See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.net/publication/276249490
The Effect of Different Doses of Metamisole Sodium on Serum Enzyme
Activities and Tissue Oxidant Levels in Liver and Kidney in Mice
Article in Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Dergisi · January 2007
DOI: 10.9775/kvfd.2007.13-A CITATIONS 0 READS 51 7 authors, including:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
AN EPIDEMIOLOGICAL STUDY OF LISTERIOSIS IN DAIRY CATTLEView project
oxidative stress animalView project Kursad Yapar Giresun University 69PUBLICATIONS 578CITATIONS SEE PROFILE Emine Atakisi Kafkas University 53PUBLICATIONS 453CITATIONS SEE PROFILE Erdoğan Uzlu Balikesir University 55PUBLICATIONS 241CITATIONS SEE PROFILE Onur Atakisi Kafkas University 50PUBLICATIONS 640CITATIONS SEE PROFILE
All content following this page was uploaded by Erdoğan Uzlu on 04 September 2018. The user has requested enhancement of the downloaded file.
Özet
Metamizol sodyum (MS), veteriner sahada yaygın olarak kullanılan pirazolon türevi narkotik olmayan ağrı kesici ilaçlardandır. Bu çalışma, farelere farklı dozda metamizol sodyum uygulamalarının serum üre, kreatinin, alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve alkalen fosfataz (ALP) enzim aktiviteleri ile karaciğer ve böbrek doku malondialdehit (MDA) ve indirgenmiş glutatyon (GSH) düzeyleri üzerine olan etkilerini araştırmak amacıyla yapıldı. Çalışmada toplam 32 adet Swiss Albino fare kullanıldı ve hayvanlar 4 eşit gruba (n=8) ayrıldı. Bir grup kontrol olarak ayrılırken, diğer üç gruptaki farelere 7 gün süre ile her gün 20 (Grup I), 50 (Grup II) ve 100 mg/kg (Grup III) olmak üzere normal, orta ve yüksek dozlarda MS kas içi uygulandı. Yedi günlük uygulamadan sonra farelerden kan ve doku örnekleri alındı. Serum örneklerinden üre ve kreatinin düzeyleri, ALT, AST ve ALP enzim aktiviteleri ile karaciğer ve böbrek doku süpernatantlarında MDA ve GSH analizleri yapıldı.
Çalışmada, yüksek doz (100 mg/kg) uygulanan deney grubu serum üre ve kreatinin düzeyleri ile ALT, AST ve ALP enzim aktiviteleri, karaciğer ve böbrek dokusunda MDA miktarı, kontrol ve diğer iki gruba göre yüksek (p<0.05) bulunurken, hücresel enzimatik olmayan savunma sisteminde rol oynayan GSH düzeyi ise yüksek doz MS verilen grupda, kontrol ve diğer iki gruba göre düşük (p<0.05) olarak tespit edildi. Sonuç olarak kısa süreli de olsa yüksek doz (100 mg/kg) olarak verilen MS’un karaciğer ve böbrek dokuları üzerinde hasara neden olabileceği kanaatine varıldı.
AAnnaahhttaarr ssöözzccüükklleerr::Metamizol sodyum, enzim, MDA, GSH, Karaciğer, Böbrek
The Effect of Different Doses of Metamisole Sodium on Serum Enzyme Activities and Tissue Oxidant Levels in Liver and Kidney in Mice
Summary
Metamisole sodium (MS), a pyrosilone derivate, is widely used non-opioid analgesic in veterinary medicine. This study evaluated the effect of different doses of metamisole sodium on serum urea, creatin, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phophatase (ALP) activities and tissue malondialdehyde (MDA) and reduced glutathione (GSH) level in liver and kidney in mice. The study involved 32 Swiss Albino mice. Animals were divided into four equal groups. One group was left control the other three groups received 20 (Group I), 50 (Group II) and 100 mg/kg (Group III) MS intramuscularly for 7 days. After a seven-day injection blood and tissue samples were collected from mice. Serum samples were examined for the determination of BUN, creatin, ALT, AST and ALP while tissue samples were evaluated for MDA and GSH levels. The high dose group (100mg/kg) had higher concentrations of serum BUN, creatin, ALT, AST and tissue MDA but low concentration of GSH (p<0.05) when compared to other groups.
