Erken puberte tanılı olguların geriye dönük olarak değerlendirilmesi

T.C.

TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI

ANABĠLĠM DALI

Tez Yöneticisi

Prof. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER

ERKEN PUBERTE TANILI OLGULARIN GERĠYE

DÖNÜK OLARAK DEĞERLENDĠRĠLMESĠ

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Sebile KILAVUZ

TEġEKKÜR

Uzmanlık eğitimim süresince mesleki bilgi ve deneyimi kazanmamda emeği geçen baĢta değerli hocam Anabilim Dalı BaĢkanımız Prof. Dr. Betül ACUNAġ olmak üzere, tez hocam Prof. Dr. Filiz TÜTÜNCÜLER‘e, değerli hocalarım Prof. Dr. Serap KARASALĠHOĞLU, Prof. Dr. Mehtap YAZICIOĞLU, Prof. Dr. Betül ORHANER, Prof. Dr. Ülfet ÖZBEK, Doç. Dr. Emine NeĢe ÖZKAYIN Doç. Dr. Rıdvan DURAN, Doç. Dr. Naci ÖNER, Doç. Dr. CoĢkun ÇELTĠK, Yrd. Doç. Dr. Yasemin KARAL, Yrd. Doç. Dr. Nükhet ALADAĞ ve tezimin istatistik analizleri için Biyoistatistik AD öğretim üyesi Doç. Dr. Necdet SÜT‘e, uzmanlık öğrencisi arkadaĢlarıma ve çocuk kliniğinin tüm çalıĢanlarına teĢekkürlerimi sunarım.

ĠÇĠNDEKĠLER

GĠRĠġ VE AMAÇ

GENEL BĠLGĠLER

PUBERTENĠN NÖROENDOKRĠN ÖZELLĠKLERĠ ... 3

PUBERTEDEKĠ FĠZĠKSEL DEĞĠġĠKLĠKLER ... 5

ERKEN PUBERTE (PUBERTE PREKOKS) VE TĠPLERĠ ... 12

ERKEN PUBERTE TANISI ... 21

ERKEN PUBERTE TEDAVĠSĠ ... 24

GEREÇ VE YÖNTEMLER

BULGULAR

TARTIġMA

SONUÇLAR

ÖZET

SUMMARY

KAYNAKLAR

EKLER

SĠMGE VE KISALTMALAR

AS : Androstenedion

ACTH : Adrenocortikotropic hormone BH : Büyüme hormonu

DHEA : Dehidroepiandrostenedion DHEA-S : Dehidroepiandrostenedion sülfat DHT : Dihidrotestosteron

E2 : Östradiol

FSH : Follicle stimulating hormone GEP : Gerçek erken puberte

GnRH : Gonadotropin releasing hormone HCG : Human chorionic gonadotropine HB : Hedef boy

HHG : Hipotalamus-Hipofiz-Gonadal ICMA : Ġmmunochemiluminescent assay KAH : Konjenital adrenal hiperplazi KY : Kemik yaĢı

LH : Lüteinizing hormone

LHRH : Luteinizing hormone releasing hormone MAS : McCune Albright Sendromu

ÖB : Öngörülen boy PA : Prematür adrenarĢ PT : Prematür telarĢ

SDS : Standart deviasyon skoru SHBG : Sex hormone binding globulin T : Testosteron

TSH : Thyroid stimulating hormone TY : Takvim yaĢı

VKĠ : Vücut kitle indeksi YEP : Yalancı erken puberte 17-OHP : 17-Hidroksiprogesteron

GĠRĠġ VE AMAÇ

Puberte fiziksel, hormonal, ruhsal ve sosyal olarak çocukluktan yetiĢkinliğe geçiĢ sürecindeki nöroendokrin ve fiziksel değiĢiklikleri kapsamaktadır. Pubertede oluĢan major fiziksel değiĢiklikler ikincil cins özelliklerinin belirginleĢmesi, vücut yağ dağılımının değiĢimi, iskelet geliĢiminde hızlanma, boy uzamasında sıçrama, epifizlerin giderek kapanması ve final yetiĢkin boya ulaĢma, erkeklerde spermatogenezisin kızlarda ovulasyonun baĢlamasıdır.

Erken Puberte; ikincil cins karakter özelliklerinin kızlarda 8, erkeklerde 9 yaĢından önce baĢlamasıdır. Farklı etnik köken, sosyo ekonomik yaĢam koĢulları ve çevresel faktörlere göre pubertenin baĢlangıç yaĢı değiĢkenlik gösterebilmektedir(1). Puberte; santral (gonadotropin bağımlı, gerçek), periferik (gonadotropin bağımsız, yalancı), kombine ve inkomplet (parsiyel) olmak üzere dörde ayrılmaktadır. Gerçek erken puberte daima izoseksüeldir ve hipotalamo-hipofizer gonad ekseninin aktive olmasıyla ikincil cins karakterlerinin ortaya çıkması sonucu oluĢmaktadır. Kızlarda gerçek erken puberte olgularının büyük bir kısmı idiyopatik iken, organik nedenlere bağlı gerçek erken puberteye erkeklerde daha sık rastlanmaktadır. Bilinen en sık organik neden hipotalamik hamartomdur. Yalancı erken pubertede ise oluĢan ikincil cins özellikleri gonadotropin bağımsızdır. Bu grupta cinsiyet izoseksüel veya heteroseksüeldir. Kombine erken puberte, periferik erken puberteye santral erken puberte eklenmesiyle oluĢur. Bu kombine tip konjenital adrenal hipeplazi, McCune Albright sendromu, ailevi testotoksikozda gözlenir(2). Puberteyi baĢlatan mekanizma günümüzde halen aydınlatılamamıĢtır. Yağ dokusundan salgılanan leptinin en önemli uyarı olduğu bilinmektedir. Son yıllarda pubertenin erkene kaydığı ve bunun nedeninin çocukluk çağı ĢiĢmanlık sıklığının artıĢı olduğunu bildiren çalıĢmalar

bulunmaktadır (3–5). Ayrıca kozmetik ürünler, ilaçlar (insektisid vs.), endokrin bozucu kimyasallar da östrojen aktivitesi gösterebilmekte ve pubertenin baĢlamasına neden olabilmektedir (6). Erken puberte hedef boyda kısalık, erken menarĢ ve davranıĢsal sorunlara yol açabileceğinden, bu sorunları önlemek amacıyla tedavi edilmesi gerekmektedir. Tedavi kararında hastanın yaĢı, puberteye girdiği dönemdeki boyu, kemik yaĢı ve puberte evrelemesi önemlidir (7). Tedavide gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analogları kullanılmaktadır. GnRH analog tedavisinin yararları öngörülen boyda iyileĢme, menarĢ yaĢında gecikme ve pubertenin yol açtığı psikosososyal sorunların ötelenmesini sağlamaktadır. Bu tedaviye iliĢkin bugüne kadar ciddi bir yan etki bildirilmemiĢtir (8).

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı Polikliniği bölgeye üçüncü düzey hizmet veren bir klinik olup, burada izlenen olgular Trakya bölgesindeki çocuk populasyonunu yansıtmaktadır. Bu çalıĢmanın amacı; Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı Polikliniğinde erken puberte tanısı alan olguların geriye dönük olarak değerlendirilmesi sonucu tanı dağılımları, tanı anındaki yaĢ, cinsiyet, en sık baĢvuru nedeni, antropometrik özelliklerinin belirlenmesi bu konudaki ilk verilerin elde edilmesi, bölgenin verileri ile ülkemizdeki diğer bölge ve komĢu ülkelerin verileriyle karĢılaĢtırılmasıyla farklılık olup olmadığının saptanmaya çalıĢılmasıdır. ÇalıĢma bölgeye ait ilk verileri kapsayan bir çalıĢma olması açısından da önem kazanmaktadır. Ayrıca bu hasta populasyonunun özelliklerinin belirlenmesi tedavi yaklaĢımının değerlendirilmesi açısından da önemlidir.

GENEL BĠLGĠLER

PUBERTENĠN NÖROENDOKRĠN ÖZELLĠKLERĠ

Puberte cinsiyet geliĢimi ve üreme yeteneğinin kazanıldığı kritik bir süreçtir. Bu süreçte ikincil cins karakterleri ortaya çıkar, adölesan büyüme atağı oluĢur, gonadlar fertilizasyon kapasitesi olan olgun gametler üretmeye baĢlar. Bu sürecin normal seyrini gösterebilmesi için saglam bir hipotalamo-hipofizer-gonadal (HHG) eksene gereksinim vardır. Bu eksende meydana gelecek herhangi bir bozulma, üremeyle ilgili hormonal fonksiyonlarda geçici veya kalıcı bozukluklara yol açabilir (9,10).

Pubertenin baĢlaması, ilerlemesi ve tamamlanması kompleks nöroendokrin mekanizmalarla kontrol edilmektedir. Hipotalamo-hipofizer portal sistem, hipotalamik GnRH‘nın hipofizdeki gonadotroplara ulaĢması ile gebeliğin 20. haftasından itibaren çalıĢır duruma gelir. HHG ekseni fötal gelisim sırasında aktiftir ve çocukluk çağında duraksama dönemine kadar iĢlev görmeye devam eder. Juvenil faz olarak kabul edilen 4-9 yaĢları arasında gonad hormonlarının oluĢturduğu negatif denetim ve santral inhibitör mekanizmalarla GnRH nöronal sistem büyük ölçüde baskı altında tutulmaktadır. Juvenil duraksamayı saglayan faktörler ile püberte baĢlangıcında GnRH salınımında artıĢa yol açan faktörler püberte zamanlamasının düzenlenmesinde anahtardır (11).

