Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
201
Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Olgularda Gelişen Adrenal Yetmezliğin Tanısal
Güçlüğü: Olgu Sunumu
A Diagnostic Difiiculty of Adrenal Insufficiency Developed in the Cases with Chronic Renal Failure: Case
Report
Hatice Sebila DÖKMETAŞ *, İlyas DÖKMETAŞ **, Serdal KORKMAZ ***, Mehmet ŞENCAN ****,
Hasan BODUR ***
ÖZET
Kronik böbrek yetmezliği olanlarda sonuçlar çelişkili olsa da çoğunlukla plazma kortizol düzeyleri artmış olarak bulunmuştur. Akciğer, lenf bezi, böbrek tüberkülozu ve buna bağlı gelişen kronik böbrek yetmezliği ile takip edilen bir hastada, adrenal yetmezlik kliniği olmasına karşın bazal ve ACTH uyarı testi ile ölçülen plazma kortizol düzeyleri normal bulundu. Ancak hasta adrenal yetmezlik tedavisine cevap verdi. Enzim veya radio immünoessey yöntemi kullanıldığında kronik böbrek yetmezliğinde birikimi söz konusu olan serbest ve konjüge kortizol deriveleri kortizol antikorları ile çapraz tepki verebildiğinden, muhtemelen plazma kortizolü olduğundan daha yüksek ölçülmektedir. Bu nedenle kronik böbrek yetmezliği olan ve klinik olarak kuvvetle adrenal yetmezlik düşünülen KBY olgularında ölçülen kortizolün, gerçek kortizol düzeylerini yansıtmayabileceği hatırda tutulmalıdır.
Anahtar kelimeler: Kronik böbrek yetmezliği, kortizol düzeyi, adrenal yetmezlik, tüberküloz.
SUMMARY
Basal plasma cortisol levels in patients with chronic renal failure mostly have been found to be elevated although there are discrepancies results. In a patient followed up with pulmonary, lymph node and renal tuberculosis causing chronic renal failure, plasma cortisol levels in the basal and response to ACTH stimulation test were found to be normal although there was the clinic of adrenal insufficiency. However, the patient responded to the treatment for adrenal insufficiency. Because of free and conjugated cortisol derivates could accumulate in chronic renal failure and they could be expected to cross react with cortisol antibodies used in the enzyme and radio immunoassay procedures, measurement of plasma cortisol levels probably may be overestimated. For this reason, it should be considered that measurement of cortisol levels might not reflect true cortisol levels in the patients with chronic renal failure who have strongly suspected adrenal insufficiency. Key words: Chronic renal failure, cortisol level, adrenal insufficiency, tuberculosis.
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 24 (4):201 – 204, 2003 GİRİŞ
Kronik böbrek yetmezliği (KBY) olan hastalarda yapılan birçok çalışmada hipotalamo-hipofizer-adrenal fonksiyonlar araştırılmış, plazma kortizol düzeylerini normalden farksız bulanlar olsa da (1-3) çoğunlukla plazma kortizol düzeyleri artmış olarak bulunmuştur (4-6). Çabuk sonuç vermek, yüksek sensitivite ve otomatik bakılabilme kolaylığı sağlayan enzim ve radio immunoessey (RAI) yöntemleri laboratuvarlarda plazma kortizol ölçümünde yaygın olarak kullanılmaktadır (7). Ancak KBY gibi bazı klinik durumlarda bu immünoessey yöntemleri ile plazma kortizol düzeyleri ölçüldüğünde; steroidlerin bazı metabolitleri çapraz tepkimeye girebileceğinden kortizol düzeyinin yanlış ölçülmesi söz konusu olabilir (7-9).