In conclusion, short term high dose (100 mg/kg) of MS resulted in liver and kidney degeneration.
KKeeyy wwoorrddss::Metamisole sodium, enzyme, MDA, GSH,Liver, Kidney
Farklı Dozlardaki Metamizol Sodyum’un Farelerde Serum Enzim Aktiviteleri ile
Karaciğer ve Böbrek Dokularındaki Oksidant
Seviyeleri Üzerine Etkileri
Kürşad YAPAR* Emine ATAKİŞİ** Erdoğan UZLU*** Onur ATAKİŞİ** Mehmet ÇİTİL*** Metehan UZUN**** Hidayet Metin ERDOĞAN***
Yayın Kodu: 2007/13-A * Giresun Üniversitesi, Sağlık Yüksekokulu, Giresun, TÜRKİYE
** Kafkas Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya AD, Kars, TÜRKİYE *** Kafkas Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, İç Hastalıkları AD, Kars, TÜRKİYE **** Kafkas Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Fizyoloji AD, Kars, TÜRKİYE
İİlleettiişşiimm ((CCoorrrreessppoonnddeennccee)) Phone: +90 474 242 68 01/1209 e-mail: k_yapar@hotmail.com
GİRİŞ
Metamizol sodyum (MS) yapısı yönünden aminopiridin 4-metilaminoetanosülfat türevi olup, dipiron olarak da bilinen pirazolon türevi non steroid antienflamatuar (NSAID) bir ilaçtır. NSAID’ler araşidonik asitten prostaglandin oluşumunu sağlayan siklooksigenaz (COX) enzimini inhibe ederek ağrı kesici, ateş düşürücü,
yangı önleyici ve spazm çözücü etki gösterirler 1-5.
Bu nedenle, başta MS olmak üzere NSAİD grubu bu ilaçlar veteriner sahada, evcil hayvanların her türlü ağrı, sancı, spazm, romatizmal hastalıklar, akut veya kronik artritisler, tendinitis, tendovagi-nitis, nevritis ve nevralji durumlarının sağaltımı veya bu hayvanların muayenesi sırasında, 20-50 mg/kg dozda oral veya parenteral yollardan ve
oldukça yaygın olarak kullanılır 6,7.
MS’nin parenteral veya oral kullanımından son-ra tamamına yakınıemilir. Emilimden sonson-ra daha çok hücre dışı sıvıda dağılan MS, hafif asidik özelliğinden dolayı yangılı ve hasarlı dokularda da
yoğun şekilde bulunur 8. Metabolizmaları
çoğun-lukla karaciğerde glukuronik asitle birleşme veya birleşme öncesi oksidasyon ya da hidroksilasyon şeklinde meydana gelir. İlacın plazma yarı ömrü 3-10 saat arasında değişir ve 24 saat içerisinde
%70’i metabolitler halinde idrarla atılır 1,9.
Diğer NSAID’lerde olduğu gibi mide bağırsak kanalı, böbrekler, karaciğer ve kan dolaşımı üzerine yan etkilere sahip olan MS aynı zamanda
alerjik reaksiyonlara da neden olabilmektedir
2,5,10-18. Tedavi dozlarında nadiren karaciğer
toksi-sitesine ve karaciğer enzim düzeylerinde hafif artışlara neden olabilen NSAID’lerin, yüksek doz-da veya uzun süreli kullanıldıkları zaman ortaya çıkan hepatotoksik ve kolestatik etkileri sebebiyle bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) düzeylerinde önemli artışlara neden olduğu bilinmektedir
2,13,19,20. Bu grup ilaçların gastritis, peptik ülser ve
sindirim sisteminde kanamalar ile kan ve plazma proteinlerindeki azalmalara bağlı olarak kansızlık ve hipoproteinemilere neden olabilecekleri birçok
araştırmacı tarafından da bildirilmiştir 5,13,14,21-25.
Ayrıca böbreklerde prostaglandin sentezinin en-gellenmesi ile meydana gelen vazodilatasyona bağlı olarak kan akımında azalmalar, sıvı ve elektrolit düzensizlikleri, akut böbrek yetmezliği, nefrotik sendrom, tubuler nekroz ve interstisyel
nefritis gibi böbrek problemlerine yol açabilmek-tedir 2,5,11,21,26.
