Girifl
Meropenem imipenem ve panipenemden sonra kullan›ma su-nulan genifl spektrumlu bir karbapenemdir (1). Bu grupta yer alan di¤er ajanlardan fark›, C1 pozisyonundaki metil grubu nedeniyle renal dihidropeptidaz-I (DHP-I)'e dayan›kl› olmas›d›r. DHP-I, imi-penem ve paniimi-peneme karfl› beta-laktamaz etkisi gösterip bu anti-biyotikleri hidrolize eder. Bu etkinin elimine edilmesi için imipe-nem, silastatin ile panipenem ise betamipron ile kombine edilerek kullan›l›rken, meropenemin DHP-I'e karfl› dayan›kl› olmas› nede-niyle bu tip bir kombinasyon zorunlulu¤u yoktur ve tek bafl›na kul-lan›labilir (1-3).
Meropenemin etki spektrumu di¤er karbapenemlerinki gibidir. Gram-pozitif, Gram-negatif ve anaerop bakterilere karfl› genifl bir etki spektrumuna sahiptir; ancak di¤er karbapenemlere göre stafi-lokok ve enterokoklara karfl› daha az, Pseudomonas aeruginosa, enterobakteriler ve Haemophilus influenzae'ye karfl› daha fazla et-kinlik gösterir. Streptokoklara karfl› imipenem kadar etkindir.
Di-¤er karbapenemler gibi Xanthomonas maltophilia ve Enterococcus faecium'a etkisizdir; metisiline dirençli stafilokoklara karfl› düflük oranda etki etmektedir (1,3). Bununla birlikte metisiline dirençli Staphylococcus aureus sufllar›na karfl› çeflitli antibiyotiklerle kom-binasyonunun sinerjik etki yapt›¤› bildirilmifltir (1).
Antibakteriyel etkisini mikroorganizmalar›n penisilin ba¤la-yan protein (PBP)' lerine ba¤lan›p hücre duvar› sentezini inhibe ederek gösterir. E. coli'de 2, P. aeruginosa'da 2 ve PBP-3 meropenemin birincil hedefidir. S. aureus'un PBP-PBP-3 d›fl›nda tüm PBP'lerine yüksek afinite gösterir (1,3,4). Ancak S. aureus'larda meropenemin PBP-1 ve PBP-2 ile oluflturdu¤u komplekslerden h›zl› ayr›flma özelli¤i vard›r (5).
Bu çal›flmada ülkemizde kullan›ma en son sunulan antimikro-biyal ajanlardan biri olmas› nedeniyle meropenemin S. aureus, E. coli ve P. aeruginosa sufllar›na karfl› in vitro etkinli¤inin disk difüz-yon, mikrobuyyon dilüsyon ve ayr›ca P. aeruginosa sufllar›nda E testi ile saptanmas› ve sonuçlar›n karfl›laflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r. Bu flekilde meropenemin klinik kullan›m›ndan belli bir süre sonra etkinlik durumunun tekrar saptanmas› ve direnç gelifliminin izlen-mesi olana¤› do¤acakt›r.
26 Klimik Dergisi●Cilt 11, Say›:1 ●1998, s:26-29
Çeflitli Klinik Örneklerden ‹zole Edilen Staphylococcus
aureus, Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa
Sufllar›na Karfl› Meropenemin Etkinli¤i
Özet: Bu çal›flmada çeflitli klinik örneklerden izole edilen 80 Staphylococcus aureus (%15'i okzasiline dirençli, ORSA), 75 Esche-richia coli ve 38 Pseudomonas aeruginosa suflunun meropeneme duyarl›l›klar› disk difüzyon ve mikrobuyyon dilüsyon yöntemleri ile, P. aeruginosa sufllar›n›nki ayr›ca E testi ile de karfl›laflt›rmal› olarak araflt›r›ld›. S. aureus sufllar›n›n 79 (%99)'u her iki yöntemle de meropeneme duyarl› bulundu (meropeneme dirençli bulunan sufl ayn› zamanda ORSA idi), iki sufl d›fl›nda MIC aral›¤› 0.03-0.25 mg/lt idi. E. coli sufllar›n›n tümü (%100) meropeneme duyarl› ve MIC aral›¤› 0.007-1 mg/lt olarak saptand›. P. aeruginosa sufllar›n›n da disk difüzyon, mikrobuyyon dilüsyon ve E testi ile %100'ü meropeneme duyarl› bulundu; ancak bu sufllar›n yöntemlere göre s›ras›yla %3, %26 ve %21'i meropeneme orta derecede duyarl› bulundu. P. aeruginosa sufllar›n›n mikrobuyyon dilüsyon ve E testi MIC aral›¤› s›-ras›yla 0.015-8 mg/lt ve 0.016-8 mg/lt olarak belirlendi. Sonuç olarak, meropenemin S. aureus, E. coli ve P. aeruginosa sufllar›na kar-fl› oldukça etkili bir antimikrobiyal ajan oldu¤u ve bu sufllarla oluflan infeksiyonlarda di¤er antimikrobiyal ajanlara alternatif olarak kullan›labilece¤i kanaatine var›ld›.