Pubertal uyanmanın primer merkezi beyindir. Puberte baĢlangıcında gonad hormonlarına karĢı negatif uyarı azalmakla birlikte, en önemli değiĢim GnRH nöronları üzerinde uyarıcı sistemlerin etkin duruma gelmesidir (10,12,13). Prepubertal GnRH salınımının baskılanmasında gama-amino bütirik asit (GABA) nöronları önemli rol oynamaktadır (14). GnRH salınımını inhibe eden diğer faktörler arasında endojen opioidler, melatonin yer almaktadır (3). GnRH salınımının hipotalamustaki baĢlıca eksitatör

nörotransmitteri glutamattır. Diğer GnRH salınım uyarıcıları leptin, norepinefrin, dopamin, tümör büyüme faktörü- alfa, kisspeptinlerdir. Testosteron (T) ve östradiol (E2), inhibin,

aktivin ve follistatin ile birlikte hipotalamus ve hipofizin aktivitesini düzenler (10,12,14,15). Pubertenin baĢlayabilmesi için hipotalamusun medio-lateral bazal kesiminde yerleĢen GnRH nöronlarından episodik GnRH salınımı gereklidir. GnRH salınımına bağlı olarak da periferik dolaĢıma pulsatil lüteinize edici hormon (LH), follikül stimule edici hormon (FSH) salınımını olmalıdır (9). LH ve FSH‘nın pulsatil salınımı erken çocukluk döneminde bile gözlenmiĢtir (16). LH ve FSH da gonadlarda kendilerine özgü reseptörlere bağlanarak gonad olgunlaĢmasını ve cins steroidlerinin özellikle E2 ve T salınımını uyarır. GnRH salınımı

çocukluk çağı boyunca püberte baĢlangıcına kadar küçük, fakat ilerleyici artıĢlar gösterir. Püberte baslangıcında GnRH önce geceleri, daha sonra da gün boyu artıĢ gösterir (11,16).

Ön hipofiz gonadotrop hücrelerden salınan FSH ve LH alfa ve beta olmak üzere iki alt ünite içeren heterodimerik birer glikoprotein hormondur. FSH ve LH‘nın alfa alt ünitesi 6.kromozomda yer alan gen lokusundan sentezlenir. FSH‘nın βeta alt ünitesi 11.kromozomdan, LH‘nın βeta alt ünitesi 19.kromozomdan sentezlenir. Beta alt üniteleri alfa alt ünitelerinden büyüktür ve fizyolojik seçicilik gösterirler (17). FSH erkeklerde; LH kontrolü altındaki testosteron ile birlikte normal spermatogenezin baĢlangıcı ve devamı için gereklidir (18). LH germinal epitel üzerindeki leydig hücreleri üzerine etki gösterirken, FSH ise sertoli hücreleri üzerine etki gösterir. Kızlarda FSH; ovaryan folliküllerin büyümesi ve androjenlerden östrojen üretimi için gereklidir (17). Ġnsanlardaki en etkili estrojen E2‘dir.

Estrojenler de testosteron gibi dolaĢımda büyük ölçüde seks steroid hormon bağlayıcı globuline(SHBG) bağlı olarak bulunurlar. Etkileri meme dokusu, uterus, vücut yağ dağılımı ve kemikler üzerine olmaktadır. LH erkeklerde leydig hücrelerinden testosteron, kızlarda ise ovulasyon baĢladıktan sonra ovaryan gestajen salınımını uyarır (11). Erkeklerde testosteron ve ürünü olan dihidrotestosteron (DHT) en önemli cins steroidleridir. Testislerdeki Leydig hücreleri testosteron yapımını gerçekleĢtirir. Normal eriĢkin bir erkek günde 7 mg testesteron salgılar. Bunun %5‘ten daha az bir kısmı adrenal salgılardan kaynaklanır. Testosteron dolaĢıma geçtikten sonra %45 kadarı SHBG‘ne bağlanır. SHBG‘nin diğer adı testosteron-östradiol bağlayıcı globülindir. Çünkü her ikisini birden bağlar. Fakat tek taraflı bağlanma bölgesinin testosterona affinitesi daha yüksektir. Etkili olan Ģekli %3 oranında bulunan serbest formudur. Serbest Ģekil ya doğrudantestosteron nükleer reseptörlerine bağlanarak ya da 5 alfa redüktaz enzimi ile DHT‘ye dönüĢerek etkisini gösterir (17). T erkeklerde pubertede izlenen

ikincil cins özelliklerinin çoğunun (penisin ve prostat bezinin büyümesi, sakal-bıyıkların çıkması, erkek tipi saç oluĢması) oluĢumundan sorumludur (19).

PUBERTEDEKĠ FĠZĠKSEL DEĞĠġĠKLĠKLER

Normal DiĢi Tipi Ġkincil Cins Özelliklerinin GeliĢimi Terminoloji:

1. GonadarĢ : Puberte sırasında hipotalamo hipofizer ovarian akstaki aktivasyon gonadarĢ olarak tanımlanır.

2. TelarĢ : Meme geliĢimidir. 3. PubarĢ : Seksüel kıl geliĢimidir.

4. AdrenarĢ : Adrenal bezin gonadların pubertesinden bağımsız olarak geliĢen pubertesidir. ACTH‘ye adrenal salgı cevabının değiĢmesinin yansımasıdır.

5. MenarĢ : Ġlk adet kanamasıdır.

AdrenarĢın baĢlangıcı yavaĢ ve ilerleyicidir. Olay erken çocuklukta adrenal androjenlerden dehidroepiandrostenedion (DHEA), dehidroepiandrostenedion sülfat (DHEA-S) ve androstenedion (A(DHEA-S) yapımındaki artıĢ ile iliĢkilidir (20). Bu artıĢ her iki cinste pubertede izlenen aksiller ve pubik kıllanmadan sorumludur. Kızlarda androjen salınımının diğer bir kaynağı overlerdir. Pubertenin en sık baĢlangıç Ģekli telarĢtır. Ancak kızların %20‘sinde pubarĢı izleyen telarĢ görülebilir (11,20).

Hormonlar ve hormonların uyardığı değiĢiklikler: Pubertede fiziksel değiĢiklikler geliĢmeden önce FSH, LH, E2 seviyelerinde artıĢ olur. Ġnhibin A ve inhibin B seviyeleri de

artar (21). GnRH‘ nın uyardığı LH ve E2 seviyesindeki prepubertal seviyenin üzerindeki artıĢ

gonadarĢa neden olur. E2‘ye bağlı değiĢiklikler meme geliĢimi, genitallerde büyüme (labium

minuslarda büyüme), vajinal mukozanın olgunlaĢması, uterusta büyüme, endometriumda kalınlaĢma, diĢi tipi yağ dağılımına neden olan vücut tipi değiĢimidir. Meme geliĢimi asimetrik olarak baĢlayabilir. Meme geliĢimi (Tablo 1 ve ġekil 1) ve pubik kıllanmada (Tablo 2 ve ġekil 2) Tanner evrelemesi kullanılır (20, 22).

Tablo 1. Kızlarda Marshall ve Tanner evrelemesine göre meme geliĢim evreleri (22)

Evre 1 Memeler henüz büyümeye baĢlamıĢtır.

Evre 2 Areola ve papillanın ufak bir yumru oluĢturacak Ģekilde kabarması ve areola çapında artma görülür.

Evre 3 Göğüs büyümüĢ, areola çapı daha fazla geniĢlemiĢtir. Areola ve meme konturları birbirinden ayrı değildir.

Evre 4 Areola ve papilla daha fazla büyümüĢ olan meme üzerinde kabararak ikincil bir kitle oluĢturmuĢtur.

Evre 5 Meme eriĢkin büyüklüğünde olup, areola geri çekilip meme kitlesine kaynamıĢ ve papilla dıĢa doğru kabarmıĢtır.

Tablo 2. Kızlarda Marshall ve Tanner evrelemesine göre pubik kıllanma evreleri (22) Evre 1 Pubik kıllanma henüz baĢlamamıĢtır

Evre 2 Labia major boyunca ve mons pubiste seyrek, az pigmente, ince, düz veya hafif kıvrımlı kıllardan oluĢan kıllanma vardır

Evre 3 Kıllar daha kalın, pigmente, kıvrık ve sık olmak üzere, mons pubiste daha geniĢ bir alana yayılmıĢtır.

Evre 4 Kıllanma mons pubisi tamamen kaplamıĢ ve uyluk iç yüzeylerine uzanmıĢtır Evre 5 EriĢkin özelliklerinde kıllanma mevcuttur.

ġekil 2. Kızlarda pubik kıllanma evreleri (23)

Büyüme ve pubertenin geliĢimi: Kızlarda pubertenin ilk bulgusu lineer büyümede hızlanmadır (24). Boy uzamasında hızlanma ile birlikte kilo alımı ve vücut yağ oranında artıĢ da gözlenir. Pubertal baĢlangıç ile menarĢ baĢlangıcı arasındaki süre cins steroidlerine maaruziyet sonucu oluĢan duyarlılıkla iliĢkilidir. MenarĢın baĢlaması ovulasyonun da

baĢladığı anlamına gelmez. Evre 2 meme geliĢimi ile menarĢ arasında ortalama olarak 2 yıl vardır. MenarĢ yaĢı iskelet geliĢimi ve lineer büyüme ile orantılıdır. MenarĢ öncesi östrojene fazla maaruziyet, menarĢ sonrası boy uzamasının 4 cm‘den daha az olmasına yol açar. Ortalama olarak menarĢ sonrası kızlarda boy uzaması 4-6 cm arasında değiĢir. Erken yaĢta menstruasyon, eriĢkin yaĢta kısa boyla karakterizedir. Puberte ortalama olarak 4-6 yıllık bir süreçte geliĢir ve her tanner evresi 12-15 ay kadar sürer (20).

Puberte yaĢı: En güvenilir kayıtlar kızlarda ortalama yaĢın puberte baĢlangıcı için beyaz ırkta 8,0, siyah ırkta 6,6 yaĢ, Meksika-Amerikalı kızlarda 6,0 olduğunu göstermiĢtir. Tanner evre 2 meme geliĢimi için ortalama yaĢ ise beyaz ırkta 10,4 yaĢ, siyah ırkta 9,5 yaĢ, Meksika-Amerikalı kızlarda 9,8 yaĢtır. Pubertenin Tanner evre 5 olarak tamamlanma yaĢı beyaz ırk için 15,2 yaĢ, siyah ırk için 13,5 yaĢ, Meksika-Amerikalılar için 14,7 yaĢ olarak saptanmıĢtır. 1988-1994 yılları arasında yapılan Nutrition Examination Survey (NHANES III) çalıĢmasında menarĢ ortalama ve baĢlangıç yaĢları beyaz ırk için 12,55 ve 10,65, siyah ırk için 12,06 ve 9,7, Meksika-Amerikalı kızlar için 12,25 ve 10,05 yaĢ olarak saptanmıĢtır (3,25).