Kimyasal maddeler, ilaç toksikasyonları, rad-yasyon ve antineoplastik preparatlar organizmada fazla miktarda serbest radikal oluşumuna sebep olurlar. Ortaya çıkan ve hücrenin savunma mekanizma kapasitesini aşan miktardaki serbest radikaller ise istenmeyen reaksiyonlara sebep olur ve bunun sonucunda lipid peroksidasyonu gelişir. Lipid peroksidasyonu sonucu ortaya çıkan önemli radikallerden birisi malondialdehit (MDA)’dir. Hücresel enzimatik olmayan savunma sisteminde önemli rol oynayan indirgenmiş glutatyon ise önemli bir hücre içi antioksidanı olup, serbest radikal ve peroksitlerle reaksiyona girerek
oksi-datif hasara karşı hücreleri korur 9.
Bir NSAİD olan MS’nin minimum-maksimum
sağaltım (20-50 mg/kg) 6,7 ve yüksek dozu (100
mg/kg) üzerine özellikle oksidatif hasar yönünden yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle, çalışmamızda MS’nin farklı dozlarının fare serum örneklerinde serum üre ve kreatinin düzeyleri ile ALT, AST ve ALP enzim aktivitelerinde meydana gelebilecek değişiklikler ile karaciğer ve böbrek dokularında MDA ve GSH düzeyleri üzerindeki etkilerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOT
Çalışmada, Kafkas Üniversitesi Veteriner Fakültesi Hayvancılık ve Araştırma Çiftliğinde yetiştirilen ortalama 25–30 g ağırlığında ve 12–14 haftalık 32 adet Swiss Albino erkek fare kullanıldı. Deney hayvanları, laboratuar şartlarına adaptas-yon için 48 saat süreyle, 12 saat gece – 12 saat gündüz döngüsü sağlanarak 22–25ºC’de barındırıldı. Farelere yem ve içme suyu ad libitum olarak verildi. Her grupta sekiz adet olmak üzere fareler dört gruba ayrıldı. Kontrol grubu olan fa-relere kas içi olarak %0.9 NaCl çözeltisinden, di-ğer üç gruba ise her gün 20 (Grup I), 50 (Grup II), 100 mg/kg (Grup III) dozlarda MS (Devaljin®, enj. solüsyon, Vetaş Veteriner ve Tarım İlaçları AŞ, İstanbul/Türkiye) 7 gün süre ile kas içi olarak uygulandı.
Yedi gün süren uygulamadan sonra, farelerden eter anestezisi altında intrakardiak kan örnekleri ile karaciğer ve böbrek dokuları alındı. Alınan kan Farklı Dozlardaki Metamizol...
örnekleri 3000 rpm’de 10 dakika santrifüj edi-lerek, biyokimyasal analizler için serum örnekleri elde edildi. Karaciğer ve böbrek doku örnekleri soğuk %0.9’luk NaCl çözeltisiyle yıkandıktan sonra 0.1 M KCl (pH 7.4) çözeltisi içinde çö-zünmüş fosfat tamponda homojenize edildi. Homojenize edilen doku örnekleri 1000 rpm’de 15 dakika soğutmalı santrifüje tabi tutulduktan
sonra süpernatantları alındı 27. Elde edilen
serum ve doku süpernatant örnekleri analizlere kadar -25ºC de derin dondurucuda saklandı.
Serum üre ve kreatinin düzeyleri ile ALT, AST ve ALP enzim aktivitelerinin tespiti otoanalizörde (Olympus Chemistry Analyzer AU 640, Type: 640-03, Japan) gerçekleşti. Doku MDA düzeyleri
Yoshoiko ve ark’nın 28, GSH düzeyleri ise Beutler
ve ark’nın 29, metoduna göre spektrofotometrik
(UV-1201, Shimadzu, Japan) olarak ölçüldü.