Anahtar Sözcükler: Antimikrobiyal duyarl›l›¤›, meropenem, E testi.
Summary: The activity of meropenem against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa strains isolated from various clinical specimens. In this study, the sensitivity of 80 Staphylococcus aureus (15 percent was oxacillin resistant, ORSA), 75 Escherichia coli and 38 Pseudomonas aeruginosa strains isolated from various clinical specimens, to meropenem was inves-tigated by disk diffusion and microbroth dilution methods and also by E test for P. aeruginosa strains comparatively. Seventy-nine (99%) of S. aureus strains were susceptible to meropenem by both methods and, except two of them, MIC ranges were 0.03-0.25 mg/L. All stra-ins of E. coli (100%) were susceptible to meropenem, MIC ranges were 0.007-1 mg/L. All P. aeruginosa strastra-ins (100%) were also suscep-tible to meropenem by disk diffusion, microbroth dilution and E test, but 3%, 26% and 21% of them were moderately suscepsuscep-tible by abo-ve three methods, respectiabo-vely. The microbroth dilution and E test MIC ranges of P. aeruginosa strains were 0.015-8 and 0.016-8 mg/L, respectively. In conclusion, our results show that meropenem is a highly effective agent against S. aureus, E. coli and P. aeruginosa, and it can be used as an alternative antimicrobial agent in infections caused by this strains.
Key Words: Antimicrobial sensitivity, meropenem, E test.
GATA Haydarpafla E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Servisi, Haydarpafla-‹stanbul
XXVII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (7-10 May›s 1996, Antalya)'nde bildirilmifltir.
Kenan Keskin, M. Fevzi Özsoy, Nafiz Koçak, fiaban Çavufllu,
Nesrin Çak›c›, Hüsnü Altunay, O. fiadi Yenen
Yöntemler
Bu çal›flmada çeflitli klinik örneklerden izole edilen 80 S. au-reus, 75 E. coli ve 38 P. aeruginosa suflunun meropeneme duyarl›-l›klar›, S. aureus sufllar›n›n ayr›ca okzasiline duyarl›l›klar› in vitro olarak araflt›r›lm›flt›r. Bu amaçla her üç grup bakteride disk difüz-yon ve mikrobuydifüz-yon dilüsdifüz-yon yöntemleri, P. aeruginosa sufllar›n-da bunlara ek olarak E testi uygulanm›flt›r. Disk difüzyon yönte-minde 10 µg'l›k meropenem diskleri (Oxoid) ve Mueller-Hinton agar› (Oxoid), mikrobuyyon dilüsyon yönteminde baz meropenem (Zeneca) ve Brain Hearth Infusion (Oxoid) kullan›lm›flt›r. Her iki yöntem NCCLS önerileri do¤rultusunda uygulanm›flt›r. E testi ise 4 mm kal›nl›¤›nda Mueller-Hinton agar› (Oxoid) içeren 9 cm ça-p›ndaki Petri kutular›na üretici firman›n önerilerinden farkl› olarak ayn› anda bir meropenem E test istripi (AB Biodisk, ‹sveç) ve bir meropenem diski konularak uygulanm›flt›r (Resim 1).
Çal›flman›n bütün aflamalar›nda ATCC kontrol sufllar› kullan›l-m›flt›r (Tablo 1). Disk difüzyon, mikrobuyyon dilüsyon ve E testi sonuçlar›n›n de¤erlendirilmesinde kullan›lan kriterler Tablo 2'de gösterilmifltir.