Türk çocuklarında puberte sürecine iliĢkin çalıĢmalar çok sınırlıdır. Ġstanbul‘da 1955-60 yılları arasında doğmuĢ yüksek sosyoekonomik düzey (SED) kız çocuklarında ortalama puberte baĢlangıç yaĢı meme geliĢimi için 9,8±1,3 yaĢ, menarĢ yaĢı için 12,4±0,1 yaĢ olarak saptanmıĢtır. 1975–80 yıllarında doğmuĢ yüksek sosyoekonomik düzey çocuklarına iliĢkin bir puberte çalıĢmasının ilk verileri önceki bulgulardan anlamlı bir farklılık göstermemektedir. Bu ilk verilere göre olasılıkla yüksek sosyoekonomik düzeydeki Türk çocuklarında puberte baĢlangıç yaĢı ve geliĢimi, birçok Avrupa ülkelerine benzer Ģekilde son 30-40 yıl içinde değiĢmemiĢtir. Buna karĢın Neyzi ve Onat (26)‘ın çalıĢmalarında Ġstanbul‘da düĢük sosyoekonomik düzey çocuklarında menarĢ yaĢı, yüksek gruptan 0,8–0,9 yıl ileri bulunmuĢtur. Ancak Ersoy ve ark. (27)‘ın 1017 kız çocuğu kapsayan çalıĢmalarında menarĢ yaĢı yüksek ve düĢük SED gruplar arasında (12,73±1,07 ve 12,87±1,08 yaĢ) anlamlı farklı bulunmamıĢtır. Türk kızlarında meme geliĢiminin baĢlangıç yaĢı 10,35–10,99 yaĢ, eriĢkin evreye ulaĢma yaĢı ise 15-15,5 yaĢ olarak belirlenmiĢtir. Anne ve çocuğun menarĢ yaĢı iliĢkisini etkileyen faktörlerle ilgili yapılan bir çalıĢmada ise farklı sosyoekonomik düzey, beslenme durumu ve fiziksel aktiviteden bağımsız olarak çocukların menarĢ yaĢının anne menarĢ yaĢıyla anlamlı iliĢkili olduğu saptanmıĢ ancak ĢiĢman kız çocuklarda bu iliĢki gösterilememiĢtir (28). Evlatlık çocuklarda puberte daha erken baĢlar. Ayrıca besinlerde bulunan östrojen benzeri maddeler (fitoöstrojenler) ve endokrin sistem iĢlevini etkileyen diğer kimyasal

maddelerin erken puberte geliĢiminde rolü üzerinde durulmuĢtur. Diyette bulunan fitoöstrojenler doğrudan veya dolaylı olarak puberte geliĢimini etkiler ve östrojen reseptörleri ile etkileĢime girerek endojen hormon durumuna göre agonist veya antagonist etki yaparlar. Pestisitler ve bazı izomerleri östrojen agonist veya androjen antagonist etki göstermektedirler (6).

NORMAL ERKEK TĠPĠ ĠKĠNCĠL CĠNS ÖZELLĠKLERĠNĠN GELĠġĠMĠ

Fiziksel DeğiĢiklikler

Erkeklerde fark edilen ilk fiziksel değiĢiklik pubik kıllanma (Tanner evrelemesi PK evre 2)‘dir. Puberte baĢlangıcındaki ilk fiziksel değiĢiklik ise testiküler volümde artıĢtır (29). Prepubertal testis volümü 2cc veya daha az ( uzunluk <1,5 cm)‘dır. Testis volümünün ≥3cc veya uzun aksının ≥2.2 cm olması pubertal gonadotropin uyarısı için bir göstergedir (20). Erkeklerde puberte tanner evrelemesine göre belirlenir (ġekil 3). Tanner evrelemesine testiküler volüm dahil değildir (30). Ancak testiküler volüm evrelemeyle orantılıdır ve anahtar fizik bulgudur (31) (Tablo 3). Aksiller kıllanma puberte ortalarında baĢlar ve sonrasında androjen duyarlı bölgelerde (yüz, göğüs, sırtın üst kısmı, karın, kalça üst kısımları) kıllanmayla devam eder. Kolların alt kısımları ve ön kol androjene duyarsızdır. Kıllanmanın sıklığı ve dağılımı genetiğe bağlı olarak da değiĢir. Üst kolda fazla kıllanma hipertrikozis olarak tanımlanır ve androjen bağımsızdır (20,31).

Tablo 3. Erkeklerde Marshall Tanner evrelemesine göre genital geliĢim evreleri (30,31)

Evre 1 Penis: Erken çocukluk dönemiyle aynı Henüz pubik kıllanma yok.

Testis hacmi 1,5 ml‘den azdır.

Evre 2 Pubik kıllanma ve testis hacminde artma. Skrotum büyümüĢ, kızarık ve derisi gergin.

Penis: Tanner Evre 1 ile benzer, hafif büyümüĢ Skrotum tabanında az miktarda ince tüyler var.

Testis hacmi 1,6 ile 6 ml arasıdır.

Evre 3 Testis ve skrotum büyümeye devam eder.

Penis genelde boyca uzar fakat eninde de artıĢ olur. Simfizis pubisin üzerinde, orta miktarda kıvırcık, renkli ve kaba kıllar

Testis hacmi 6 ile 12 ml arasıdır.

Evre 4 Penisin uç kısmı daha büyük ve geniĢ skrotum: Daha büyük ve daha koyu kıvamda.

Penis uzunluk ve çapı artmıĢ.

Kıllanma pubik bileĢkeyi geçerek yayılır.

Testis hacmi 12 ile 20 ml arasıdır.

Evre 5 Skrotum ve penis eriĢkin boydadır. Kıllanmanın

ġekil 3. Erkeklerde pubik kıllanma evreleri (23)

Puberte yaĢı: Erkeklerde puberte yaĢında değiĢim gözlenmemistir. Pubertenin 9 yaĢından sonra ve 13.5 yaĢından önce baĢlaması normal kabul edilir. ÇalıĢmalar pubertenin Afrika-Amerikalı erkeklerde; Meksika-Amerikalılara ve beyaz ırka göre daha erken yaĢta baĢlayıp sona erdiğini göstermiĢtir. NHANES III 1988-1992 yılları arasında yapılan geniĢ çaplı çalıĢma ve diğer küçük çaplı çalıĢmalara rağmen veriler yetersizdir. Pubik kıllanma evre 2 için ortalama yaĢ beyaz ırk için 12,0, siyah ırk için 11,2, Hispanikler için 12,3 ‗tür. Puberte baĢlangıcı için en düĢük yaĢ sınırı beyaz ırkta 9,0, Hispaniklerde 9,5, siyah ırkta 8,0 olarak saptanmıĢtır (32,33).

Hormonal değiĢiklikler: Puberte sırasında LH, FSH ve sonuç olarak testosteronun artıĢıyla hipotalamo-hipofizer-testiküler aks aktive olur. Adrenal ve testiküler orijindeki diğer metabolitler (estron, E2, AS, 17-hidroksiprogesteron (17OHP)) de aktive olur. DHEA ve

göstergesi olan inhibin B seviyesi puberte baĢlangıcından önce giderek artıĢ gösterir. Hem testosteron hem de inhibin B seviyeleri, erken pubertede gözlenen nokturnal LH salınımı ile iliĢkilidir (34). Müllerian inhibe edici faktör düzeyi yaĢamın ilk yılında yükselir, geç süt çocukluğu döneminde doruk yapar, ergenlik döneminde azalır (20).

Büyüme: Erkeklerde büyümede hızlanma, ses değiĢimi, akne ve aksiler kıllanmanın baĢlangıcı testesteron maaruziyeti sonrasında pubertenin ortalarına doğru oluĢur. Puberte sırasında total kemik içeriğinde, vücut kitlesinde belirgin bir artıĢ olurken, vücut yağ oranı azalır. Vücut yağ oranı pubertenin baĢlamasıyla birlikte değiĢir. Kızlarda ise vücut yağ oranı puberte ortasına kadar değiĢmez. Her iki cinste de E2 iskelet geliĢimini etkileyen birincil

hormondur. Kızlarda erken pubertal dönemdeki östrojen düzeyi, erkeklerde puberte ortası dönemdeki östrojen düzeyi ile benzerdir. Büyümenin doruk yaptığı zaman ve puberte evrelemesi ırka göre değiĢir (24,31).

SpemarĢ: Sperm üretiminin baĢlangıcı anlamına gelir. Ġdrar analizi ve semen analizi ile saptanır. Ortalama spemarĢ yaĢı 14,0‘ tür ve Tanner evre 3 genital ve pubik kıllanma ile eĢ zamanlıdır. Gonadotropin uyarısı ile testosteron salınımı sonrasında testiküler hacim artar ve spemarĢ görülür. Artan sperm dansitesi normal eriĢkin içeriğine birkaç yıl içinde ulaĢır (29,35).

Pubertal jinekomasti: Pubertal jinekomasti erkeklerin %75‘inde gözle görülebilen ve palpe edilebilen meme dokusudur (36). Meme geliĢimi 1 yıl içinde duraklar. 18 ay içinde de kendiliğinden geriler. Çoğu vakada pubertal jinekomastinin süresi 1-2 yıl kadardır. Pubertal jinekomasti etiyolojisinde pubertenin erken dönemindeki hormonal çevre rol oynar. Östrojen testesteron oranı yüksektir. Yüksek östrojen düzeyi immatür testislerin gonadotropinler ile uyarılmasına ve testiküler androjenlerin bez dıĢındaki aromatizasyonuna bağlıdır. Belirgin jinekomastisi olan erkek hastalarda meme dokusunda da aromatizasyon oluĢabilir (20). Fazla tartılı erkeklerde gerçek jinekomastiyi adipöz dokudan (psödojinekomasti) ayırmak zordur. Pubertal jinekomasti sıklıkla normal geliĢimin bir süreci olarak karĢımıza çıkar ancak patolojik nedenleri de ekarte etmek gerekir (36).

Puberte bozuklukları erken puberte ve ergenlik gecikmesi olmak üzere ikiye ayrılmaktadır. Kızlar erken ergenliğe eğilimliyken, erkeklerde ergenlik gecikmesine daha sık rastlanır (11).

ERKEN PUBERTE

Erken puberte ikincil cins bulgularının belirdiği yaĢın normal popülasyona göre 2,5 standart deviasyon skorundan (SDS) daha öne kayması; ikincil cins bulgularının Tanner evre 2 olarak kızlarda 8, erkeklerde 9 yaĢından önce görülmesidir. Bir diğer ölçüt de kızlarda 9 yaĢından önce menarĢın görülmesidir. Erken puberte kızlarda erkeklere göre 4-10 kat fazla görülür. Olguların 2/3‘ünde veya daha fazlasında herhangi bir neden bulunamaz (37).