İstatistiksel analizler SPSS Windows 10.0 pa-ket programı ile yapıldı. Gruplar arası önemliliğin belirlenmesinde tek yönlü varyans analizi (ANOVA), alt grupların karşılaştırılmasında ise Duncan testi uygulandı. Tüm veriler ortalama± standart hata (x±Sx) olarak gösterildi. p<0.05 olasılık değeri istatistik olarak anlamlı kabul edildi.
BULGULAR
Çalışmada elde edilen serum BUN ve kreatinin düzeyleri, ALT, AST ve ALP enzim aktiviteleri ile karaciğer ve böbrek dokusu MDA ve GSH miktarları Tablo 1 ve 2 ’de gösterilmiştir.
Yüksek doz MS (100 mg/kg) uygulanan Grup III’de serum ALT, AST ve ALP enzim aktiviteleri,
üre ve kreatinin düzeyleri (Tablo 1) ile karaciğer
Tablo 1. Farklı dozlarda MS uygulamalarının serum biyokimyasal parametreler üzerine etkileri
Table 1. The effect of different doses of MS on serum biochemistry parameters
Parametre
AST (U/L)
Grup I (20 mg/kg)
Kontrol (50 mg/kg)Grup II (100 mg/kg)Grup III
92.88±2.73b 89.25±3.16b 94.63±4.18b 117.00±3.91a ALT (U/L) 47.88±3.17b 48.75±1.80b 50.13±2.67b 65.00±3.49a ALP (U/L) 41.13±1.91b 42.75±2.01b 43.50±2.13b 57.88±3.37a Üre (mg/dL) 20.77±1.24b 21.28±0.90b 22.90±0.96b 33.03±2.17a Kreatinin (mg/dL) 0.413±0.02b 0.425±0.02b 0.446±0.02b 0.673±0.03a Gruplar
ab: satır bazında istatistiksel önem (p<0.05)
Tablo 2. Farklı dozlarda MS uygulamalarının doku MDA ve GSH düzeylerine etkileri Table 2. The effect of different doses of MS on tissue MDA and GSH level
Parametre
MDAKaraciğer(µmol/g doku)
Grup I (20 mg/kg)
Kontrol (50 mg/kg)Grup II (100 mg/kg)Grup III
0.275±0.01b
0.266±0.01b 0.283±0.01b 0.321±0.01a
MDABöbrek(µmol/g doku) 0.202±0.01b 0.214±0.01b 0.221±0.01b 0.254±0.01a
GSHKaraciğer (mg/g doku) 0.331±0.01a 0.321±0.01a 0.312±0.01a 0.258±0.01b
GSHBöbrek(mg/g doku) 0.273±0.01a 0.262±0.01a 0.251±0.01a 0.211±0.01b
Gruplar
ve böbrek dokusu MDA miktarının (Tablo 2) kontrol ve diğer iki gruba göre istatistiksel olarak yüksek (p<0.05) olduğu, karaciğer ve böbrek dokusu GSH düzeyinin ise kontrol ve diğer iki gruba göre düşük olduğu (p<0.05) belirlendi (Tablo 2).
TARTIŞMA ve SONUÇ
NSAİD’lerin tedavi dozlarında yaygın olarak veya yüksek dozlarda bilinçsiz bir şekilde kullanıl-maları durumunda başta mide bağırsak sistemi, karaciğer, böbrek, kan ve dolaşım sistemi üzerine önemli toksik etkiler ile alerjik reaksiyonlara neden olduğu birçok araştırmacı tarafından bildirilmektedir 2,5,10–13,19,22,30.
Çalışmada 100 mg/kg dozda MS uygulama-sının serum enzim aktivitelerini anlamlı derecede
(p<0.05) arttırdığı tespit edildi (Tablo 1).
Çalış-mamızda karaciğer enzim aktivitelerinde gözlenen bu artışların, NSAİD’ler ile yapılan tedaviler sonucu karaciğerde yaygın bozukluklar ve nekrozla beraber, serum enzim düzeylerinde
de değişikliklere neden olduğu bildirilen 13,19,24
benzer çalışma bulgularıyla uyum içerisinde olduğu ve bu durumun organda meydana gelen dokusal bir hasardan kaynaklanmış olabileceği düşünüldü.