Sonuçlar
S. aureus sufllar›n›n %15'i okzasiline dirençli idi. Bu sufllar›n hem disk difüzyon, hem de mikrobuyyon dilüsyon yöntemleriyle %99'u meropeneme duyarl› bulunmufltur. E. coli ve P. aeruginosa sufllar›n›n %100'ünün çal›fl›lan tüm yöntemlerle meropeneme du-yarl› olduklar› saptanm›flt›r (Tablo 3).
Meropeneme dirençli olan bir S. aureus suflu ayn› zamanda ok-zasiline dirençli ve bu suflun mikrobuyyon dilüsyon MIC düzeyi 16 mg/lt idi. Bu sufl ve mikrobuyyon dilüsyon MIC düzeyi 4 mg/lt olan bir di¤er sufld›fl›ndaki S. aureus sufllar›n›n MIC aral›¤› 0.03-0.25 mg/lt olarak bulundu. E. coli sufllar›n›n mikrobuyyon dilüs-yon MIC aral›¤› 0.007-1 mg/lt olarak saptand›. P. aeruginosa sufl-lar›n›n mikrobuyyon dilüsyon MIC aral›¤› 0.015-8 mg/lt, E testi MIC aral›¤› ise 0.016-8 mg/lt olarak saptand› (Tablo 4). P. aerugi-nosa sufllar›n›n disk difüzyon yönteminde %3'ünün, mikrobuyyon dilüsyon yönteminde %26's›n›n, E testinde ise %21'inin meropene-me orta derecede duyarl›l›k gösterdi¤i belirlendi.
‹rdeleme
Meropenem Gram-negatif bakterilerin hücre duvarlar›ndan içeri girerek periplazmik bofllukta yer alan beta-laktamazlar›n hid-roliz etkisine karfl› direnç gösterir, daha sonra sitoplazmik memb-randaki hedef proteinlerle etkileflime girer. Bunun sonucunda önemli hücre duvar› bileflenlerinin sentezini bozar ve hücrenin
ölü-müne neden olur (1,6). Ancak son y›llarda E. coli içinde Aeromo-nas hydrophila'dan klonlanm›fl karbapenemi hidrolize eden bir be-ta-laktamaz (CphA) bulunmufltur, bu enzim E. coli ve olas› olarak di¤er Gram-negatif bakterilerde karbapenemlere direnç geliflimin-de rol oynayabilir (7). Meropenem, Gram-pozitif bakterilergeliflimin-de geliflimin-de benzer mekanizmalarla hücre duvar› sentezini bozarak etki eder (1,6). Okzasilin ve metisilin grubu antimikrobiyal ajanlara karfl› geliflen S. aureus direnci, bu sufllar›n PBP'lerinde yap›sal de¤iflik-lik olmas› ve hücre duvar›nda bu ajanlar›n etkiledi¤i hedef enzim-lerin afiniteenzim-lerinin azalmas›na ba¤l›d›r (8). Bu nedenle okzasiline dirençli S.aureus (ORSA)'taki meropenem direnci, okzasiline du-yarl› S.aureus'takinden daha yüksektir.
Meropenem ile hümoral ve fagositer defans mekanizmalar›n›n etkileflimiyle ilgili veriler azd›r. Meropenemin insan serumu ile in-kübasyonu, onun duyarl› E. coli sufllar›na karfl› olan öldürme yete-ne¤ini etkilememifltir; S. aureus sufllar›n›n nötrofiller ve periferik makrofajlarca uptake'ini azaltmam›flt›r. S. aureus sufllar›na karfl› nötrofillerde %97, makrofajlarda %99.3 oran›nda etkinlik gösteril-mifltir. Bundan dolay› intraselüler S. aureus sufllar›n›n elimine edil-mesinde meropenemin yüksek konsantrasyonlar› etkili olabilir (6). Çal›flmam›zda meropenemin ülkemizde kullan›ma yeni giren antimikrobiyal bir ajan olmas› nedeniyle S. aureus, E. coli ve P. aeruginosa sufllar›na karfl› antimikrobiyal etkinli¤inin araflt›r›lmas›
amaçlanm›flt›r. Nitekim karbapenem grubunun ilk üyesi olan imi-penemin kullan›ma girdi¤i ilk y›llarda metisiline dirençli stafilo-koklara, Enterobacteriaceae'ye ve seftazidime dirençli tüm P. ae-ruginosa sufllar›na karfl› çok etkili oldu¤u gösterilmifl (9), ancak aradan geçen y›llar içinde bu antimikrobiyal ajana dirençli sufllar ortaya ç›km›flt›r. Bu çal›flmada meropenemin disk difüzyon ve mikrobuyyon dilüsyon yöntemleri ile S. aureus sufllar›na %99, E. coli sufllar›na %100, P. aeruginosa sufllar›na ayr›ca E testi ile de %100 oran›nda etkin oldu¤u saptanm›flt›r (Tablo 3).
