Klimik Dergisi • Cilt 16, Say›:3 • 2003, s:143-146 143
Girifl
Akut bakteriyel menenjitlerin (ABM) en s›k etkeni olarak bilinen bakteriler Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ve Neisseria meningitidis’dir (1-3). Bunlardan S. pneumoniae, otit, mastoidit ve alt solunum yolu infeksiyon et-keni olarak da bilinir. Özellikle son y›llarda pnömokoklarda artan penisilin direnci de¤iflik tedavi protokollerini ortaya ç›-karm›flt›r (4-12). S. pneumoniae’de penisilin direnci ilk kez 1967’de saptanm›fl olup son zamanlarda üçüncü kuflak sefalos-porinlere de dirençli sufllar bildirilmifltir (2,4,8,9,13). Normal-de nazofarinkste kolonize olan S. pneumoniae Normal-de¤iflik meka-nizmalarla ABM nedeni olmakta ve en yüksek mortaliteye sa-hip görünmektedir. Menenjitlerde mortalite s›kl›¤› S. pneumo-niae için %15-60 iken, N. meningitidis için %7-14, H. influen-zae’de %3-10 olarak rapor edilmifltir (14). Mortalite ve morbi-ditesi en s›k olan S. pneumoniae menenjitinin tan›s›nda bakte-rinin izolasyonu önemlidir.
Beyin-omurilik s›v›s›n›n (BOS) incelenmesinde hastal›¤›n erken döneminde pleositoz görülmeyebilir (15-20). Hatta BOS bulgular› pürülan ABM bulgular› da göstermeyebilir
(3,17-Seftriaksona Dirençli ‹ki Pnömokoksik Menenjit Olgusu
Fatma S›rmatel
1, Öcal S›rmatel
2, Nihal Gökalp
3, Yasemin Zer
4(1) Gaziantep Üniversitesi, T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Gaziantep
(2) Harran Üniversitesi, T›p Fakültesi, Radyodiyagnostik Anabilim Dal›, fianl›urfa
(3) Gaziantep Üniversitesi, T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal›, Gaziantep
(4) Gaziantep Üniversitesi, T›p Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Gaziantep
13. Antibiyotik ve Kemoterapi (Ankem) Kongresi (1-5 Haziran 1998, Antalya)’nde bildirilmifltir.
23). Ancak hastan›n takibi ve klinik tablonun yerleflmesi za-manla gerçekleflir (23,34). Acil servise ani fluur kapanmas›, konvülziyon ve yüksek atefl nedeni ile baflvuran iki olguda BOS kültüründen bakteri izolasyonu ile ABM tan›s› konuldu. ‹zole edilen etken sufllar disk difüzyon yöntemi ile seftriakso-na dirençli olarak bulundu. Olgular sunularak atipik seyirli ABM tablosu literatür bilgileri ›fl›¤›nda incelendi.
