; çöl ve Durgun, 2002). NE mtrasetüıe r k

al-siyumseviyesindeki artışları inhibe etmeyleendote l hücre ler tarafından tromb tnte indüklenen PGI2ür

e-timini inhibe etmek te ve sepsiste görülen m

ik-retrombüs formasyonuna katkı saşıamakıaorr. NE vasküler permeab iliteyi de artı rmaktadır (Okaj ima,

1999).

LOkosit-EndotelyumEtki leşimi

Yangısel durumlarda lökositlerden salınan

er

e-tecütikenzimler endotelyal hücrel eribozab ilmekte,

baO doku proteinlerini değlştircrek karıama e~ilimi do~urmakladır

Endotel hücreleri IL-1u, IL- 1~ ve TNF·u gibi

çeşitli sitok inlerle stimüle edildikten sonra ve

ak-lilleşenkomplemenl gibi yangısel rnedfyatörlerleet· küeşlmoen sonra endotelyal ektivasyenadı verilen

büyük birdeOişiklik sergilemektedirler.Endolelyum

anlikoagulant özeııiQini yitirererek adezyon mo -leküllerini oluşturmayla, yangısel mediyatörter Üret-meyle ve vazoakutbileşikler ürete rek prokoagulant

bir yüzey halini almaktadı r (Hack ve Zeerleder. 2001;VallelveWiel.2001).

Fizyolojik şartla r alıında endotelyu mda çok az miktarda adezyon mcleküflen oluşmakta fakat s

i-tokinler gibi çeşitli açcnrstıerıe uyarıldıktan sonra bu hücreler önemli derecede a-seıeknn.

in-terselüler adezyon mclekül-t ve vaskü ler hücre adezyon rnolekül-t gibidiQeradezyon molek üllerini

meydana gelirmektedirler.Bunun sonu cu olarakl

ö-kositlerbu hücrele rleetkileşimegeçmektedirler_Bu

olayla ra, endotelyumdan ürenten PAF ve k

e-mokinler gibi tökos iüenn aktivasyonun u sağla yan mediatörler de katkı saOlamaktadıt. Sepsiste e n-dotetyat akuvasyondan sonra bu adezyon m o-leküllerinin sirkülasyo n seviyeleri artmaktadır. Bun-ların düzeylerin in belirlenmesi endotelyal

aktivasyonhakkındabilgi vermektedir (Zimmerman

veark., 1992; Todd ve ark,2004).

Aktive olanendotelyumayrıca yukarıdada d

e-Oin ildi{ıi gibi bir dizi yangrsel mediyatörler öret

-mektedir(PAF, prostaglandinle r, IL-6gibi stokinler,

şemokinler. komplemenl faktörler v.s.). Açıkça g ö-rülmektedir ki endotelyum inaktif bir katman d e-ğildir aksine DIK gelişiminde ve sepslste yang ısal mekanizmada çok aklil bir rolüstlenmekledir(l-lack veZeerleder, 2001).

Lökositlerile Serbestradikallerarasındaki ilişki Nötrofillerin aktivasyonu, serbest radikaııerin oluşumundan sorumlu bir enzim olan NADPH o k-sidazın aktivasyonuna sebep olmaktadı r.

s

ö

z-konusu enzim fagositozisi düzenleyen kimyasal

ÇOL.DURGUN

sinyaller veya resept örle rce nötroüüer slimüle edi-lene kadarinaktif olarak bulunmaktadır {Nussler ve ark .• t999: Satvemini ve Cuzzccrea. 2002}. A

k-tilIeşenenzimşu reaks iyonu katalizeetmekledir: NAOPH +20 2 O> NAOP+ +20-2 +H+

sepsroksn anyonu (0-2)

re

ztea

mik

-roorgani zmalara ve çevre dokuya zarar veren hid-rojen perckslde (_{H202 )}ve di{ıertoksik türlere dö-nüşmektedirrwetss. 1989)_ayrıcadoku _hasarından sorumlu olan di{ıer bir sitotoksik oksfdant da mi -yolcperoksldazm (MPO) mevcudiyetinde oluşan H₂₀₂'nunniproklorous asidi(HOCI)oluşturmasıdır.