Geroulanos ve Meropenem Çal›flma Grubu (10)'nun cerrahi giriflim gerektiren intraabdominal infeksiyonlu hastalarda yapt›kla-r› bir çal›flmada di¤er ajan patojenlerin yan›s›ra 3 S. aureus, 48 E. coli ve 4 P. aeruginosa suflu izole edilmifl, bu mikroorganizmalar›n meropenem duyarl›l›klar› s›ras›yla %100, %92 ve %50 bulunmufl-tur. Fujii ve arkadafllar› (11) taraf›ndan çocuk yafl grubundaki çeflit-li infeksiyonlardan izole edilen mikroorganizmalara karfl› merope-nemin etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada 37 S. aureus suflunda %85, 42 E. coli suflunda %100 ve 11 P. aeruginosa suflunda %91 oran›nda eradikasyon sa¤land›¤› bildirilmifltir.
Ülkemizde meropenemin etkinli¤i konusunda yap›lan çeflitli
Klimik Dergisi●Cilt 11, Say›:1 27
Resim 1. Ayn› Petri kutusu içerisinde E testi ve disk difüzyon yöntemlerinin karfl›-laflt›r›lmas›.
Tablo 1. Çal›flmada Kullan›lan Kontrol Sufllar›
S. aureus (okzasiline duyarl›) ATCC 25923
S. aureus (okzasiline dirençli) ATCC 29213
E. coli ATCC 25922
P. aeruginosa ATCC 27853
Tablo 2. De¤erlendirme Kriterleri
Duyarl› ≥ 14 ≤ 4
Orta derecede duyarl› 12-13 >4-<16
Dirençli ≤ 11 ≥ 16
Zon Çap› MIC
(mm) (mg/lt)
çal›flmalarda disk difüzyon yöntemiyle Koflan ve arkadafllar› (12) 256 E. coli suflunda %100, 80 P. aeruginosa suflunda %98.8 Gü-nayd›n ve arkadafllar› (13) 108 E. coli ve 34 Pseudomonas cinsi bakteri suflunda %100, Gürler ve arkadafllar› (14) 68 MSSA ve 278 E. coli suflunda %100, 50 P. aeruginosa suflunda %92, Yücesoy ve Yulu¤ (15) 60 S. aureus suflunda %58, 53 E. coli suflunda %100, 50 P. aeruginosa suflunda %92, Bal ve arkadafllar› (16) ço¤u meti-siline dirençli koagülaz-negatif ve pozitif 31 stafilokok suflunda %55, 7 E. coli ve 30 P. aeruginosa suflunda %100 oranlar›nda, Tuncer ve arkadafllar› (17) ise 50 S. aureus, 15 E. coli ve 15 P. ae-ruginosa sufllar›n›n tümünde (%100) in vitro etkinlik saptam›fllar-d›r.
Çal›flmam›zda E. coli ve P. aeruginosa sufllar›na karfl› elde et-ti¤imiz etkinlik oranlar› benzer çal›flmalarla paralellik göstermek-tedir. S. aureus sufllar›nda yap›lan çal›flmalarda farkl› sonuçlar elde edilmifltir. Bu durum S. aureus sufllar›ndaki PBP-1 ve PBP-2'nin ba¤l› meropenemi h›zl› ayr›flt›rma özelli¤ine ve PBP'lerin deasilas-yon aktivitelerinin beta-laktamazlarla k›yasland›¤›nda oldukça dü-flük olmas›yla aç›klanmaktad›r (5).
Bu çal›flmada meropenemin mikrobuyyon dilüsyon MIC ara-l›¤› 2 sufl d›fl›nda S. aureus sufllar›nda 0.03-0.25 mg/lt (meropene-me dirençli bulunan bir S. aureus suflu ayn› zamanda ORSA idi; MIC'i 16 mg/lt, di¤er S. aureus suflunun MIC'i 4 mg/lt idi), E. coli sufllar›nda 0.007-1 mg/lt, P. aeruginosa sufllar›nda ise 0.015-8 mg/lt bulunmufltur. Meropeneme ayr›ca E testi ile duyarl›l›¤›n araflt›r›ld›-¤› P. aeruginosa sufllar›nda E testi MIC aral›araflt›r›ld›-¤› 0.016-8 mg/lt ola-rak saptanm›flt›r (Tablo 4).