Olgular
Olgu 1: Dört y›ld›r tip 2 diyabeti olan 55 yafl›nda bir erkek hasta, iki gün önce alt solunum yolu infeksiyonu tan›s› ile bir özel hastaneye baflvurmufltu. Ampirik olarak seftriakson (2x1 gr/gün önerilmifl) bafllanan hasta, atefl yüksekli¤i, fluur bula-n›kl›¤›, bayg›nl›k flikayetleri devam edince yak›nlar›n›n iste¤i ve ekonomik nedenlerden dolay› hastanemiz acil servisine ge-tirilmiflti. Hastan›n fizik muayenesinde sa¤ akci¤er alt zonda dinlemekle kaba raller saptand›. Yap›lan nörolojik muayenede bilateral Babinski refleksi pozitifli¤i, ense sertli¤i vard›. Has-tan›n fluuru kapal› olup zaman zaman konvülziyon ataklar› ge-çiriyordu. Atefl 39.8°C, kan bas›nc› 120/80 mmHg, nab›z rit-mik ve dakikada 100 vuru idi. Yap›lan rutin biyokimyasal ve serolojik laboratuar tetkiklerinde patolojik olarak saptananlar: lökositoz (18 000/mm3), hiperglisemi (%335 mg/lt-normali %110), eritrosit sedimantasyon h›z› yüksekli¤i (120 mm/ saat) ve C-reaktif protein pozitifli¤i (+++) idi. Tan› amaçl› çekilen radyolojik görüntüleme yöntemlerinden direkt grafilerinde; akci¤er sa¤ alt lopta hafif infiltrasyon ve sa¤ yüz ön sinüste ha-valanma azl›¤› görüldü. Hastaya tan› amaçl› çekilen kontrastl› toraks kesitsel tomografisi, akci¤erdeki infiltrasyonu destek-lerken kontrastl› kraniyal tomografi bulgusu normal olarak saptand›. Hastaya yap›lan ilk lomber ponksiyonda (LP), BOS bas›nc› görsel olarak hafif artm›fl (manometrik ölçüm yap›la-Özet: Yüksek atefl ve fluur bulan›kl›¤› ile acil servise baflvuran iki olguya yap›lan ilk lomber ponksiyonda (LP), beyin omu-rilik s›v›s› (BOS) tetkikleri akut pürülan menenjit bulgular› ile uyumlu de¤ildi. Daha sonra hastalar›n akut pürülan menen-jit oldu¤u BOS’tan bakteri (Streptococcus pneumoniae) izolasyonu ve tekrarlanan LP ile do¤ruland›. Her iki olgu, seftriak-son ile tedavi edilmesine ra¤men kaybedildi. Streptococcus pneumoniae sufllar›n›n penisilin ve seftriakseftriak-sona dirençli oldu¤u disk difüzyon metodu ile gösterildi. Bafllang›çta BOS’ta düflük düzeyde bakterinin bulunmas› inflamatuar yan›ta yol açma-d›¤› için bu iki olgu sunularak pnömokoksik menenjitler gözden geçirildi.
Anahtar Sözcükler: Akut bakteriyel menenjit, Streptococcus pneumoniae direnci.
Summary: Two cases of pneumococcal meningitis resistant to ceftriaxone. Two patients admitted to the emergency service with high fever and confusion, showed cerebrospinal fluid (CSF) findings not compatible with acute purulent meningitis in their first lumbar punctures. However, they were confirmed as acute purulent meningitis with repeated lumbar punctures and CSF cul-ture showing pneumococcal growth. Although both cases were treated with ceftriaxone, they could not survive. It was showed that pneumococcal isolate was resistant to both penicillin and ceftriaxone by disk diffusion method. It was hypothesized that the low amount of bacteria did not lead to a sufficient inflammatory response in their initial CSF examinations.
Klimik Dergisi • Cilt 16, Say›:3 144
mad›), klor, protein (% 40 mg/dl) ve fleker (%60 mg-eflzaman-l› kan flekeri %165 mg) normal s›n›rlarda, hücre say›s› mili-metre küpte 100 (%80 parçal› hakimiyeti) olarak bulundu. Ya-p›lan BOS preparat boyamas›nda boyanm›fl mikroorganizma izlenmedi. Acil servise kabul edildi¤i gün al›nan ilk BOS kül-türünde ertesi günü tek bir koloni olarak S. pneumoniae üredi. Kan kültüründe üreme olmad›. Hastaya ampirik olarak seftri-akson (3x1 gr/gün), deksametazon (1x16 mg/gün) ve dengeli s›v› replasman tedavisi parenteral olarak baflland›. Ayr›ca has-tan›n hiperglisemisi insülin ile düzenlenmeye çal›fl›ld›. Ertesi günü tekrar yap›lan LP ile ABM tablosunun yerleflti¤i ve pü-rülan menenjiti destekleyen bulgulardan pleositoz (BOS’ta % 85 parçal› olmak üzere mm3’te 800 hücre) ve protein (%125
mg protein) art›fl› görüldü. Ancak hasta geldi¤inin beflinci günü eks oldu. ‹zole edilen S. pneumoniae, mikrobiyolojik in-celeme sonucu penisilin ve seftriaksona dirençli olarak bulun-du (36).