Çalışmada 100 mg/kg dozda MS uygulanan farelerin karaciğer dokusunda GSH değerinin diğer gruplara göre istatistik olarak önemli derecede azaldığı (p<0.05), MDA değerinin ise arttığı (p<0.05) tespit edildi (Tablo 2). Ertekin ve
ark.9 köpeklerde yaptıkları bir çalışmada 12 saatte
bir kas içi 400 mg/kg metamizol uygulamasının 3. günden itibaren serum MDA düzeylerini arttırdığını, GSH düzeylerini ise değiştirmediğini
rapor etmişlerdir. Sanchez ve ark.31 ise, ratlarda
yaptıkları çalışmada 1000 mg/kg oral olarak MS uygulamasının GSH düzeylerini önemli derecede azalttığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda elde
edilen bu bulguların, Ertekin ve ark. 9ile Sánchez
ve ark.31 ’nın çalışma bulguları ile uyumlu olduğu
ve MDA değerlerindeki artış ile GSH değerindeki bu düşüşlerin karaciğer dokusunda serbest radikal üretim artışının bir göstergesi olabileceği söylenebilir.
Bu çalışmada, 100 mg/kg dozda MS
uygula-nan fare böbrek dokusu MDA düzeyinde diğer gruplara göre tespit edilen önemli derecedeki (p<0.05) artış ve GSH düzeyindeki anlamlı düşüşün (p<0.05), MS’un metabolizması sırasın-da oluşan reaktif oksijen metabolitlerindeki artış ve bunların neden olduğu peroksidatif hasarın bir göstergesi olabileceği düşünülmektedir. Bu bulgulara ilaveten böbrek fonksiyonunun bir göstergesi olarak kabul edilen serum üre ve kreatinin düzeylerinde de istatistik olarak anlamlı
artışlar belirlenmiştir. Bu artışlar, Whelton 26 ve
Miller’in 11, MS’in prostaglandin sentezinin bir
inhi-bitörü olarak böbreklerde vazodilatasyonu engel-lediği ve buna bağlı olarak kan akımını azalttığı, dolayısıyla uzun vadede böbrek yetmezliği ve nekrozlar ile serum üre ve kreatinin düzeylerinde artışa neden olduğunu rapor ettikleri çalışma bulguları ile uyum göstermektedir.
Sunulan çalışmada, 100 mg/kg dozunda MS uygulamalarının, 20 ve 50 mg/kg doz uygula-malarına göre daha toksik etkili olabileceği gözlenmiştir. Sonuç olarak, kısa süreli de olsa 100 mg/kg dozda MS uygulamasının oksidatif stres ile birlikte karaciğer ve böbreklerde doku hasarına neden olabileceği kanısına varılmıştır.
KAYNAKLAR
Kaya S, Pirinçci İ, Ünsal A, Traş B, Bilgili A, Akar F: Veteriner Farmakoloji - 4. Baskı, Cilt I, Medisan Yayın Serisi No: 63, Ankara, Türkiye, 1998.
Boothe DW: The Analgesic - Antipyretic - Anti-inflammatory Drugs. In, Adams, HR (Ed): Veterinary Pharmacology and Therapeutics. Iowa State Universty Pres,7th Edition, Ames, Iowa, USA, 1995.
Kayaalp SO: Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 7. Baskı, Cilt 2, Feryal Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti., Ankara, Türkiye, 1995.
Şanlı Y, Kaya S: Veteriner Farmakoloji ve Sağaltım Seçenekleri. Medisan Yayınları, 2. Baskı, Ankara, Türkiye, 1994.
Insel AP: Analgesic - Antipyretics and Antiinflammatory Agents: Drugs Employed in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Gout; In, Gilman AF, Rall TW, Nies AS, Taylor P (Eds): The Pharmacological Basis of Therapeutics. Pergamon Pres, 8th Edition, New York, USA, 1990.
Şanlı Y: Veteriner İlaçları Rehberi ve Bilinçli İlaç Kullanımı El Kitabı. Özkan Matbaacılık Ltd. Şti., 4. Baskı, Ankara, Türkiye, 2003.