Özellikle kızlarda 7-8 yaĢ arasında baĢlayan meme geliĢimi gri zon olarak tanımlanmakta ve hızlanmıĢ puberte, erken normal puberte, hızlı ilerleyici telarĢ varyantı gibi değiĢik isimlerle adlandırılmaktadır. Bu isimler büyük oranda benzer klinik durumları yansıtmaktadır. Kızların büyük bir kısmı tedavi ihtiyacı göstermeyen hedef boyları ile uyumlu eriĢkin boya ulaĢan gruptur. Kızlarda erken puberte prematür telarĢ ile gerçek gerçek erken puberte arasında değiĢen bir klinik yelpazedir (1).

Fizyolojik erken puberte ve gerçek erken pubertede HHG ekseni aktiftir. Buna karĢın yalancı (periferik) erken pubertede HHG aktivasyonu yoktur. Bu grupta cins steroidlerinin kaynağı eksojen ve/veya endojendir (38). Erken puberte sınıflaması aĢağıda belirtildiği gibidir (39).

Erken Puberte Sınıflaması

A. Santral (gonadotropin bağımlı, gerçek) erken puberte: 1. Ġdiyopatik (Ailesel veya ailesel olmayan)

2. Organik Beyin Lezyonları

- Hipotalamik hamartom (GnRH salgılanması)

- Beyin tümörü, hidrosefali, ciddi kafa travması, miyelomeningosel - Hiptiroidizm (uzamıĢ veya tedavi edilmemiĢ)

B. Kombine (santral ve periferik) erken puberte: 1. Tedavi edilmiĢ Konjenital Adrenal Hiperplazi 2. McCune Albrigt Sendromu (Geç dönem) 3. Ailevi Testotoksikoz (Geç dönem)

C. Periferik (gonadotropin bağımsız, yalancı) erken puberte:

Kızlar

Ġzoseksüel (Feminizan) Heteroseksüel (Maskülinizan) 1. McCune-Albright sendromu

2. Otonom over kistleri 3. Over tümörleri

4. Ollier hastalığı ile iliĢkili

Granüloza teka hücreli tümörler 5. Teratom, koryoepitelyoma 6. Peutz-Jeghers sendromu ile

iliĢkili SCTAT

7. Feminizan adrenokortikal tümörler

8. DıĢarıdan östrojen maaruziyeti

1. Konjenital adrenal hiperplazi 2. Adrenal tümörler

3. Over tümörleri

4. Glukokortikoid reseptör defektleri 5. DıĢarıdan androjen maaruziyeti

Erkekler

Ġzoseksüel (Maskülinizan) Heteroseksüel (Feminizan) 1. Konjenital adrenal hiperplazi

2. Adrenokortikal tümörler 3. Leydig hücreli tümörler

4. Erkeklerde görülen ailesel erken puberte - Ġzole - Pseudohipoparatiroidizm iliĢkili 5. HCG salgılayan tümörler - MSS - Hepatoblastom

- Kleinfelter sendromu ile iliĢkili mediastinal tümörler

6. Teratom

7. Glukokortikoid reseptör defekti 8. DıĢarıdan östrojen maaruziyeti

1. Feminizan adrenokortikal tümör

2. Peutz-Jeghers sendromu ile iliĢkili SCTAT

3. DıĢarıdan östrojen maaruziyeti

D. Ġnkomplet (parsiyel) erken puberte: 1. Prematür TelarĢ

2. Prematür AdrenarĢ 3. Prematür MenarĢ

SANTRAL (GONADOTROPĠN BAĞIMLI, GERÇEK) ERKEN PUBERTE Santral erken puberte veya gerçek erken puberte (GEP) olarak da adlandırılır. HHG ekseninin erken olgunlaĢması sonucu oluĢur. Ġnsidansı 1/5000-1/10000 arasında değiĢir (38). Kız/erkek dağılımı 3/1-23/1 arasında değiĢmektedir (1). Gerçek erken puberte kızlarda meme geliĢimi ve pubik kıllanma, erkeklerde de testis büyümesi ve pubik kıllanma Ģeklinde görülür. Ġzoseksüeldir. BaĢlangıç erkendir ancak puberte normal fizyolojisinde ilerler. Bu hastalar yaĢ için artmıĢ uzama hızı, ileri kemik yaĢı ve hızlı büyüme gibi özelliklere sahiptirler.

Nörofibromatozis Tip 1, hidrosefali, neonatal ensefalopati, düĢük doz kraniyal ıĢınlama durumlarında GEP geliĢme riski ve eğilimi artmaktadır. Ayrıca geliĢmekte olan ülkelerden evlatlık edinilen çocuklarda da görülme olasılığı yüksektir (9).

Kozmetik ürünler, besinler ve farmakolojik bazı böcek öldürücüler HHG eksenini bozabilmekte ve erken puberteye neden olabilmektedir. Çevresel faktörler, endokrin bozucular diye adlandırılan hormonları taklit eden maddeler östrojen benzeri ya da endojen östrojen salınımına neden olan etkileriyle erken puberteye yol açabilirler (40). Çocukluk çağında görülen ĢiĢmanlığın birçok çalıĢmada kızlarda erken menarĢa yol açtığından söz edilmektedir. Televizyon seyretme süresinin uzaması, fiziksel aktivitede azalma, hazır besin tüketiminin artıĢı buna neden olabilecek durumlardandır (1,4). Ġntrauterin büyüme geriliği, prematür adrenarĢ ve erken menarĢ arasındaki iliĢki sıkça söz edilen bir konu olup, riskli grupların belirlenmesinde önem taĢımaktadır (1,41). Puberte baĢlama yaĢının son yıllarda erkene kayması, puberte baĢlama zamanı ile ilgili yeni çalıĢmalara gerek olduğunu göstermiĢtir.

Gerçek Erken Puberte Nedenleri

Ġdiyopatik: %80 vakada idiyopatiktir ve neredeyse tümü kızlarda görülür (42).

Merkezi sinir sistemi lezyonları: Vakaların büyük bir kısmı idiyopatik olsa da bir kısmı merkezi sinir sistemi (MSS) lezyonlarına bağlı olarak geliĢir (43). Herhangi bir nörolojik anormallik görülmese de kontrastlı kraniyal MRG çekilmelidir (44).

Hamartom: Küçük çocuklarda MSS‘nin erken puberteye yol açan en sık iyi huylu lezyonu hamartomlardır. Konjenital, neoplastik olmayan ve tümör benzeri lezyonlardır. Erkeklerde organik GEP riski daha yüksektir ve en sık görülen patolojilerden biri hipotalamik hamartomlardır (11). Çoğu vakada mekanizma bilinemezken GnRH nöronlarının ektopik hipotalamus aktivatörü olarak rol aldığına dair yayın bulunmaktadır (45). Bazı hamartomlar

transforming büyüme faktörü alfa (TGF alfa) salınımına yol açarak GnRH‘yı arttırırlar (46). Jelastik nöbetlerle birlikte olabilirler ve antikonvülzan tedaviye dirençlidirler (47).

Yalancı erken puberte tümör belirteçlerinin negatif olması, Gadolinyumlu MRG‘de izointens tümör varlığı, erken pubertenin gonadotropin bağımlı olması ve pubertenin çok erken yaĢta baĢlaması tanı koydurucu özelliklerdendir (9). GEP ile 4 yaĢ öncesinde bulgu veren hipotalamik hamartom sıklığı %10‘dur (1).

Diğer merkezi sinir sistemi tümörleri: Erken puberte ile iliĢkili diğer MSS tümörleri astrositom, ependimom, pinealom, optik ve hipotalamik gliomlardır. EĢlik eden optik glioma bağlı olarak nörofibromatozisli hastalarda da erken puberte görülebilir (9,48).

Radyoterapi: Erken puberteye yol açan bu durum büyüme hormonu (BH) eksikliğine de yol açabilir. BH rezervi test edilmeli ve erken puberte tedavi edilirken kullanılan GnRH analog tedavisi, büyüme hormonu ile kombine edilmelidir (49,50).

Diğer merkezi sinir sistemi lezyonları: Erken Puberte hidrosefali, kist, travma, MSS inflamatuar hastalıkları, doğumsal orta hat bozuklukları ve optik sinir hipoplazisiyle iliĢkili olabilir (23).

Genetik: GPR54 reseptörü, kisspeptin ligandı olarak rol oynayan bir G protein reseptörüdür. Kisspeptin GPR54 reseptörü sinyal kompleksi, GnRH hormonunun fizyolojik salınımı ve puberte baĢlangıcı için gereklidir (51). GPR54 fonksiyon mutasyonları yeni tanımlanmıĢ olup, gerçek erken puberteye nadiren yol açarlar (52).

Primer hipotiroidizm: Ciddi, uzun süreli primer hipotiroidizm erkeklerde testis büyümesi, kızlarda ise erken meme geliĢimi, galaktore, tekrarlayan menstrüel kanamalar Ģeklinde bulgu verebilir. Tiroksin tedavisiyle puberte gerileyebilir. Anlamlı tiroid stimüle edici hormon (TSH) yüksekliği, FSH salınımını uyarır (1). Gebelik sırasında kendiliğinden over hiperstimülasyonu olan hastalarda FSH reseptör aktivasyon mutasyonları gözlenir. Bu reseptörler TSH uyarısına çok duyarlıdırlar. Hipotezlere göre benzer mutasyonlar ciddi primer hipotiroidizm ve gonadal hiperstimülasyonu olan çocuklarda da görülebilmektedir. Fakat 12 çocuğu kapsayan bir çalıĢmada FSH reseptör mutasyonu saptanmamıĢtır (23,53,54).

KOMBĠNE (SANTRAL VE PERĠFERĠK) ERKEN PUBERTE

Uzun süre yüksek düzeyde cins steroidlerine maaruz kalma sonucu, somatik geliĢimin hızlanmasıyla kemik yaĢı ileri olarak saptanır. Böylece pubertenin baĢlangıcı erkene kayar, HHG ekseni takvim yaĢından çok somatik geliĢim yaĢına göre olgunlaĢır. Bu durumun bilinen en sık nedeni konjenital adrenal hiperplazidir. Daha nadir olarak testotoksikoz ve McCune

Albright sendromlu (MAS) olgularda da tanımlanmıĢtır. Tedavisiz kalan tüm periferik yalancı erken puberte olguları santral erken pubertenin eklenmesiyle komplike olabilir. Gerçek erken puberte, genellikle kemik yaĢı 10-13 iken kendiliğinden baĢlar. Ancak bazı hastalarda yalancı erken puberte tedavisi baĢlangıcını takiben 1 ay içinde de görülebilir. Bu puberte tipi kalıcıdır ve tedavi gerektirir (11).