Olgu 2: 14 yafl›nda erkek hastan›n bafl a¤r›s›, fluur kayb›, konvülziyon ve yüksek atefl ile baflvurdu¤u devlet hastanesinin acil servisinde konvülziyonlar›n› durdurmak için damar içi 100 mg/gün diazepam yap›larak hastanemize gönderildi¤i ö¤renil-di. Hastan›n nörolojik muayenesinde, ense sertli¤i hafif pozi-tifti ve a¤r›l› uyaranlara cevab› yoktu. Atefl 40°C, kan bas›nc› 60/40 mmHg, nab›z 100/dakika ve ritmikti. Yap›lan rutin biyo-kimyasal ve serolojik kan tetkiklerinde patolojik olarak sapta-nanlar, kanda lökositoz (14 200/mm3), C-reaktif protein
pozi-tifli¤i (+++), kan flekeri yüksekli¤i (%228 mg), karaci¤er (ALT 409 ‹Ü/lt-normali 40 ‹Ü/lt, AST 65 ‹Ü/lt-normali 45 ‹Ü/lt) ve di¤er doku y›k›m enzimleri yüksekli¤i (LDH 760 ‹Ü/lt, CPK 559 ‹Ü/lt, alkalen fosfataz 518 ‹Ü/lt) bulundu. Al›-nan BOS’ta hücre say›s› mm3’te 30 (28 parçal›) fleker %8 mg
(N: %40-70 mg, eflzamanl› kan flekeri %65 mg), protein %200 mg (N: %15-40 mg), klorür %109 mg (N: %98-110) idi. Has-tan›n çekilen kraniyal tomografi ve elektroensefalografi (EEG)’si normal s›n›rlarda saptand›. Hastaya üç gün önce bo-¤az a¤r›s› nedeni ile ampirik olarak linkomisin + gentamisin verildi¤i ö¤renildi. Hastan›n tedavisi ampirik olarak seftriak-son (3x1 gr/gün) ve prednizolon (1x60 mg/gün) olarak bafllan-d›. Ertesi günü tekrarlanan LP ile ABM tablosunun tam olarak yerleflti¤i (ense sertli¤i pozitifli¤i), BOS’ta protein art›fl› (%400 mg) ve pleositoz (mm3’te 1500 hücre ve %80’ni
poli-morfonükleer lökosit) oldu¤u saptand›. Ancak hasta geldi¤inin ikinci günü eks oldu. Hastan›n acile baflvurdu¤u anda al›nan ilk BOS ve kan kültüründen izole edilen S. pneumoniae, disk difüzyon yöntemi ile penisilin (zon çap›: <20 mm) ve seftriak-sona (zon çap› <15 mm) dirençli olarak saptand› (36).
Mikrobiyolojik olarak tetkiklerde her iki hastan›n BOS ve kan kültürü acil servise baflvurdu¤u anda eflzamanl› olarak al›nm›flt›. Laboratuvar olarak kan kültürü 9120 (Beckton Dic-kinson,USA) hemokültür sisteminde de¤erlendirildi. Eflza-manl› al›nan BOS ise, %5 koyun kanl› agara ekilerek %5-10 CO2’li ortamda 24-48 saat inkübe edildi. Bakteri, koloni mor-folojisi, hemoliz yapma özelli¤i, Gram boyamas›, mikroskopik inceleme, kapsül boyama, katalaz testi, optokin ve safrada eri-me testleri ile de¤erlendirildi ve tan›mland› (35). ‹zole edilen bakteriler NCCLS kurallar› do¤rultusunda Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile Mueller-Hinton besiyerinde
antibiyogra-ma al›nd› (28). Zon çaplar›na göre her iki sufl da NCCLS kri-terlerine göre penisilin ve seftriaksona dirençli bulunurken vankomisine duyarl› olarak saptand› (36).