Chimata ve arkadafllar› (18) taraf›ndan yap›lan bir çal›flmada koagülaz-negatif stafilokoklar ve P. aeruginosa d›fl›ndaki ço¤u pa-tojenlerin %90'› için meropenemin MIC düzeyi 0.1-0.2 mg/lt'den az bulunmuflutur. Harabe ve arkadafllar› (19)'n›n yapt›klar› bir ça-l›flmada meropenemin S. aureus, E. coli, P. aeruginosa ve çeflitli bakterilere karfl› etkinli¤i agar dilüsyon yöntemiyle araflt›r›lm›fl, 108 S. aureus suflunda 50.0 mg/lt, 52 E. coli suflunda 0.025-0.05 mg/lt, 54 P. aeruginosa suflunda 0.025-0.05-3.13 mg/lt, MIC düzeyi saptanm›flt›r. Kropec ve arkadafllar› (20) taraf›ndan yap›lan bir ça-l›flmada ise 10 P. aeruginosa suflunda meropenemin MIC düzeyi
0.5-8 mg/lt aras›nda bulunmufltur. Yücesoy ve Yulu¤ (15)'un bir çal›flmas›nda meropenemin MIC50ve MIC90de¤erleri s›ra-s›yla 60 S. aureus suflunda 8 ve 32 mg/lt, 53 E. coli suflunda 0.008 ve 0.256 mg/lt ve 50 P. aeruginosa suflunda 1 ve 8 mg/lt olarak saptanm›yt›r. Bunlar›n d›-fl›nda yap›lan çeflitli çal›flmalar-da P. aeruginosa sufllar›na karfl› meropenemin MIC düzeyinin ≤ 4 mg/lt oldu¤u bildirilmifltir (1,3).
E testi ile MIC düzeyini belirlemek amac›yla yap›lan çal›flma-larda ayn› Petri kutusuna 1-6 E testi stripi konulmaktad›r. Ancak yap›lan disk difüzyon ve E testi ile karfl›laflt›rmal› antibiyotik du-yarl›l›k araflt›rmalar›nda ayn› Petri kutusu içerisinde her ikisinin birlikte uyguland›¤› çal›flma yoktur. Çal›flmam›zda meropenem disk ve E testi stripini ayn› Petri kutusu içerisine yerlefltirerek P. ae-ruginosa sufllar›n›n meropeneme duyarl›l›¤›n› saptamada her iki yöntemin ayn› koflullarda uygulanmas› ve bu yolla daha sa¤l›kl› bir karfl›laflt›rma yap›lmas› sa¤lanm›flt›r.
Sonuç olarak meropenemin S. aureus, E. coli ve P. aeruginosa sufllar›na karfl› in vitro olarak oldukça etkili bir antimikrobiyal ajan oldu¤u ve bu sufllarla oluflan infeksiyonlarda di¤er antimikrobiyal ajanlara alternatif olarak kullan›labilece¤i kanaatine var›ld›. Kaynaklar
1. Wiseman LR, Wagstaff AJ, Brogden RN, Bryson HM. Meropenem. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and cli-nical efficacy. Drugs 1995; 50: 73-101
2. Takeuchi Y, Takebayashi Y, Sunagawa M, et al. The stability of a no-vel carbapenem antibiotic, meropenem (SM-7338), in a solid state for mulation for injection. Chem Pharm Bull 1993; 41: 1998-2002 3. Edwards JR. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob
Chemother 1995; 36 (Suppl A): 1-17
4. Chambers HF, Neu HC. Other beta-lactam antibiotics. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett's Prin-ciples and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Li-vingstone, 1995: 264-72
5. Sumita Y, Fukasawa M, Okuda T. Affinities of SM7338 for penicil -lin binding proteins and its release from these proteins in Staphylococ-cus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 484-6
6. Pryka RD, George M, Haig GM. Meropenem: a new carbapenem an-timicrobial. Ann Pharmacother 1994; 28: 1045-53
7. Cornaglia G, Guan L, Fontana R, Satta G. Diffusion of meropenem and imipenem through the outer membrane of Escherichia coli K-12 and correlation with their antibacterial activities. Antimicrob Agents Chemot-her 1992; 36(9): 1902-8