02 ayrıca H_{202 il}e demir ve taktoterrlntn rrev-cudiyeli nde reaksiyona girmekıe ve hidroksil r a-dikalierini (-OH) şekillendirmekledi r, Bu oksidant «t-anutnpsini inaktive etmeyle elestazm serbest kalması nı saşıamakteorr. Ayrıca bu serbest ra-dikaller direkt olarak PMN'lerden sal ınaniki prcteaz olan koüejenaz ve [elatinazı aktive etmekte ve bu protea zlar da elastazm oluşturduQu endotelyel ha-sara yardımcı olmaktadır (Weiss, 1989). Hidrojon peroksit küllüre endotel hücrelerde trombamodühni

ınaknva etmektedir (Glaser ve ark., 1992). Trom

-bomccôuran NE tarafından oluşturulan

inak-nvasyonu. hidrojen peroksit ile On uygulama ya·

pılan küllüre edilmiş endotel hücrelerde önemli derecede artmımaktacrr. BOylece NE ve hidrojen peroksit sine~ik olarak trombamed ülini inaktive el-mektedirter. Hidroten peroksit vaskü ler pe r-meabilıteyi de arttırmakta ve OIK'de oluşan mik -rosirkülasyon bozuklu9una ve organ yetersizliğine katkı saQlamaktadır. Başka bir serbest radikal olan NO septik şok ve MODS de patolojik v a-zodilaıasyon şekillenmesinde ve doku zararı olu -şumunda Onemli yeri bulunmaktadı r. Sepsisli ve multiple organ yetersizli{ıl gelişen hastaların p

laz-masında ve idrarında nitnt ve nitrat miktarının art -ması yapı lan çalışmalarda bunun birgöstergesi ola -rak kabul edilmektedir (Gome z-Jim enez ve ark.. 1995).Septikşokluinsanla rdayapılan çalışmalarda

NO üretimi. endotoksemi, hemodinamik dis-fonksiyon veMODS arasında Onemli klinik ilişki

bu-lunmaktadır. Bahsedilenserbestradikaüennkünüre edilen endotel hücrelerde lrombomod ulini inaktive

etmektedır. Ayrıca nötrofil elestaz tarafından oluş­

turulan trc mbomodutlnln inaktivasyonuna da hid-rojen pereksidin sinerjik olarak Onemli ölçüde katkı sa!}tadıOI anlaşılmaktadı r.Serbest radikallerden hid-rojen peroksit vask üler permeabiliteyi de ar-tı rmaktadır(Abeve ark.•1994:Shasby, 1988).

Lökositterin Prokoagulantve Antikoagulanl sis

-tem üzerineetkisi

Septisemide ve deneysel encotcksemide ko-agulasyon sisteminin intnnsik yolu da aktive edil-mektedir, Intrinsik yolun aknvasyonuyta şekillenen Faktör Xlta ve plazma kallikrein septisemide mik· rotromb üs oluşumuna katkı saOtamamalarına raO-men onlar nötrofillerin degronülasyonu ve ag-regasyonunu saQlayarak nötrofilleri aktive edebilmektedirıer (Okajima, 1999). Aktif

n

öt-rofillerden salınan NE ve serbes t radikaller endotel hücrelere zarar vermek te ve böylece mik-rosirkülasyonun bozulmasın ı saOlayarak organ ye-tersizliklerine sebep olabilmektedirler. Pixley ve ark. (1993) FXII'ye karşı oluştu rdu kları monoklonal antibadüeninfüzeetmetennin.baburtlarda

E

e

celi

in-füzyonuyla ol uşturulan DIK'I engellemediQini fakaı meydana gelen hemodinamik deQişikleri en-gelledi{ıini göstermişlerdir. Yine başka bir ça-lışmadadeneyselolarak endo toksin uygulananrat -larda plazma kallikreinini inhibe etmenin koagulasyonanorma lliklerinietkilemediğifakat aktif

n

ötrö tüler

taraf ı ndan oluşturulan endcrelyat hasarı

azaltl lQı gözlemlenmektadir. Bu sonuçlardanda

an-laşılaca{ıı gibi koagulasyonun intrirısik yolu (FXlla ve kallikrein) nötrc flüen aktifleştirerek sepsisü has-talarda CiK'in patogenezisinde ve organ ye-tersizliklerinin gelişiminde rol alabilmektedir (Oka-jima. 1999) .