‹rdeleme
ABM’lerin BOS biyokimyas› hastal›¤›n bafllang›c›nda ta-n›y› desteklemese de, hasta takibi ve tekrarlayan LP ile tekrar gözden geçirilmelidir (19-33). Czar (3) taraf›ndan sunulan bir atipik seyirli menenjit olgusu bizim olgumuza benzemektedir. Hastalar›n anemnez ve klinik muayeneleri ABM’yi destekli-yorsa ampirik olarak tedavi önerilebilir. Ancak h›zla geliflen radyolojik görüntüleme yöntemleri özellikle kraniyal tomogra-fi, tan›da daha fazla kolayl›k sa¤lamaktad›r (1).
Bizim iki olgumuz da radyolojik olarak normal bulunma-s›na ra¤men klinik olarak ABM düflündürmüfl ve predispozan faktörlerle birlikte (ilk olgunun akci¤er, ikinci olgunun üst so-lunum yolu infeksiyonu) de¤erlendirilmifltir.
ABM’de, BOS biyokimyas› bafllang›çta normal s›n›rlarda olabilir ve ilk saatlerde pleositoz yeterli olarak görülmeyebilir (14-20). Bakteriyel menenjitlerde BOS’n›n mililitresinde 105-7
bakteri oldu¤u zaman ancak inflamatuar cevap olmaktad›r (25). S. pneumoniae’ye ba¤l› ABM’lerde kapsül antijeninin zay›f olmas› beklenen inflamatuar cevab› geciktirebilir (2,19, 30,33). ABM’lerin erken döneminde yap›lan incelemelerde belirgin bir pleositoz olamayaca¤› da gösterilmifltir (2,3,18). Hatta BOS’taki bakteri say›s›, Gram boyamas› (mililitrede 1000 bakteri tan›da %25, 100 000 bakteri %97 olumlu sonuç vermektedir) ile görülmez ise, say›ca az olan bakteri yeterli inflamatuar cevaba neden olmayabilir (19) ve al›nan BOS’un Gram boyamas›nda %20-40 bakteri görülmeyebilir (17). El-mor ve arkadafllar› (22) ABM düflünülen toplam 171 olgunun dördünde, BOS boyamas›nda bakteri görmemelerine ra¤men kültür pozitifli¤i saptam›fllard›r. Bu aç›dan BOS içinde bakte-rilere özgü spesifik antijenlerin incelenmesi, ABM’nin tan›s›-n›, tedavisini kolaylaflt›rm›fl ve dolay›s›yla mortaliteyi de azaltm›flt›r (19,20). Sunulan olgularda rutine girmeyen bu h›z-l› tan› yöntemleri kullan›lamad›. Hastalar bafllang›çta nörolojik ve atefl etyolojisi aç›s›ndan de¤erlendirildi. Tedaviye ampirik olarak üçüncü kuflak sefalosporin (seftriakson 3x1 gr/gün) ile bafllanm›flt›. Ancak daha önce yetersiz ve uygun olmayan anti-biyotik tedavisi alan bu hastalar tedaviye yeterli yan›t vereme-diler. Rodetsky (33) taraf›ndan yap›lan incelemede ABM bafl-lama süresi ve klinik sonuçlar aras›nda bir iliflki saptanama-m›flt›r. Rosenthal (23) taraf›ndan yap›lan bir incelemede BOS bulgular› normal olan olgularda fatalite %43 iken, akut pürü-lan menenjit bulgular› opürü-lan olgularda (hücre say›s› >500 mm3,
fleker azalm›fl, protein artm›fl) bu oran %10’dur. Her iki olgu-nun da durumu bu literatür verilerine uymaktad›r. Bafllang›ç-ta BOS bulgular› ABM’de görülen pleositoz gibi önemli bir bulgu göstermeyip mortalite yüksek seyretmifltir.