PERĠFERĠK (GONADOTROPĠN BAĞIMSIZ, YALANCI) ERKEN PUBERTE Gonad, adrenal bez veya eksojen kaynaklı cinse özgü steroid hormonların fazla salınımına bağlı olarak geliĢir. Ġzoseksüel veya heteroseksüel olmasına göre de etiyoloji değiĢir. FSH ve LH seviyeleri prepubertal düzeye baskılanmıĢtır. GnRH uyarısıyla FSH ve LH seviyeleri artmaz. Tedavisi etiyolojik nedene bağlı olarak değiĢir ve GEP‘te olduğu gibi GnRH analogları tedavide kullanılmazlar (55).

Kızlar

Over kistleri: Kızlardaki en sık neden fonksiyonel foliküler over kistleridir. Küçük kızlarda bu kistler vajinal kanamaya yol açabilirler. Kistin gerilemesi sırasında östrojen çekilme kanamaları olabilir. Pelvik ultrasonografi bu konuda yol göstericidir. Bazı olgularda zaman içinde küçük kistlerde gerileme ve östrojen düzeylerinde düĢme görülebilir. Konservatif tedavi uygulanmalıdır. Büyük kistler over torsiyonuna yol açabilirler (56).

Over Tümörleri: Yalancı erken pubertenin (YEP) nadir rastlanan bir nedenidir. Granülosa hücreli tümörler izoseksüel YEP‘e yol açarken, sertoli/leydig hücreli tümörler (arrhenoblastoma), saf leydig hücreli tümörler ve gonadoblastom androjen salınımını arttırarak heteroseksüel YEP‘e yol açabilirler (23,57).

Erkekler

Ġzoseksüel yalancı erken puberteye yol açan durumlar Ģunlardır.

Leydig hücreli tümör: Leydig hücreli tümörler asimetrik testiküler büyüme ile kendini gösterir. Belirgin bir kitle palpe edilemeyebilir ve ultrasonografiyle de gösterilemeyebilir. Takip sırasında büyüyen bir testis varlığında mutlaka biyopsi yapılmalıdır. Testosteron salgılayan tümörlerin neredeyse tümü iyi huyludur ve cerrahi olarak tedavi edilirler (58). Radikal orĢiektomi önerilen tedavi yöntemlerindendir. Ancak tümörün testisten ayrılarak çıkarıldığı baĢarılı vakalar da bildirilmiĢtir (20).

Ġnsan koryonik gonadotropin salgılayan germ hücreli tümörler: Germ hücreli tümörler, HCG salgılayarak Leydig hücreleri üzerindeki LH reseptörlerini aktive eder ve testosteron sentezini arttırırlar (59). Testis büyümesi hiçbir zaman Tanner Evre 3 ve üzerine çıkmaz. HCG salgılayan tümörlerin histolojisi; tedaviye iyi yanıt veren disgerminomdan embriyonel hücreli karsinom ve koriyokarsinoma kadar değiĢir (23).

Ailevi testotoksikoz: Yalancı erken pubertenin nadir görülen otozomal dominant Ģeklidir. Etkilenen erkek hastalardan ve etkilenmeyen kadın taĢıyıcılardan erkek akrabalara geçer. Puberte bulguları 2-3 yaĢındayken ortaya çıkar (60). Testisler simetrik olarak büyür ve alınan biyopsilerde leydig hücre olgunlaĢması ve hiperplazi, seminifer tübül olgunlaĢması gözlenir. GEP‘teki testosteron düzeyi bu hastalarda da görülür. Ancak LH düzeyi prepubertaldir. LH‘nın pulsatil salınımı kaybolur. GnRH veya GnRH agonistlerine LH yanıtı olmaz. Leydig hücrelerindeki aktivasyonun nedeni LH reseptörlerindeki missens mutasyona bağlı gonadotropin uyarısıdır (61). Kemik yaĢı ileridir. Pubertal yaĢa ulaĢıldığında pubertal geliĢim gonadotropin bağımlı bir hal alır. Bu durum MAS‘lı veya konjenital adrenal hiperplazili (KAH) çocuklarda da görülen bir durumdur (1,62).

Gonadotropin bağımsız erken puberte, G alfa proteininde mutasyon saptanan birkaç Tip 1a pseudohipoparatiroidizmli erkekte de saptanmıĢtır. Sonuç erkeklerde geliĢen gonadotropin bağımsız erken puberte ile aynı olsa da sorun LH reseptör mutasyonu değildir (23).

Kız ve Erkeklerde Ortak Olan Durumlar

Cinse özgü bulgular çocuğun cinsiyetine ve üretilen cinsiyet hormonu tipine göre izoseksüel veya heteroseksüel olabilir. Fazla östrojen üretimi feminizasyona, fazla androjen üretimi de virilizasyona yol açacaktır (63).

Eksojen östrojen üretimi: Kremler, merhemler, spreyler (transdermal östradiol spreyi), besin kontaminasyonu, lavanta yağı östrojen fazlalığına yol açarak erken puberte geliĢtirir (2,64).

Adrenal patoloji: Androjen salgılayan tümörler adrenal steroid biyosentezindeki enzimatik bozukluklar (konjenital adrenal hiperplazi) fazla androjen üretimine neden olur. Erken Puberte nedeni adrenal kaynaklı olan erkeklerde testis volümü <4 ml veya testis boyutu <2.2 cm‘dir. Prematür adrenarĢ adrenal steroid metabolizmasındaki 11 beta hidroksilaz eksikliği, 3 beta hidroksi steroid dehidrogenaz tip 2 eksikliği, heksoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği sonucu oluĢabilir. Adrenal östrojen üreten tümörler feminizasyona yol açabilir.

Nadiren de olsa adrenal tümörler de androjen ve östrojen üretebilir. Sonrasında androjenlerin intraadrenal aromatizasyonu (androjenler periferde de östrojene aromatize olabilirler) ile hem erkek hem de kadınlardaki puberte bulguları oluĢabilir (63,65).

Hipofizer gonadotropin salgılayan tümörler: Oldukça nadir rastlanır. ArtmıĢ FSH ve/veya LH düzeyi ile karakterizedir (20).

Mc-Cune Albright sendromu: Klasik triadı kafeola lekesi, poliostatik fibröz displazi ve erken pubertedir. Kızlarda daha sık görülür. Ortalama baĢlangıç yaĢı 3 yaĢtır ancak 4 aylıkken de vajinal kanama geliĢebilir. Cinse özgü bulgular henüz 6 aylıkken geliĢmeye baĢlar. GnRH uyarısına yanıt yoktur. FSH ve LH düzeyleri düĢüktür. Östradiol siklik salınır ve kistlerin boyutları ile iliĢkili olarak normal veya yüksek olabilir (66).

Erkeklerde erken puberteye nadiren rastlanır. Testisler simetrik olarak büyür. Normal pubertede olduğu gibi fallusta büyüme ve pubik kıllanma görülür. Kızlar ve erkeklerde kemik yaĢı, pubertal yaĢa ulaĢtığında gonadotropin salınımı baĢlar ve GnRH yanıtı pubertaldir (62).

ĠNKOMPLET (PARSĠYEL) ERKEN PUBERTE

Pubertenin diğer bulguları geliĢmeden kızlarda meme geliĢimi ve her iki cinste seksüel kıllanma en sık görülen Ģekillerdir.

Prematür TelarĢ

Kızlarda masum prematür telarĢ (PT) genelde 2 yaĢ öncesinde baĢlar. Tek ya da iki taraflı iyi huylu izole meme dokusu geliĢimidir. Pubertenin diğer bulguları yoktur. Somatik geliĢim hızlanmamıĢtır. Kemik yaĢı normaldir (37). YaklaĢık 1-2 yıl sonra kendiliğinden düzelir. Sıklıkla 3-5 yaĢına kadar devam eder ve nadiren ilerleme gösterir. 4 yaĢından sonra ortaya çıkıĢ nadiren gözlenir. Normal büyüme hızı ve meme geliĢimindeki minimal ilerleme bu durumu tedavi gerektiren diğer nedenlerden ayırır. Bazı araĢtırmacılar meme dokusunun östrojene artmıĢ duyarlılığının erken meme geliĢimini tetiklediğini öne sürerler (67). Over folikül kistlerinden geçici östrojen salgılanması, adrenal öncülerden östrojenlerin yapımında artıĢ ve HHG eksenin geçici aktivasyonu olası mekanizmalar olarak gösterilmiĢtir (68). PT tanılı olgularda pelvis ultrasonografisinde over mikrokisti görülme sıklığının arttığı gözlenmistir. Ancak bu artıĢ bazal gonadotropin veya östradiol düzeyleriyle iliĢkili bulunmamıĢtır (11). Abartılı telarĢ olgularında over kistleri tanımlanmıĢtır ve bu durumun nedeni iyi bilinmemektedir. FSH baskın gonadotropin uyarıları östrojen salgılayan küçük kistlerin oluĢumunu uyarabilir bu da PT klinik tablosuna yol açabilir (69).

TelarĢ varyant: ĠlerlemiĢ kemik yaĢı ve/veya artmıĢ büyüme hızının olması, ancak pubis kıllanmasının veya aksiller kıllanmanın ve erken pubertenin diğer klinik ve laboratuvar bulgularının olmamasıdır. Vajinal kanama ve pelvik ultrasonografide östrojenin etkileri gözlenebilir bu durumda GEP düĢünülmelidir. Over folikül maturasyonu sonucu ortaya çıkan bir bozukluk olabilir. GnRH uyarı testi sırasında GEP‘in çok hafif Ģekli kabul edilebilecek düzeyde prepubertal LH ve predominant FSH yanıtı alınabilir (63). Abartılı telarĢı olup GnRH analog tedavisi sırasında siklik meme gelisimi olan kız çocukları tanımlanmıĢlardır. Bu olgular izole prematür telarĢ veya erken puberte olarak sınıflandırılamamıĢtır (70,67).