Trombomod ülin (TM), trombin ile yüksek at-finlteli bir kompleks oluşturan. endotel hücre membran glikoproteinidir ve koagulasyonun in-hibisyonunda önemli rolübulunmaktadır. Trcmbinln endotel hücre yüzeyinde bulunan ve bir re septör

görevi yapan trcmbc mcdüüne baQlanmasıyla olu-şan kompleks, protein C'yi (yapımı K vrtaminine baQhbirplazma proteini)etkinleştirmektedir. Trom-bomodüline baQlanan tromb in önemli bir pro-koagulan etkinlik gösterememektedir. Oluşan Pro -teinCa (aktifproteinc) Ise protein S'in(birdiğerK vii. baOlı protein) kofaktörlüQünde FVa ve FVIlIa'yl etkisiz duruma getirerek pıhtılaşmayı en-gellemoktadir, TNF prokoagulant aktiviteleri ar-tmrxen aynı zamanda antikoagulanı mekanizmayı inhibe etmektedir, TNF'nin Irombomodulin deg-radasyonu (yıkılı mı) ile endotel hücre yUzeyindeki Irombomod ulin oluşumunu inhibe eni{ıi g6s-tentmlşür(Okajima,1999:vanaıveWiel,2001).

se-nuçta Irombomod uline baQrı olan protein C ak-tivasyonuşiddetlibirşekilde bozulmaktadır. Prctem C'nin yoklu{ıunda aktif prnnlaşma faktörlerinden Va ve ViIla nötralize edilememekte ve de fibrinolitik mekanizma ters olarak etkilerunektedir.Ayrıca en-dotel hücreler pıhtılaşma inhibitörleri olan Doku

Sepsis. Liik"sillfr,Siltlkinler \'C•••

Faktörü Yolu lntubitörü (TFPI) ve ATilI' ü kay -betmektedir, ve FVII ile TF'ününetkileşimi sonucu

koagulasyon sisteminin ekstrinstk yolu ak-ıılleşmektedir. Ekstrinsik sistemin aktilleşmesiyle şekillenen FVlIa, Xa ve trombin daha sonra pro-tecli zlsve protea zileaktitleşen resaptörler diyead -landırılan aküvasyo n aracıh~ıyla endotel hücreleri aktifleştirerek snokin ve şemokinler gibi yangı sel meoıyetörıert Ile de~işik adeıyon moleküllerintn üretilmesini sağlamakta Ile böylece proteazIa a k-tiIleşen reseptörler koagülasyon sürecinde

inI-lamasyonu daha da şiddetlendirmektedirler (Hack

Ile

Z

eerteder..

2001;

w

eit

z

veBate s,2005).Protein C yokluOununbir sonucu olarak,PAl

n

ö

trallze

e

di-lememekle birlikte TNF de direkt olarak PAl olu

-şumunu artı rma k ta ve aynı zamanda da topA olu -şumunu azaltmaktadır (Bevitacqua ve ark.. 1986; Naw rothveStern,1986; Okajima,1999).

Son zamanlarda koagulasyon me

-kanizmasında önemli bir serin prct eaz inhibitörü

olan antitrombinin (AT) hücre yüzeyindeki

hepann

benzeri glikozaminoglikanlarla etkileşime girerek

PGl2'nin endotelyal salını mı nı sağlayarak lökosit

aktivasyonunu inhibe etmede önemli katkı lar sağ­

ladı~ı rc poredilmektedir. lntravenô zbir şekilde AT lniekıe edildiğinde bahsedilen me kanlamayla ( lö-kosit aktivasyonunu inhibe etmeyle) endotoksin ile oluşturulan pulmoner vasküler hasarı n inhibe e dil-diğibelirtilmektedir(Uchiba veark., 1992;Eisele ve

Lamy,1998).AT ile indüklenen PGl2'nin endotelyal üretimi tedavi amaçit önemli bir role sahip bu

-lun maktadı r. AT hem koagulasyon sisteminin re

-gülasyonunu sağlamayla hem de lökosit ak-tivasyonunu inhibe edilmesiyle oluşan yang ı sel cevabı azattmayla sepslste DIK'ın patoqene zlstnde önemli lonksiyonlarüstlenmektedir(Esmon,2003).

KlinikIle ekonomikaçıdan önemlibir bozukluk olan Septik DIK'in gelişiminde lökositler ve

si-tokinlerin merkezi bir rolü bulunmaktad ır. Bu n e-denle söz konusu sendromun düzeltilmesi yada baskı lanması üzerine yapılan araştırmalar özellikle

builişkileri elealmaktad ır.