Yap›lan bir çal›flma ABM olgular›nda, seftriakson ile bir-likte verilen deksametazon, BOS’ta endotoksin düzeyini etki-lemeden TNF ve lökosit azalmas›na sebep olurken, antibiyo-tikten 15-20 dakika önce verilmesi (BOS’ta) sitokin azalmas› ve bakteri sterilizasyonunu geciktirmifltir (25). Son y›llarda ABM’de verilen kortikosteroidlerin antibiyotik dozunu, olum-suz olarak etkiledi¤i de belirtilmektedir (24-27). Bizim iki ol-gumuz da yüksek doz steroid alm›fllard›r. Her ne kadar
bakte-Klimik Dergisi • Cilt 16, Say›:3 145
riyel menenjit tedavisinde kortikosteroid önerilse de bu durum rutin olmamal›d›r (27). ‹lk olgunun BOS’ta bakteri say›s› az iken ikinci olgunun kan ve BOS kültüründe S. pneumoniae izole edilmifltir. Birinci olgunun al›nan ilk BOS’›n da üreyen tek koloni bakteri ve kan kültüründe üremenin olmamas›, ön-ceden ald›¤› antibiyotikden dolay› olabilir. Bu olgunun daha önce ald›¤› antibiyotik BOS’ta bakterileri azaltm›fl, ancak in-feksiyon ile mücadelede baflar›l› olamam›flt›r. ‹kinci olgumu-zun bafllang›çta ald›¤› antibiyotikler ise infeksiyonu önleyeme-mifl ve hasta h›zla organ yetmezli¤i sonucu eks olmufltur. Lite-ratür taramas›nda uygun olmayan antibiyotik kullan›m›nda di-rençli pnomokoksik menenjit olgular› daha fatal olarak izlen-mektedir (5,7,27,29,32).
Ülkemizde son y›llarda S. pneumoniae için penisilin diren-ci ortalama %31 saptan›rken, direnç paterni orta düzeyde %28, yüksek düzeyde %4 olarak bildirilmifltir (8-10,12). Bizim iki olgumuzun da izole edilen bakterileri disk difüzyon yöntemi ile penisilin direnci göstermifl olup, ayni zamanda seftriaksona da dirençli olarak bulunmufltur. Laboratuvar verileri klinisye-ne yol göstermesi aç›s›ndan öklinisye-nemlidir. Ancak sufllar› elde ede-rek ileri düzeyde direnç patern incelemesi yap›lamad›. ‹zole edilen bakteri NCCLS bilgileri do¤rultusunda disk difüzyonu ile de¤erlendirildi (28).
Pnömokoklarda virülans› sa¤layan pnömolizin, nöramini-daz, “pneumococcal surface protein A (pspA)”, otolizin, alfa-hemolizin ve salg›sal IgA proteaz (PsaA) gibi enzim ve toksin-lerdir (21,25,30). Pnömokoklarda geliflen antibiyotik direncin-de penisilin ba¤layan proteinler (PBP)’direncin-deki direncin-de¤ifliklik ve peni-silin tolerans› önemlidir (9-12). Toplumda fazla kullan›lan be-ta-laktam grubu antibiyotikler penisiline duyarl› sufllar›n bas-k›lanmas›na ve dirençli sufllar›n seleksiyonuna yol açmaktad›r (6,30). Son y›llarda S. pneumoniae’de üçüncü kuflak sefalos-porin (seftriakson ve sefotaksim) direnci bildirilmektedir (13,28). Hatta seftriakson direncine karfl› S. pneumoniae me-nenjitlerinde vankomisin veya rifampisin eklenmesi öneril-mektedir (5-13,29). Bu olgular› tek bafl›na seftriakson ile teda-vi edemedik. Bölgemizde üçüncü kuflak sefalosporin kullan›-m› oldukça fazla yayg›nd›r. Bu olgular›n uygun antibiyotikler-le tedavi edilmifl olmas›na ra¤men kaybedilmesi belki de has-talar›n infeksiyona verdi¤i cevap ile ilgili olabilir. Kanagaye ve arkadafllar› (31) yapt›klar› çal›flmada, S. pneumoniae me-nenjitinde kullan›lan parenteral antibiyotikler 4-10 saatlik bir süre içersinde, BOS’ta bakteri sterilizasyonu saptam›fllard›r. Gomez-Barreto ve arkadafllar› (32) çocuklarda inceledi¤i me-nenjit olgular›nda, S. pneumoniae direnç düzeyini, mortalite art›fl› ile bir arada bulamam›flt›r. ‹nfeksiyonlar›n seyrini etkile-yen kiflisel immünolojik cevap baz› bakteriyel olaylarda farkl› olarak ortaya ç›kmaktad›r (20,30).