Prematür telarĢ yasamın ilk 2-3 yılında spontan gerileyebilen bir durum olmakla birlikte bazı olgularda seyri iyi huylu degildir. 2-3 yaĢından sonra geliĢtigi takdirde, olguların bir kısmında GEP geliĢmektedir (71). Volta ve arkadaĢlarının 119 kız çocuğunda yaptığı geriye dönük bir çalıĢmada vakaların %80‘inin tanısı 2 yaĢından önce konulmuĢtur. Kızların %40‘ında ise 134 aylık izlemde meme boyutlarında değiĢiklik olmadığı görülmüĢtür. Vakaların %18,4‘ünde GEP geliĢmiĢtir (72). Erken pubertenin geliĢtiği PT olgularında, eriĢkin boy etkilenmemiĢ ve öngörülen boya (ÖB) uygun bulunmuĢtur (68).

Prematür PubarĢ (AdrenarĢ)

Prematür adrenarĢ (PA) kızlarda 8, erkeklerde 9 yasından önce diğer puberte bulguları olmadan aksiller kıllanma olsun veya olmasın pubis kıllanmasının geliĢmesini ifade eder (73,74). Genelde 3 ve 8 yaĢları arasında artan sıklıkta görülür ancak 6 aylıkken görülen vakalar da bildirilmiĢtir. Nedeni açıklanamamakla birlikte kız çocuklarında daha sıktır. Kız/erkek oranı: 10/1‘dir (74). Afrika-Amerikalı ırkta daha sık görülür. Kilo alımı adrenarĢ için tetikleyici olabilir. Obezitesi olanlarda PA‘nın daha sık gözlendiği bildirilmiĢtir (75,76).

7 yaĢtan sonra pubarĢ genellikle yavaĢ ilerler. Ancak bu, seyrin normal olduğu anlamına gelmez. PA genellikle adrenal bezlerin izole uyarılmasına bağlı olarak geliĢir. DHEA, DHEA-S, AS ve T düzeyleri yaĢa uygun değerlere göre yüksek, ancak puberte evrelemesine göre beklenen sınırlardadır (73,74). AdrenarĢ ile birlikte 17,20 liyaz aktivitesi ve 17 alfa hidroksilaz aktivitesi artıĢı sonucunda serum DHEA ve DHEA-S artıĢı ile sonuçlanır. Serumdaki düzeyin 40 µg/dl‘nin üstüne çıkması adrenarĢın biyokimyasal göstergesidir. Bazı olgularda adrenarĢ abartılı da olabilmekte düzey 200µg/dl‘ye kadar yükselebilmektedir (77).

Androjen üretiminin arttığı KAH (basit virilizan ve non klasik 21 hidroksilaz eksikliği) adrenal bezin ve overlerin androjen salgılayan tümörleri prematür pubarĢlı

olgularda ilk dıĢlanması gereken durumlardır (63). KAH‘a neden olan enzim eksikliklerinin kısmi olanları (21 alfa hidroksilaz ve 3β hidroksisteroid dehidrogenaz eksiklikleri) kendini ilk prematür pubarĢ Ģeklinde belli eder. Bu olgularda hem somatik büyüme hem de kemik yaĢında ilerleme hızlanmıĢtır. Bu nedenle bu olgularda DHEA-S, T ve 17-OHP düzeyi ölçümleri de yapılmalıdır (11). Masum prematür pubarĢta DHEA-S yüksek iken, T ve 17 OHP normaldir. Prematür pubarĢta kliteromegali saptanmaz. Arada kalınan olgularda Adrenokortikotropik hormon (ACTH) uyarı testi yapılmalıdır. Masum prematür pubarĢlı olgularda puberte normal zamanında baĢlar. Nihai boyları genetik ile uyumludur. Ancak puberte öncesi büyüme tempoları hızlanmıĢtır. Bu durum normal pubertenin baĢlangıç ve ilerlemesini etkilemez ancak bazı olgularda hemen peĢinden gonadarĢ geliĢebilir. Bu nedenle olgular 4-6 aylık aralarla izlenmelidir (1).

Kız çocuklarında izole prematür adrenarĢta pubik kıllanma genellikle labia majoraya sınırlıdır. Pubis kıllanması yavaĢ ilerleme gösterip pubik alana yayılabilir veya hiç yayılma olmayabilir (74). Aksiller kıllanma da gözlenebilir. Erkeklerde perineal ve skrotal alanda kıllanma gözlenir. Daha seyrek olarak ekstremitelerde ve sırtta hafif hipertrikoz gözlenebilir. Vücutta koku artıĢı, yağlı cilt ve sıklıkla mikrokomedonlar seklinde akne gelisimi olabilir. Klitoris veya penis büyümesi genellikle yoktur. Testis hacmi ve meme boyutu prepubertal düzeydedir. Büyüme hızı artabilir. PA tanılı çocuklarda büyüme hızı ve kemik yaĢı artıĢ gösterir fakat bu artıĢ normal sınırları aĢmaz. Kemik yaĢındaki ilerleme boy yaĢı ile uyumludur (73,74). Kemik mineral dansitesinin kemik yaĢından bağımsız olarak arttığı gösterilmiĢtir (78). PA‘sı olan kızlarda puberte sonrası ovulatuvar disfonksiyon ve fonksiyonel over kaynaklı hiperandrojenizm, genel popülasyona göre daha sık görüldüğü için yakın izlem gerekir. Bazı araĢtırmacılar bu vakalarda artmıĢ oranda hirsutizm, polikistik over sendromu, hiperinsülinizm ve dislipidemi bildirmislerdir. Ayrıca yapılan bazı çalıĢmalarda bu olgulardaki hiperinsülinizmin fetal büyümenin azalması ve intrauterin büyüme geriliğinin bir sonucu olduğunu göstermektedir (79,80). Prematür pubarĢlı kızların metabolik sendrom açısından aile öyküleri dikkatli alınmalıdır. DüĢük doğum ağırlığı PA‘ya yatkınlık oluĢturabilmektedir. Prematür pubarĢlı olgular metabolik sendrom geliĢtirme riskleri açısından izlenmelidirler (81,82). Buradaki insülin direnci obeziteden bağımsız olarak geliĢir (83). Bu durumda prematür adrenarĢ kardiyovasküler hastalıklar açısından da bir risk faktörü olabilir (82).

Prematür MenarĢ

Prematür telarĢ ve adrenarĢtan daha nadir görülür. Ġzole vajinal kanaması olan kızlarda vulvovajinit, yabancı cisim, cinsel iliĢki, sarcoma botryoides, üretra prolapsusu dıĢlandıktan sonra tanı konulabilir. Ġdiyopatik prematür menarĢlı kızlarda 1-3 kez kanama olur, eĢ zamanlı olarak puberte baĢlar ve menstruel sikluslar normal seyreder. Gonadotropinlerin plazma seviyeleri normaldir. Östradiol seviyeleri artmıĢtır. Ultrasonografide ovarian foliküler kistler görülebilir (39).

ERKEN PUBERTEYE TANISAL YAKLAġIM

Öykü

Öyküde bulguların baĢlama yaĢı, ilerleme hızı, son 6-12 aydaki büyüme temposu, pubertal bulgularına ek ikincil cins özellikleri (akne, yağlı cilt, ereksiyon, gece ejakulasyonu ve vajinal kanama) öğrenilmelidir. Ailede erken ergenlik öyküsünün olması ailevi tipleri düĢündürür. Anne, baba ve kardeĢlerde pubertenin baĢlangıç zamanı not edilmeli, büyümede hızlanma, baĢ ağrısı, nöbet ve karın ağrısı sorgulanmalıdır. MSS hastalığı, olası travma öyküsü, ekzojen seks steroidi maaruziyeti varlığı araĢtırılmalıdır (23).

Fizik Muayene

Tartı, boy, yıllık büyüme hızı ölçülmelidir. Pubertal evreleme Tanner Marshall yöntemine göre yapılmalıdır. Veri olmadığında ileriye yönelik en az 6 ay süreyle takip gereklidir. Erken puberte tanılı kızlar diğer kızlara göre daha hızlı büyürler (84). Fizik muayenede artmıĢ kafa içi basıncı açısından fundoskopik ve kafeola lekeleri açısından dermatolojik muayeneye (Nörofibromatozis, Mac-Cune Albright sendromu) özellikle dikkat edilmelidir. Görme alanı kaybı varsa olası intrakraniyal kitle dıĢlanmalıdır (23).

Kemik YaĢı

Klinik bulgular tamamlanmamıĢ erken puberteyle ve kemik yaĢı (KY) da takvim yaĢıyla (TY) uyumluysa ayrıntılı incelemeye gerek yoktur. Hasta düzenli aralıklarla takip edilmelidir. Kemik yaĢının takvim yaĢından ileri olması ek inceleme gerektirecek önemli bir bulgudur (63).

Laboratuvar

Normal varyantlar dıĢında tüm erken puberte Ģekillerinde cinse özgü steroid düzeyleri artmıĢtır. Buna bağlı olarak da büyüme hızlanır, kemik yaĢı ilerler, ikincil cinse özgü bulgular geliĢir ve epifizler erken kapanır. Ġlk hormonal değerlendirme gonadotropinleri ve cinse özgü seks steroidlerini içerir. Serum E2 seviyesi erken pubertesi olan kızlarda normal pubertal

kızlarda olduğu gibi dalgalanma göstermekle birlikte, genelde 12 pg/ml‘nin üstündedir. Tümoral olgularda bazal E2 >75 pg/ml üzerinde bulunabilir. Over kistlerine baglı östrojen

salınımında değerler folikül kistinin dönemine bağlı olarak değiĢkenlik gösterebilir. GEP‘te bazal LH yüksekliği, YEP‘de ise bazal LH‘nın baskılanmıĢ olması önemli bulgudur (11,85). Erken puberteli bir çocukta eğer bazal LH seviyesi arttıysa (>5 mIU/ml) GEP tanısı konulabilir. Bazal LH/FSH oranının 0,2 olmasının da GEP tanısında kullanılabildiğini savunan çalıĢma mevcuttur (86). DüĢük veya normal seviyede LH düzeyine sahip olan hastalarda ise tanı için GnRH uyarı testi gereklidir. GnRH uyarı testi hala tek ve en önemli ayırıcı tanı testidir (85).