Löscher W: Pharmaka mit wirkung auf das zentralnervensystem. In, Löscher W, Ungemach FR, Kroker R (Eds): Grundlagen der Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren.105, Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg, 1994
Farklı Dozlardaki Metamizol...124
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Karahan İ, Güler O: The effects of high doses dipyrone, flunixin and indomethacin on some
biochemical parameters in rats. FÜ Sağlık Bil Derg, 13
(3): 259-264, 1999.
Ertekin A, Şahin A, Karaca M, Akkan HA, Bakır B: The effect of dipyrone overdoses on the levels of lipid peroxidation, glutathione and ceruloplasmin in dogs. YYÜ Vet Fak Derg, 12 (1-2): 105-107, 2001.
Costa D, Marques AP, Reis RL, Lima JLFC, Fernandes E: Inhibition of human neutrophil oxidative
burst by pyrazolone derivatives.Free Radic Biol Med, 40,
632-640, 2006.
Miller S: Prostaglandins in health and disease: An overview. Semin Arthritis Rheum, 36 (1): 37-49, 2006. Levy M: Hypersensitivity to pyrazolones. Thorax, 55 (2): 72–74, 2000.
Bjorkman D: Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract and esophagus. Am J Med, 105 (5): 17-21, 1998. Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V: Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adol Health, 23, 307-310, 1998.
Fries JF, Williams CA, Bloch DA: The relative toxicity
of nonsteroidal antiinflamatory drugs. Arthritis Rheum,
34 (11): 1353-1360, 1991.
Kore MA: Toxicology of nonstreroidal antiinflamatory
drugs.Vet Clin Nort Am, 20 (2): 419-430, 1990.
Meredith TJ: Nonnarcotic analgesic. Problem of overdose. Drugs, 32 (4): 177-205, 1986
Vale JA, Meredith TJ: Acute poisoning due to
nonsteroidal antiinflamatory drugs. Med Toxicol, 1 (1):
12-31, 1986.
O’Connor N, Dargan PI, Jones AL: Hepatocellular damage from non-steroidal anti-inflammatory drugs. Q J Med, 96, 787–791, 2003.
Lewis JH: Hepatic toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharm, 3 (2): 128-138, 1984. Oral A: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis in elderly: Adverse effects and
drug interactions. Turk J Geriatrics, 7 (3): 166-172, 2004. Bidaut-Russell M, Gabriel SE: Adverse gastro-intestinal effects of NSAIDs: Consequences and costs. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 15 (5): 739-753, 2001.
Brooks PM, Day RO: Nonsteroidal antiinflammatory
-differences and similarities. N Eng J Med, 324,
1716-1725, 1991.
Bush TM, Shlotzhauer TL, Imai K: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Proposed guidelines for monitoring toxicity. West J Med, 155 (1): 39-42, 1991.
Collins AJ, Davies J, Dixon AJ: Contrasting presentation and findings between patients with rheumatic complaints taking nonsteroidal ant-iinflammatory drugs and a general population referred
for endoscopy.Br J Rheumatol, 25, 50-53, 1986.
Whelton A: Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Physiologic foundations and clinical implications. Am J Med, 106 (5): 13-24, 1999.
Stocks J, Gutteridge JMC, Sharp RJ, Dormandy TI: Assay using brain homogenate for measuring the antioxidant activity of biologial fluids. Clin Sci Mol Med, 47, 215-222, 1974.
Yoshoiko T, Kawada K, Shimada T: Lipid peroxidation in maternal and cord blood and protective mechanism against actived-oxygen toxicity in the blood. Am J Obstet Gynecol, 135, 372-376, 1979.
Beutler E, Duran O, Kelley BM: Improved method for determination of blood glutathione. J Lab Clin Med, 28, 882-888, 1963.
Steffen P, Krinn E, Möller A, Seeling W, Rockemann MG: Metamizol and diclofenac profoundly reduce opioid consumption after minor trauma surgery. Acute Pain, 4, 71-75. 2002.
Sanchez S, Martin MJ, Ortiz P, Motilva V, De La Lastra CA: Effects of dipyrone on inflammatory infiltration and oxidative metabolism in gastric mucosa:
Comparison with acetaminophen and diclofenac. Diges
Dis Sci, 47(6): 1389-1398, 2002. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.
View publication stats View publication stats