Her ne kadar orta düzeyde penisilin direnci gösteren S. pneumoniae’nin yol açt›¤› toplum kökenli pnömonide yüksek doz penisilin tedavisi, seftriakson önerilse de, bazen tedavi ABM’de olumlu sonuç vermeyebilir. ABM’lerin h›zl› tan› ve uygun doz tedavisi gerekebilir. Ülkelere göre ABM etkenleri-nin saptan›p antibiyotik direnç pateretkenleri-ninin aç›klanmas› belki de baz› tedavi protokollerini de¤ifltirecektir.
Kaynaklar
1. Tunkel AR, Scheld WM. Acute meningitis. In: Mandell GL, Ben-nett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and BenBen-nett’s Principles
and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 831-65
2. Quagliarelli VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis N Engl J Med 1997; 336:708-16
2. Czachor JS, Hamley HS, Elder BL. Atypic pneumoccoccal menin-gitis. Infect Dis Clin Prac 1998; 7: 240-2
3. Viladrich F, Gudiol F, Linores J, Rufi G, Ariza J, Pallares R. Cha-racteristics and antibiotic therapy of adult meningitis due to penicil-lin-resistant pneumococci. Am J Med 1988; 84: 839-84
4. Sloas MM, Nbarrett FF, Chesney PJ, et al. Cephalosporin treatment failure in penicillin and cephalosporin resistant Streptoccoccus pne-umoniae meningitis. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 662-6 5. Klugman KP, Friedlend IR, Bradley JJ. Bactericidal activity againts
cephalosporin resistant Streptoccoccus pneumoniae in cerebrospi-nal fluid of children with acute bacterial meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 3(9): 1988-92
6. Sünbül M, Esen fi, Ero¤lu C, Akçam Z, Leblebicio¤lu H. ‹ki olgu raporu. Penisiline dirençli iki pnömokoksik menenjit olgusu. Mik-robiyol Bül 1998; 32: 343-50
7. Kocagöz S. Streptococcus pneumoniae ve antibiyotik direnci. ‹n-feks Hast Ser 1998; 1(2): 60-2
8. Öncül O, Çavufllu fi, Yenen fi. Penisiline dirençli pnömokoklar ül-kemiz için gerçekten bir sorun mu? Flora 1999; 4(Suppl 2): 3-23 9. Öztürkeri H. Streptococcus pneumoniae’de penisillin direnç
meka-nizmalar› Klimik Derg 1997; 10(2): 51-7
10. Negri MC, Morosin MI, Loza E, Baquero F. In vitro selective anti-biotic concentration of beta lactams for penicillin-resistant Strep-toccoccus pneumoniae populations. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 122-5
11. Çavuflo¤lu C, Hoflgör M, Tüger A, Özinel MA. Streptococcus pne-umoniae sufllar›nda penisilin duyarl›l›¤›n›n araflt›r›lmas› Mikrobiyol Bül 1997; 31: 113-8
12. Klugman KP, Saunders J. Pneumococcal resistance to extended spectrum cephalosporins in South Africa. Lancet 1993; 341: 1164. 13. Banadis WA. The cerebrospinal fluid. Physiologic aspects and alte-rations associated with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 423-32
14. Gray LD, Federko DP. Laboratory diagnosis of bacterial meningi-tis. Clin Microbiol Rev 1992; 5: 130-45
15. Spanos A, Harrell FE, Jr. Durack DT. Differential diagnosis of acu-te meningitis. An analysis of the predictive value of initial observa-tion. JAMA 1989 262: 2700-7
16. Green JE. Approach to diagnosis of meningitis cerebrospinal fluid evaluation. Infect Dis. Clin North Am 1990; 4: 583-97
17. Bacterial, fungal, spirochetal, parasitic and sarcoid In: Adams RD, Victor M, Ropper AH, eds. Principles of Neurology. 6th ed. New York: McGraw-Hill, 1997: 695-741