Kaynak lar

Abe. H., Okajima, K., Okabe. H., Takalsuki, K.,Binder,

B.R (1994). Granulacytc proıease s and hydrogcn pc. rexide synergislically inaelive thrombomodulin ol en· octneneı

cens

invilro.J lab ClinMed,123,874-881.

Baglin, T. (1996). Dıssemrnate c ıntravascuta- co-agulation: Diagnosis and treatment. BMJ,312, 683·

103 667

aevnecqua. M., Pober, J.S., Majeau, G.R, Fiers, W"

Cotran, RS., Gimbrone, MA (1986). Recombinanl

ıu mor nccrcse lacıor induees procoagulant aetivily in

human

v

ascutar

enoc uıcuu m.

charecteneucauc

n

and

comparison with the ecuone ol mterrcukm-t. Prcc Nail

Aead SciUSA,83,4533-453 7.

Biemond,B.J.,levi,M.,ten ceıe. H. (1995).Endctcxin

-mduced ecuveucn and inhibition ol the librinolytic

system: Eflects ol various inte rventions in the cytccine andcoaçuteucoeaseadeinexpe nme rüalendctcxemrein

ehimpanzees. ClinSei, 88,587-594.

Bokoch, G.M. (1995).Chemcattractantsignaling and le· ukocyte acüvaton.BloOO,1649·1660.

Bradley, J.R.,Wilks, D., Rubensrein,D. (1994).Thevas -cularendolheliu min septicshoeh.Jlnfect.28,1 ·10.

Camussi, G., Bussoline , F., Salvido, G., Bagl ionı, C. (198 7). Tumor neerosis laetor/caeheetin surncıar es p e-ritoneal macrophages, po lym o rph onuCıe ar neulrophils and vascutarendothelial ceus to synthesize and reıase

pletelt-activ atinqtaeter .J Exp Med,166,1390-1404 .

cesset eüe.MA (1995). Theproduction ol cytokines by polymorphonuclearneulr ophils.ImmunolToday,16,21 -26

Conway,E.M.,Roscnberg, R.O.(1988).Tumornecrosıs taeter sucpresses transcription ol the thrombomodulin geneinendcthelial cene.Mol Cell Biol,8,5588-92.

crutctııey. D.J., Conanan,L.B.,Toledo,A,W.,setemen. D.E., Que, B.G. (1993). Elfec ts ol prcetecvcno ane-logues on human erdcınenar

ceu

tissua

ta

eter

e

xp-reselen.Arıo r tese rThrcmVas, 13,1082·1089.

çeı, R., Durgun.Z. (2002) He mosl aıın düzenlenmesini

saglayao ba ş lı camekanizmalar, Vet.Bil.Durq.. 18,1·2, 5- 14.

ceı R., Durgun, Z. (2004) Tavş anl arda endotoksin Ilc olu ştu rula n dissemineinıravaskülerkoagulasyonüzerine vitamin E ve prednisolon'un etkileri,Vet Bil Dcrg, 20. 1,

29- 38.

çöı. R" Keskin, E., Alalay, B. (2005) Etlect ol Pen -toxilylline 00 Endoloxin-Induced Hemostanc Dls -lurbances inRabbits,AetaVetHung,53,3,325·335. Dale,D.C., Ules, C., Summer. H.(1995). Review: a -a-oulocyto colony-stimulalin g

t

ae

t

e

r-

role andrelalionships in

o

tecucue

diseases. J Inlec töıs. 172,1061-1075.

Demplle, C_E., Pfitzner, SA , penman. M., Huck, K., Stohle, G., Hceoe. D.L. (1995). Comparition of i

m-mu n oıog iea l and fuoctional assay s lor measurernent ol soluble librin.ThrombHaemcstce.74, 673-679.

Doobber, T.W., Wu, M.S., Robbins, J.C., Choy , B.M., Chang ,M.N.,Shen,T.V.(1985). Pıeıeıeı aelivehng

t

a

e-ter (PAF)Involvementioenccıcxın-ıoccceo hypotension lo rets. Studies with PAF· rocepıor anıogonisı kao

-ÇÖL,DURGUN

surcone. Bicchern Biophys Res Commun.127,799-808. Eisele,B.,lamy.M. (199B)Clinical experiencewith An-nthrcmbin iii ccncentretes incriticaUy pcuenıs withs ep-sis and multiblo crqan tailure. Seminars In Thrombosis and Hemostasis,24, 1,71-BO.