8. Chambers HF, Neu HC. Penicillinase-resistant penicillins. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas and Bennett's Prin-ciples and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Li-vingstone, 1995: 242-3
9. Rapp UV, Kayseri FH, Maino LB. Antibacterial properties of imipe-nem with special reference to the activity against methicillin resistant staphylococci, cefotaxime resistant Enterobacteriaceae and Pseudomo-nas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (Suppl E): 27 10. Geroulanos SJ, the Meropenem Study Group. Meropenem versus
imi-penem/cilastatin in intra-abdominal infections requiring surgery. J An-timicrob Chemother 1995; 36 (Suppl A): 191-205
28 Klimik Dergisi●Cilt 11, Say›:1
Tablo 3. Mikroorganizmalar›n Çal›fl›lan Yöntemlere Göre Meropeneme Duyarl›l›k Say› ve Yüzdeleri*
Disk Difüzyon Mikrobuyyon E Testi
Dilüsyon
Say› (%) Say› (%) Say› (%)
S. aureus (n=80) 79 (99) 79 (99) -
-E. coli (n=75) 75 (100) 75 (100) -
-*Orta derecede duyarl› olan sufllar da duyarl› sufllarla birlikte de¤erlendirilmifltir.
Tablo 4. Meropeneme Duyarl› Bulunan Sufllar›n MIC Aral›klar›
S. aureus* 0.03-0.25
-E. coli 0.007-1
-P. aeruginosa 0.015-8 0.016-8
*2 sufl d›fl›ndaki MIC aral›¤› verilmifltir.
Mikroorganizma Mikrobuyyon E Testi
MIC Aral›¤› MIC Aral›¤›
(mg/lt) (mg/lt)
11. Fujii R, Yoshioka H, Faujita K, et al. Pharmacokinetic and clinical with meropenem in the pediatric field. Pediatric Study Group of Merope-nem. Jpn J Antibiot 1992; 45 (6): 697-717
12. Koflan E, Kocabeyo¤lu Ö, Özcan fi, Diler M, Birinci ‹, Kuyucuo¤lu Y. Meropenem ile imipenemin in-vitro olarak Gram negatif bakteriler üzerine etkinli¤inin karfl›laflt›rmal› olarak araflt›r›lmas› [özet]. Ankem Derg 1996; 10: 112
13. Günayd›n M, Nas Y, Leblebicio¤lu H, Pekbay A. Hastane kaynakl› Gram negatif mikroorganizmalar üzerine meropenem ve imipenemin etkinli¤i [özet]. Ankem Derg 1996; 10: 113
14. Gürler N, Kaygusuz A, Öngen B, Töreci K. Çeflitli bakteri sufllar›na meropenemin etkinli¤inin di¤er beta laktam antibiyotiklerinki ile kar-fl›laflt›r›lmas› [özet]. Ankem Derg 1996; 10: 114
15. Yücesoy M, Yulu¤ N. Meropenemin çeflitli Gram negatif ve pozitif bakteriler üzerine etkisi [özet]. Ankem Derg 1996; 10: 115
16. Bal Ç, Altun B, An¤ Ö. Ço¤ul dirençli bakteri sufllar›nda meropenem etkinli¤i. ‹nfeks Derg 1995; 9: 99-102
17. Tuncer E‹, Baysal B, Kalo¤lu G, Sütçü A. Çeflitli mikroorganizmalar-da meropenemin etkinli¤i[özet]. Ankem Derg 1996; 10: 116 18. Chimata M, Nagase M, Suzuki Y, Shimomura M, Kakuta S. Pharma
cokinetics of meropenem in patients with various degrees of renal function, including patients with end-stage renal disease. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 229-33
19. Harabe E, Kawai Y, Kanazawa K, Otsuki M, Nishino T. In vitro and in vivo antibacterial activities of meropenem, a new carbapenem antibi otic. Drugs Exp Clin Res 1992; 18(2): 37-46
20. Kropec A, Lemmen S, Wursthorn M, Daschner FD. Combination ef fect of meropenem with aminoglycosides and teicoplanin on Pseudo monas and enterococci. Infection 1994; 22: 306-8