18. La Scolera LJ Jr., Dryjia D. Quantitation of bacteria in cerebros-pinal fluid and blood of children with meningitis and its diagnostic significance. J Clin Microbiol 1984; 19: 187-90
19. Allan RT, Brian W, Michael S. Bacterial meningitis: recent advan-ces in pathophysiology and treatment. Ann Intern Med 1990; 12: 610-23
20. Tunkel AR, Scheld WV. Pathogenesis and pathophysiology of bac-terial menengitis Clin Microbiol Rev 1993; 6: 118-36
21. Elmore JG, Hormitz RI, Quagliarello VS. Acute meningitis with a negative Gram’s stain:clinical and menagement outcomes in 171 episodes. Am J Med 1996; 100: 78-84
22. Rosenthal J, Golan A, Dagan R. Bacterial meningitis with initial normal cerebrospinal fluid findings. Isr J Med Sci 1989; 25: 186-8. 23. Paris MM, Hickey SM, Uscher MI, Shelton S, Olsen KD, McCrac-ken GH Jr. Effect of dexamethasone on therapy of experimental penicillin and cephalosporin resistant pneumoccoccal meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1320-4
24. Quagliarello V, Scheld M. Bacterial meningitis pathogenesis, and progress. N Engl J Med 1992; 327(12): 864-72
25. Schaad UB, Kaplan SL, Mc Cracken GH. Jr. Steroid therapy for bacterial meningitis. Clin Infect Dis 1995; 220: 685-90
26. Heftelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community acquired pneumoniae in the era of pneumococcal resistan-ce. A report from the drug resistant Streptococcus pneumoniae therapy working group. Arch Intern Med 2000;160: 1399-1408.
Klimik Dergisi • Cilt 16, Say›:3 146
27. National Committe for Clinical Laboratory Standards. Methods For Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Approved Standard. NCCLS Document M7-A3. Vil-lanova, Pa: NCCLS, 1993
28. Vandecasteele SJ, Knockaert D, Verhaegen J, Van Eldere J, Peeter-mans WE. The antibiotic and anti-inflammatory treatment of bac-terial meningitis in adults: do we have to change our strategies in an era of increasing antibiotic resistance. Acta Clin Belg 2001; 56(4): 225-33
29. Watson DA, Musher DM, Verheof J. Pneumococcal virulance fac-tors ana host immune responses to them. Eur J Clin Microbiol In-fect Dis 1995; 14: 479-90
30. Kanegaye JT, Solimenzadeh P, Bradley JS. Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis:defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreat-ment. Pediatrics 2001; 108(5): 1169-74
31. Gomez-Borreto D, Calderon-James E, Rodriguez RS, Espinosade
los Monteros LE, Juarez M. Clinico-microbiological characteristics of meningitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumo-niae. Salud Publica Mex 1999; 41(5); 397-404
32. Rodetsky M. Duration of symptoms ana outcome in bacterial meningitis an analysis of causation ana the implications of a delay in diagnosis. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 694-8
33. Low DE, Azveda Mc A. Streptococcus pneumoniae ana resistance. APUA Newslett 1999; 3: 1-8
34. Klugman KP. Pneumococcal resistance to antibiotics. Clin Mic-robiol Rev 1990; 3: 171-96
35. Musher DM. Streptococcus pneumoniae In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 1995: 1811-30
36. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performan-ce Standards for Antimicrobial Disk SusPerforman-ceptibility Tests. M2-A5. Approved Standard. Villanova, Pa: NCCLS, 1995