Esmon, C. T. (2003) rnuemmettco and thrombosis. J

Thıom bHaemost,1:1343-1348

Esmon, C.T. (2005). The inıe racucns berween Inl -lammalion and coagulation. Br J Haematol, 131, 417-430

Gamdo,A.G.,Pch do Figueirodo,l.F.,Silva, R.M.(2004) Experimenla! models of sepsis and septic shock: an overvrew. Acta CirBras-Vol 19 (2),B2-B8.

Gavina,J.M.,Dale, D.C.,Root, RK (199B).Neuırophils: Function..nd role in sepsis syndrome. Sepsis, 2, 107·

117.

etaser.C.B.,Morser,J., Clarke, J.H., aıaskc. E.,M cle-an, K., Chango R.J., lin. JH., Vilander, l., Andrews, W.H.. Ughl, O.R. (1992). Oxidalion ol a specilic meto hionine in lhrombomodülin by actlvated neutrophil p rc-ducts blocks cctactor activitv. J cün tnveet. 90, 2565-2573.

ücmez -Jım e nee.J., Salgado,A., Mcurelle,M" Martin,

M.C., Segur:ı., R.M., Peracaula, R., Moncada, S. (1995).Nitnc oxide palhwayin endotoxemia and human sectc shock.Crit Care Med, 23. 253-257.

Gr egoıy, SA , Morrissey, J.H., Edgington, T.S. (19B9). Rcgulalion ol ussuetaeter gene excrcssıcn in the m

o-nccvıc prcccaçutanı response Lo endolo xin. Mol Cell Biol, 9,2752·5.

Hack, C.E. (1993). lnhibitor substition in sepsis. l n-tensive CareMed,19, 1·2

Hack, C.E.. zeerrccer. S. (2001). The encctbeüum In sepsis : scurcc ol and a targel lor ln üam maıto n. Cıit CareMed,29 (7). 21·27.

Han,S,J.,Choi, J.H., Ko,H.M.,Yang,HW., Choi, I.W., lee ,H.K., lee, O.H., Im, S.Y. (1999). Glucocorticoids prevent NF-_B activaticn by inhibiring Ihe early releaso ol platclet-activatinq lactor in ıespo nse to

u-popolysaccharide,Eur J Immunol,29, 1334-2341. Hanna, N.F. (2003). Sepsis and Septic Shcck. Top

EmeıgMed,25(2), 158-165.

Hopper, K.,Baleman,S. (2005) An upceteo viewol he

-mcst asıs : mechamsms of hemcstatic dysfuntion as-soctatec wılh sepsis.J Vet Emerg Cril Care 15(2), pp 83-91

1ımak, K., Şen,

i..

Çöı , R., Birdane,F.M.. GOzolbekles. H.,Ciyelek,T.,Yılm az , A.. Turgut. K. (2006) The Eva -lualionol Coagulation Proliles inCalves with Suspecled Septic Shock,Vet Res Commun.30(5), 497-503. Jansen. P.M., Boermoester, MA, Fischer, E. (1995), Contribulion ol inlerloukin-l to aclivalionol coaguıahon

and fibrlnolysis, lo neutrcphil degranulalion and the r e-leaseolsPLA2in sepsis.lood,86,1027-34.

Keskin,E.,Özlekin (Menevse), E..Çöı, R.,Sivrikaya.A., Üney, K.,Yazar,E.(2005) Elfect ol PentoxifyUineon

An-lioxidant Status ol Healthy and Enootcx e mıc New l

e-eıencWhiteRabbits,Acte Vet. Brno,74:17-21.

Kobold,A.C.M., Tulleken, J.E.,lijlstra,J.G.,Sıuiter. W.,

Hermans,J.. Kallenberq, C.G.M., Cohen rcrveen.J.W. (2000).leukocyteacüvaıionin sepsis:ccneıatıcn with d i-seasestaıeand mcrtahty.J lntonsweCare Med.26.883 -892.

levi,M., Van der Pcn. T., ıen cate. H., van Deventer. S.J.H. (1997). The cytokine-mediated imbalance bet-ween coagulant andanticoagula n ı mechanism in sepsis and ondotoxaemia. European Journal of elinical in-Yestigation,27,3-9.

levi,M..ten çete.H.(1999).Disseminaıedinuavascutar coagulalion:currentccnccpt. N Engl J Med. 341, 586 -592.