Klasik gonadotropin salgılatıcı hormon testi: Test için 2,5 μgr/kg (mak:100 μgr) luteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) kullanılır. Sabah yapılan LHRH sonrası 120 dakika süre ile 30 dakikada bir LH ve FSH düzeyleri için kan alınmasını gerektirir. Kızlarda uyarılmıĢ serum LH düzeyi radyoimmün assay (RIA) ile >15 mIU/ml, immunofluometric assay (IFMA) ile >6 mIU/mlve immünokemiluminesent (ICMA) ile >5 mIU/ml ise pubertal kabul edilir. UyarılmıĢ serum LH, FSH düzeylerinden çok uyarılmıs LH/FSH önemlidir. RIA‘da bu oran >1,

(

DüĢük doz gonadotropin salgılatıcı hormon ile yapılan gonadotropin uyarı testi: GnRH i.v fizyolojik dozu olan 10 μgr uygulanır. 0. , 20. , ve 60. dakikalarda kan örneği alınır. Doruk LH (d LH) > 3,1 IU/L, d LH/d FSH oranının >0.32 olması pubertal kabul edilir (85).

Gonadotropin salgılatıcı hormon agonisti ile uyarı testi: Bu testte 50 μgr/kg GnRH agonisti subkutan olarak uygulanır, 30., 60. ve 120. dakikalarda kan örnekleri alınır. Tedavi denetimi içinse tedavi dozunu izleyen 120. dakikada serum gonadotropin düzeyi ölçümü için kan örnekleri alınır. Bu testte istenen baskılanmıĢ d LH degerleri klasik teste göre daha yüksek verilmektedir (ICMA, IFMA ile 4- 6.6 mIU/ml) (85).

Gonadotropin salgılatıcı hormon yanıtlarına göre; GEP‘de LH dominant pubertal yanıt, YEP‘de LH, FSH baskılı yanıt, prematür telarĢta FSH dominant yanıt, yavaĢ ilerleyen erken puberte‘de FSH dominant, LH erken pubertal yanıt alınır (85).

Prematür telarĢlı 2 yaĢından küçük olgularda FSH ile birlikte LH da yüksek bulunabilir. Ancak dominant yanıt yine de FSH‘dır. Bu nedenle LH/FSH oranı prepubertaldir. GEP‘li kız olgular hem prepubertal hem de pubertal olgulardan daha yüksek LH düzeylerine sahiptirler (37). Hormonal düzeylerle organik, idiyopatik GEP etiyolojik değerlendirilmesi yapılamaz (87). Her iki cinste de GEP tanısı klinik bulgu ve takiplerle bütünleĢtirilerek yapılmalıdır. Bazal plazma testesteron düzeyleri erkeklerde YEP olanlarda daha yüksek olmakla birlikte gerçek erken pubertede de yüksektir. Kızlarda östrojen düzeyinin tanı değeri sınırlıdır. Birçok GEP tanılı olguda normal düzeyde olduğu görülmüĢtür (11). Klinik yönlendirmeye göre diğer hormonal parametreler (tiroid fonksiyon testleri, büyüme hormonu) de istenebilir. YEP‘de T, E2, LH, FSH, kortizol, DHEA, DHEA-S, 17OHP düzeyine

bakılmalıdır. Erkeklerde HCG salgılayan tümörler açısından HCG düzeyine bakılmalıdır (23).

Radyoloji

Gerçek erken puberte tanılı artmıĢ LH salınımı olan hastalara MSS kaynaklı bir sorun olup olmadığını anlamak için kraniyal görüntüleme yapılmalıdır (88). Hipotalamik ve infundibüler lezyonları tanımak için kontrastlı MRG gereklidir (89). Hipofizer mikroadenomların GEP ile iliĢkili olduğuna dair yeterince kanıt yoktur. Bu nedenle çoğu vakada kontrasta gerek kalmaz (23).

Pelvik ultrasonografi: Prepubertal uterus yüksekliği 35 mm‘den az, overin uzun çapı 20 mm‘den az olmalıdır. Overlerin bilateral büyük olması GEP‘in önemli ölçütlerinden birisidir (90). Uterus yüksekliginin artması ≥35 mm ve tübüler Ģeklinin armut görünümünü alması önemli bir bulgudur. Endometrium kalınlığı 6-8 mm‘ye ulaĢınca genellikle menarĢ baslar (11). Normal prepubertal kızlarda selim over kistleri ve mikrokistik yapı görülebilirse de over boyutlarının 3 ml‘nin üzerine çıkması ve 4 mm‘den büyük sayıları 6‘dan fazla over folikül kistlerinin görülmesi durumunda fonksiyonel bulgular ortaya çıkabilir (63). Over kistleri sık yineleme gösteriyorsa ve özelikle tek taraflıysa ayırıcı tanıda Mc Cune Albright sendromu düĢünülmelidir (85). Testis USG‘si YEP‘li erkek olgularda leydig hücreli tümörü dıĢlamak için yapılmalıdır (23).

TEDAVĠ

Gerçek Erken Puberte Tedavisi

Gerçek erken puberteye yol açan durum MSS kaynaklı bir durum ise altta yatan patolojiye yönelik tedavi uygulanmalıdır. Bu durumun tek farklı tipi hipotalamik hamartomdur her zaman in situ olarak kalır ve nöroradyolojik takibi yeterlidir (91,92). GEP ‗li hastalarda birincil tedavi seçeneği gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) agonist tedavisidir. Bu tedavi seçeneği idiyopatik, benign hamartom kaynaklı ve ikincil aktivasyona bağlı GEP‘li olgularda (YEP gibi gelip kombine bir durum geliĢtiyse) tercih edilmelidir (92,93).

Çoğu hasta için GnRH analogları ile tedavi güvenilir ve etkindir. Tedavi kararı verirken hedeflenen hastayı normal eriĢkin boya ulaĢtırmaktır. GEP‘te tedavi kararı çocuğun yaĢı, pubertenin ilerleme hızı, büyüme hızı, öngörülen boya göre verilir. Tedavi seçeneği psikolojik, davranıĢsal nedenlerden olabileceği gibi, erken menarĢ olasılığından ya da tüm bu nedenlerin bir arda bulunması durumunda tercih edilebilir. Aile ve hekim riskleri tartıĢarak birlikte karar vermelidir. Takvim yaĢı esas alındığında 7 yaĢ öncesi olgulara tedavi baĢlamakla ilgili genellikle bir tereddüt yoktur. Ancak özellikle 7-8 yaĢ arasındaki olgulara ergenlik ve kemik yaĢında hızlı ilerleme, olası eriĢkin boyda -1 SD‘den fazla kayıplar ve 10 yaĢ öncesindeki menarĢ olasılığı tedavi seçeneği için somut ölçütleri oluĢturmaktadır. Buna karĢın yavaĢ ilerleyen GEP‘de boy potansiyelinde kayıp görünmüyorsa tedavi endikasyonu yoktur (94). Erken yaĢta GEP tanısıyla baĢvuran ve hızlı büyüme nedeniyle epifizleri erken kapanan olgularda hedef boy (HB) kısa kalır. Bu hastalar tedaviden fayda görür (11).

Kızlar için GnRH analog tedavisi sonrasında puberte 6 yaĢından önce baĢlıyorsa eriĢkin boy için 9-10 cm, puberte 6-7 yaĢ arasında baĢlıyorsa eriĢkin boy için 4-7 cm‘lik bir kazanç görülür. Çocuğun kemik yaĢı ileriyse GnRH analoğu ile boy kazanımı beklenen değerlerin altında olacaktır. Erkekler için çok fazla çalıĢma yoktur. Bir çalıĢmaya göre 7,6 yaĢında tedavi baĢlanan olgularda boy kazanımı 6.2±8.7 cm arasında değiĢir (95). Bu durum erkek hastalarda 9 yaĢından önce ilerleyici GEP saptanırsa tedavi baĢlamak için geçerli bir nedendir (96). Boy beklentisi (boy, boy uzama hızı, kemik yaĢı ile birlikte değerlendirildiğinde) kızlarda 150 cm‘in üzerindeyse erkeklerde de 160 cm‘in üzerindeyse konservatif yaklaĢım izlenebilir (92).

Gonadotropin salgılatıcı hormon agonistleri uzun bir süredir GEP‘in tedavisinde kullanılmaktadır. Erken puberte tedavisinde kullanılan GnRH agonistleri GnRH reseptörlerine

bağlanarak hipofizer GnRH resptörlerini azaltırlar ve hipofiz bezinde gonadotropinleri GnRH‘ya karĢı duyarsızlaĢtırırlar. Böylece gonadotropin salınımı uyarıcı fazın ardından inhibe olur. GnRH analogları endojen GnRH salınımını inhibe ederek etki göstermez. Uzun süre GnRH analog tedavisi verilmesi ile LH alfa ve beta alt ünitelerinin gen transkripsiyonu bozulur. GnRH analogları beta alt ünitelerinde baskılanma, alfa alt ünitelerinde ise sentez ve salınımda artıĢ yapar. Böylece etkisiz bir LH ortaya çıkar. GnRH‘ya gonadotrop hücrelerin yanıtında baskılanma gözlenmez, ancak salınımda değiĢiklikler olur (97).

Doğal GnRH ile karsılaĢtırıldığında süperagonist etkileri vardır. Tüm GnRH süperagonistlerinin yapısal olarak ortak bir özelligi vardır: Doğal molekülde 6. pozisyonda bulunan glisinin hidrofobik D-amino asitle değiĢtirilmesi, doğal molekülün 1.‘den 5. pozisyona kadar olan aminoasit diziliminin korunması agonist etkinin devamı için önemlidir. 10. pozisyondaki glisin etilamid grubuyla değiĢtirilebilir veya modifiye edilebilir. Bu değiĢiklik molekülün süperagonist etkisinde azalma yapmaz. Pediyatride en sık kullanılan uzun etkili GnRH analogları tabloda gösterilmiĢtir (Tablo 4). Uygun GnRH analog dozunun bulunmasıyla ilgili çalıĢmalarda Leuprorelin için 90 μg/kg dozun gonadların baskılanmasında etkili olduğu bulunmuĢ, triptorelinin aylık 75-100 μg/kg dozunda uygulanması önerilmiĢtir (97,98). Tedavinin baĢlangıcında bazı merkezlerde desensitizasyon kuruluncaya kadar tedaviye siproteron asetat (70-100mg/m²/gün) eklenebilmektedir (99). Olguların çoğunda GnRH analog tedavisiyle puberte duraksar. Ancak tedaviye baĢladıktan 2 hafta sonra uzamıĢ menstruasyon görülebilir. Çok nadiren menopozal semptomlardan olan sıcak basması, baĢ ağrısı ve kusma görülebilir. Ġskelet büyümesi ve matürasyonu yaĢa uygun hıza yavaĢlar (98).

Gonadotropin salgılatıcı hormon agonist tedavisinin ana hedeflerinden biri eriĢkin boyun hedef boy aralığında veya normal populasyonun 3. persentil üzerinde olmasıdır. GnRH agonistiyle tedavinin kemik yaĢı 12-13 olduğunda kesilmesi önerilmektedir. Bu kemik yaĢından sonra büyümenin az olduğu ve tedavi devamında kemik yaĢına göre boy SDS‘sinin bu kemik yaĢı aralığından sonra azaldığı bildirilmiĢtir (100). GnRH analoglarının kullanımı sadece hedef boy kazanımı için söz konusu olmayıp, psikososyal nedenlerle de gündeme gelebilmektedir. Bu olgularda ise olayın etik yönünün değerlendirilmesi önerilmektedir (101).

Hastalar her 3-6 ayda bir pubertal geliĢim ve büyüme için izlenmelidirler. Kemik yaĢı her 6-12 ayda bir ölçülmelidir (92). Tedavi etkili ise meme geliĢimi, pubik kıllanma, over ve uterus boyutu, testiküler hacim artıĢı ve kemik yaĢının ilerlemesi duracaktır. Hem kız hem de erkeklerde dikkatin ve okul baĢarısının arttığı bildirilmiĢtir (98,102).

Tablo 4. Gerçek erken puberte tedavisinde kullanılan uzun etkili gonadotropin salgılatıcı hormon agonistleri (92)

GnRH: Gonadotropin salgılatıcı hormon, ABD: Amerika BirleĢik Devletleri, *: Türkiye‘de bulunan GnRH agonistleri.

GnRH Agonist Piyasa isimleri Doz ve Kullanım ġekli Histrelin asetat

subkutan implant

Supprelin LA (ABD) Subkutan implant: ≥2 yaĢ: 50 mg implant cerrahi olarak yılda bir yerleĢtirilir. 65 mcg/gün olarak 12 ay boyunca salınır.

Leuprolide* (leuprorelin asetat)

Lupron Depot-Ped (1 ay) (ABD)

Lupron Depot CPP (Kanada)

Eilgard, Lucrin (Avrupa, Avusturya, Güney Amerika, Her yer)

Ġntramusküler depo enjeksiyon 28 günde bir ≤25 kg: 7.5 mg

25-37.5 kg: 11.25 mg >37.5 kg: 15 mg

Klinik yanıta göre her 4 haftada bir 3.75 mg arttırılır.(Günde 10 mcg/kg/gün arttırılır). Avrupa‘da daha düĢük dozlarla (3.75 mg/doz) baĢlanır.

Lupron Depot-Ped (3 ay)

Ġntramusküler depo enjeksiyon (Her 12 haftada bir )

11.25 veya 30 mg

11.25 mg ya da 30 mg ‘ı seçmek için bir kriter bildirilmemiĢtir.

Goserelin Zoladex

(Avrupa,Ġngiltere, ABD, Güney Amerika, her yer)

Karın ön duvarına subkutan olarak enjekte edilir.

Her 28 günde bir 3,6 mg olarak verilir. Her 12 haftada bir 10.8 mg verilir.

Triptorelin* Gonapeptyl (ABD, Avrupa, Güney Amerika, her yer)

Ġntramusküler depo enjeksiyon <20 kg: 1.875 mg 20-30 kg: 2.5 mg >30 kg: 3.75 mg

Her 4 haftada 14 gün arayla 3 doz olarak verilir (Daha sık aralıklarla enjeksiyon gerekebilir). Bazı ülkelerde 11.25 mg intramusküler depo enjeksiyon12 haftada bir olarak kullanılmaktadır.

Bu hastaları monitörize etmede kullanılan diğer bir yöntem de FSH, LH ve cins steroidleri ölçümüdür. Doz değiĢimi uygulandıktan sonra veya tedaviye baĢladıktan sonraki 1-2 ay içerisinde LH düzeyi ve cins steroidleri ölçülebilir. LH düzeyinde baskılanma ve cins steroidlerinin prepubertal düzeye ulaĢmasıyla GnRH agonist düzeyinin yeterli dozda olduğu kararı verilebilir. Pubertenin ilerlediğine karar verilirse GnRH uyarı testi yapılabilir ya da tedavi edici dozda GnRH uygulaması sonrasında LH düzeyi ölçülebilir (92). Kemik dansitesi uzun süren tedavi sonrasında azalabilir fakat tedavi kesildikten sonra kemik kitlesi yeniden kazanılır ve pik kemik kitlesi normaldir. Bu nedenle kemik dansitesi monitörizasyonuna gerek yoktur (96). Tedavi sırasında ve sonrasında yeterli dozda D vitamini ve kalsiyum alımını önerenler de bulunmaktadır (92).

Güvenilirlik: GnRH analogları ile tedavinin HHG aks üzerinden uzun dönem bir yan etkisi bildirilmemiĢtir. GnRH analog tedavi kesildikten sonraki 16 ay içerisinde kızlarda adet görme de dahil olmak üzere normal puberte geri döner (103). GnRH analogları ile tedavi eriĢkin dönemdeki gonadal fonksiyonları etkilemez. Kızlarda yavaĢ ilerleyen GEP‘in Triptorelin tedavisiyle uzun dönem takibiyle ilgili bir çalıĢmaya ve erkeklerle ilgili çalıĢmalara göre de GnRH analogları ile tedavi sonrası gonadal fonksiyonun değiĢmediği gösterilmiĢtir (96,104). Tedavi sonrası en çok korkulan etki özellikle GnRH agonisti ile büyümenin çok baskılandığı olgularda, büyüme hormonu kullanılması durumunda polikistik over sendromu geliĢimidir (92,105).

Yalancı erken puberte için tedavi: GnRH analog tedavisine yanıt vermezler. Altta yatan nedene yönelik olarak tedavi düzenlenir. Erken pubertenin nedeni testis, adrenal bez veya over tümörüyse cerrahi uygulanır. HCG salgılayan tümörlere, tümörün histolojik tipi ve yerine göre cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi tedavisi uygulanır. Büyük fonksiyonel over kistine bağlı YEP olan olgularda kist kendiliğinden gerileyebileceği için cerrahi olmaksızın uygun yaklaĢım konservatif tedavidir (37). Erken pubertesi dıĢarıdan östrojen maaruziyetine bağlı olan olgularda östrojen artıĢına neden olan durum bulunup uzaklaĢtırılmalıdır. Adrenal steroidogenezde sorun olan olgular (KAH gibi) glukokortikoidler ile tedavi edilmelidirler (92).

McCune Albright Sendromu tedavisi: MAS‘lı kızlarda androjenden östrojene aromatizasyonu önlemek için testolakton tedavisi kullanılmaktadır. Bu tedavi, over kisti sayısını azaltmada ve puberte ilerlemesini durdurmada kısmen faydalıdır. Anastrazol, letrozol, fadrozol gibi son kuĢak aromataz inhibitörlerinin uzun dönem tedavide yararları gösterilememiĢtir (106–109). Bir antiöstrojen olan Tamoksifen ile tedavi vajinal kanamayı

azaltmada etkili olurken, uzun dönem çalıĢmalarda iskelet geliĢimini kötü yönde etkilediği gösterilmiĢtir (110). MAS‘lı bazı olgular GEP geliĢtirebilir. Bu hastalarda adjuvan tedavi olarak GnRH analog tedavisi denenebilir (11). Nadiren de olsa erkeklerde de testosteron üretim fazlalığına bağlı olarak erken puberte gözlenebilir. Tedavide aromataz inhibitörü ve antiandrojen kombinasyonu kullanılır (92).

Ailevi testotoksikoz tedavisi: Androjen reseptör antagonisti gibi rol oynayan spironolakton ve testolakton kombinasyonu tedavi olarak kullanılır. Androjen sentez inhibitörü olan ketokonazol etkili bir tedavi yöntemidir (111). Bicalutamide (yüksek selektivitesi olan nonsteroidal antiandrojen) ve anastrazol (3. kuĢak aromataz inhibitörü) ciddi yan etki göstermeksizin ikincil cins özelliklerini ve büyüme hızını azaltarak etki gösterir (112).

Ġnkomplet erken puberte tedavisi: Bu hastaların tedaviye ihtiyacı yoktur. Düzenli olarak muayene edilmelidirler. GEP‘e ilerleyip ilerlemeyecekleri konusunda dikkatli olunmalıdır (101).

GEREÇ VE YÖNTEMLER

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı polikliniğinde Ocak 2006–Ocak 2012 yılları arasında erken puberte tanısı alan ve izlenen hastaların poliklinik dosyaları geriye dönük olarak incelendi. Erken puberte ile izlenen 349‘u kız, 18‘i erkek toplam 367 hasta çalıĢmaya dahil edildi. ÇalıĢma için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu‘ndan etik kurul onayı alındı (Ek-1).

ÇalıĢmaya alınan olguların dosya bilgilerinden doğumla ilgili özellikleri (gestasyonel yaĢları, doğum ağırlıkları), aile öyküsü (anne menarĢ yaĢı), Ģikayetlerinin baĢlangıç yaĢı, desimal olarak basvuru yaĢı, anne ve baba boyları, fizik muayene bulguları, puberte evrelemesi ve laboratuvar bulguları kayıt edildi. Olguların puberte evrelendirmesi Tanner ve Marshall kriterlerine göre yapıldı(22,31). BaĢvuruda olguların poliklinik değerlendirmelerinde boy Harpenden stadiyometresi, ağırlık 100 gr‘a duyarlı standart elektronik tartı (Beurer marka)ile ölçüldü. Ağırlık ölçümü çocuğun üzerinde yalnızca iç çamaĢırlarının bulunmasına izin verilerek ve ayakkabısız olarak her iki ayağı ile tartının merkezine basacak Ģekilde tartıya çıkarılarak yapıldı. Her ölçüm öncesi tartı sıfırlandı. Boy ölçümü saç tokası ve benzeri aksesuarlar çıkarıldıktan sonra, topukları birleĢik olarak ve boy ölçerin dikey parçasına değecek Ģekilde, ağırlık her iki ayağa eĢit dağıtılmıĢ biçimde dizlerini kırmadan, baĢ en çıkıntılı nokta (oksiput) seviyesinde arkaya dik yaslanmıĢ duruĢta yapıldı. Amaçlanan duruĢ elde edildikten sonra boy ölçerin baĢ parçası aĢağıya doğru yavaĢça hareket ettirilerek çocuğun baĢı ile temas etmesi sağlandı. Dikey bölmedeki milimetrik duyarlılıktaki rakamlara göre belirlenen santimetre (cm) değerinden sonuçlar kaydedildi.