Mchie,H.R., Manogue,K.R., Spriggs, D.R.(1988). De-toction ol circulating tumor nccrcse taeter alter e

n-ocıcxıoacı mınlstreuco.N EnglJ Med,318,14B1-1486.

Nawrcth, P.P., Stern, O.M. (1986). Modulalion of e n-dothelial cell hemostatic properyies by tumor necrosıs taeter.J Exp Med,163, 740-5.

Newman, W., Beal, L.D., çarson.C.W., Hunder, G.G., Graben,N.,Randhawa, z.t.. Gopal T.V..Wiener-Kronish, J..Matthhay, MA (1993).SolubloEcselcctin is loundin supomatarus of aclivaled en o cıh eneı cells and is ele

-valed in the serum ol peuenıs with seetıc sbocx.J im' munol,150,644·654.

Nussler, A.K., Wille l, U.A., Nussler, N.C., Beçer. H.G. (1999). Leukccytes. the janus eclis in inllamalory di

-sease.langonbeck's ArchSurg,384,222-232.

Okajima. K., Wang, V.P., Okabe, H., Inoue. M.,

Ta-ka ısukl,K.(1991).Rolectıeukccytes in theacuvuncn

o

,

inuavascutar coagulalioninpauenıswıthsepticemia. Am JHemeıeı.36, 265·271.

OkDjima, K. (1999). The rcıc ol leukoeytes in dis

-seminatediruravascularcoagulationasscciatedwrthse p-sis.Sepsis,3,135-142.

Peters, K., Unger, R.E., Brunner, J., Kirkpatnck. C.J.

(2003}Molecular basis ol endoıhelia l oysruncücn ins ep-sis.csroıcvascResGO,49-57.

Pixley,R.A.,de La Cadona,R., Page, J.D.,Kaulman,N.•

Wyshock. E.G.. Chang, A., Taylor, F.S., Colman. R.W. (1993). The conlaet system conlıibute s to hypotensı o n

bul nol dis e min aı cd intravascular coagulalion in letal

bacleremia:in vivo useola monoclonalanl ·laclorXii a

n-libooy to black conlac l activalion in baboons.J Clin In· vest,92,61·6 8.

Pob eı, J.S., Cotran, R.S. (1990). Cytokines and e

Sc p~b.Lükosülcr,Silukiıı lcr\'C•••

Salvcmiru, D.,Cuzzocrea, S.(2002),OxıdatrveStress In Seetre Shock And Drsaermn ated Intravascular

Co-agu laııo n. FreeHadcBiolMed,33, 9,1173-1185. Schade, F.U., Buemaister, ı.. Engel, R. (1987). lnc-reased 13·hydroxyoctadecadienoic acid ccnten in li-popcıyeeccbcndc-snm utatcd macrcpbaçee.Biochem Bi

-ophysResComn, 147,696-700.

Semrad. S.O. (1993) Comparison ol lIunixin, prcd -nisolone,dimethlsuucxrce.ande lazarold(U743B9F) lor Ireating endoto xernic neonala rcaıves.Am Jvet Res,54,

9.1517-1522.

Shasby, O.M., Yorec. M., Shasby, 5.5. (1988). Ex o-genous oxldants «uuatcs hydrcly sis ol endethelial ceu ıocsu c rphcsphclipid s.Blood , 72,491-499.

Sissons,S.O.,oınareuc.CA (1988).Production ofIL- 1_ and LL-I_ and tumor necrosis taeter by human

mo-nonuclcar celts stnmuratec with granulacyte. mac

-rophagc colony-sitimulali ng taeter. Blood, 72, 1368·

1374.

Spiıznagel,J.K. (1990).Antiblo ticprol eins olhuman

ne-utrocnns.JClinrovesı.86, 138 1· 1386.

Taniguchi, T., Kanakura, H., 'reke moto. V.,Kindani, Y., vamamcıc. K. (2003). Etlect ol ketarnine and propct c r on Ihe ratio ot lnte rle ukin-Slo mterleu kin-t Oduringen -octcksemıamis,TohokuJ.Exp .Med.,200, B5·92.

Todd, C. Dufly, T:C:, Kirby, R.. Audioil, E.(2004). c-ı­

uceıroleof the vescularencctncue ı ecuIn health and di·

scase: a revtewanicle. J ver Emcrg Cril Care, 14(2):

84-99)

Uchiba,M.,Okajima, K., Murakami,K.,Okabe,H.,

Ta-kalsuki, K. ( 1992 ).Attenual ion olenoc toxln-lnd uce d p

ul-monary vascuıarinjurybyanhlh rombin III.AmJ Physlc t,

270,92 1·930.

veueı. B., Wiel. E. (2001). Endol helial cen cvstuncucn andcoagulal ion,CnıCareMed, 29,7,36·41,

van der Poll,T" levi, M.,Hack.C.E.(1994).Eliminalion

of mterleukin 6euernceıeseoagulal ion acuvaucn in ex

-penrnental enoctcxemıc in chimpanzees. J Exp Med.

179,1 253'9.

van dcr Poü. T.. Levi, M., Buller, H.R., van Devander, S.J.H.•de Boer, J.P.,Hack , C.E.(199 1). Fibrinolylicr

es-ponse tolumor nccrosis taeter in healthy subject.J Exp Med,174,729· 33.

vasee j. P. (1992). The pathophsiology ol tumor

nec-tesis taeter. Annu RevJmmunct ,10,411-42.

von Der Mohlen, M.A.M., Kimmings, A.N., weocr. N,1.

(1995). lntubiticnol endcıcxın- l n d uccceytokineand

ne-utrcp hil acuveücn in humans using recombinant eec-tericidaVpermcability increasing protein (rBP123 ). J

In-tectDts. 172,144-151.

weıss. S.J.(1989).Tissuo destruclicn by neutrcphıls. N

Engl J Med, 320, 356-376.

wcıtz. J.I., Bates , S. M.(2005)New anl icoaguranl s. J ThrombHaomosl, 3:1843-53

Voves, C., Wuiltemin, WA , Zeerleder, 5.(2006)

In-tematicnalsccıeryon thrombosis andhacmostasisscore

lorcvertdisseminaledintravasc uıcreoagulationpredıcts

organ dysfuncbc n and lolalily in sepsis patients Blocd CcaquteticnandFibrlnoly sis,Vol 17 No 6

Yazar,E.,Çöl,R.,Konya l ioğ l u ,S" Birdane,V.O.. Elmas.

M.. Ba ş . A.l. (2004) Eüects ol Vitamin E and Pr

ed-nisclc ne on Biochemical And Haematcloqical Pa-rameters In Endotoxae mic New Zoaland White

Rab-büs. Bulletinol TheVeterinary Institute In Pulawy, ,48,

105 -108.

Yoshikawa,T.,Murakami,M.l.,Furukaw a,Y.,

x

cnoc.

M. (1986). Eltects ol prostagland in 12 and thrombcxan A2

synlh tase inhibitor on endcıoxin-mduced crssemlnctec

intravascutareoagulalio n in rats.J Clin Btccıte m Nutr,1,

31·37.

Young. K.l.,

u

ncn

.

D.C. (1993). Gra n uıacyte­

rnacroph ago-colony-siliulal ing taeter ditterentialty r

e-gulales neul rophil migration across n-t-acuvateo and non-activatedendcth elium.J Imm unol,150,2449-2456.

Zeorleder, S., Hnck ,C.E.. Wuiltomin,W.A. (2005). ms-seminatod ıntravascoter Coagulation inSepsis.CHEST:

128:2864-2875.

Zimmerman, G.A.. Presecu. S.M.,Mcınlyre,T.M. (1992).

Endothclial cen ınıcracnons wilh granulocytcs :Telhe nng

Endo toks in -Lipopolisa kkarl d)

Araşidonikasit

menıbo liznıa i.

Tronıboksan A2

veP ıssa lınımı Koagulasyon ve Kornplemcnt

sisterninakti vasvorıu

ötrofillerde: akıivasyon.

agregasyon. dejcucrusyo rı,

oksijenradikalleri veprotcazlaruı

salınımı

Şeki l .Sepsisinbaşlıca

paıojcnik m.ka nizrnası.

TNF:TUmör nekrozis

faktör.IL: [nıcrlöykin. PAI· :Plntclcl aktiveedici faktör, NO: iırik oksiı

(Eısel eve Lamy 1(98)

Plateletlerde: aktivasyon, agregasyon

...

:

E

ndoıclya

l

hasar :

...t

.

:

:

: Doku •

.

...•

.

Makr ofa j TNF-u IL-I IL-6 11.-8 PAF

'

o

Vs...