* Prof. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji Bilim Dalı, Sivas
** Prof. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas *** Arş. Gör. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas **** Doç. Dr., Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Sivas
Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Olgularda Gelişen Adrenal Yetmezliğin Tanısal Güçlükler
202
Bu çalışmada; akciğer, lenf bezi ve böbrek tüberkülozu ve buna bağlı gelişen KBY ile takip edilen bir hastada, adrenal yetmezlik (AY) kliniği olmasına karşın bazal ve ACTH testi ile ölçülen plazma kortizol düzeyleri normal bulunan ancak AY tedavisine cevap alınan bir hasta nedeniyle KBY’nde plazma kortizolü ölçümünün güvenilirliği literatür eşliğinde tartışılmaktadır.
OLGU: Son dönem KBY tanısı alarak düzenli dializ programına alınan 59 yaşında erkek hastada klinik ve laboratuvar bulguları, sedimantasyon (123 mm/saat) yüksekliği, balgam ve idrar mikroskobisinde ARB pozitifliği, balgam ve lenf bezi biopsisinin tüberküloz kültüründe üreme olması ile hastada akciğer, böbrek ve lenf bezi tüberkülozu tanısı konuldu. Rifampisin içeren antitüberküloz tedavi başladıktan 3 gün sonra hipotansiyon (60/20mmHg), hipoglisemi (20mg/dl), genel durumda bozulma olunca adrenal fonksiyonlar açısından değerlendirildi. Bazal plazma kortizol düzeyi: 12.6 µg/dl (5-25 µg/dl), ACTH uyarı testinde pik kortizol düzeyi: 20.3 µg/dl, ACTH düzeyi: 124.48 pg/ml (10-60 pg/ml), adrenal CT: bilateral adrenal bezler büyümüş olarak bulundu (Şekil 1). Hastaya prednizolon tedavisi
3.75 mg/gün 2 bölünmüş dozda verildi. Hipoglisemileri artık olmayan ve arteriyel tansiyonu normale gelen hasta 20 gün sonra taburcu edildi. Bir ay sonraki kontrolünde prednizolonu kullanmadığı anlaşılan hastada bazal plazma kortizolü: 12.1 µg/dl, 1 µg ACTH uyarı testinde pik kortizol: 17.8 µg/dl bulundu. Hasta düşük doz prednizolon replasmanı önerisi ile taburcu edildi. Bir yıllık antitüberküloz tedavisini tamamlayan ve düzenli dialize giren ancak prednizolonu almadığını ifade eden hasta bilinç bulanıklığı hipotansiyon ve hipoglisemi ile servise tekrar kabul edildi. İki kez bakılan bazal plazma kortizolleri: 11.7 µg/dl ve 16.7 µg/dl, ACTH uyarı testine pik kortizol cevabı: 23.4 µg/dl, adrenal CT: sağ adrenal bez küçük, sol adrenal bez normal olarak bulundu (Şekil 2). Akut AY tedavisi ile hasta dramatik olarak düzeldi. Prednizolon replasman tedavisine (5mg/gün) geçildikten sonra nozokomiyal pnömoni ile hipotansiyon ve kliniğinde bozulma olan hasta pnömoni tedavisi ile birlikte prednizolon dozu 2 katına çıkılınca düzeldi. Hasta idame replasman dozu ile taburcu edildi. Kortizol ölçümleri enzim immunoessey yöntemi ile Immulite2000 (DPC, LosAngeles,CA) kiti kullanılarak yapıldı.
Dökmetaş ve ark.
203
Şekil 2. Bir yıl sonraki adrenal CT’ de adrenal bezlerin görünümü.
TARTIŞMA
Primer AY etyolojisinde çoğunlukla tüberküloz ve otoimmünite rol oynar (10). Primer AY’in tanısında kullanılacak yöntemlerin arasında bazal plazma kortizol düzeylerinin bakılması, ACTH uyarı testi ve insülin tolerans testi ile birlikte ACTH düzeyi tayini sayılır (11). Bazal plazma kortizol düzeyi ölçümleri rezervi azalmış ancak henüz aşikar adrenal yetersizlik gelişmemiş vakalarda yalancı negatif sonuç verebileceğinden bu vakalarda dinamik testler yapılmalıdır (11). Bu vakamızda aktif akciğer ve akciğer dışı organ tüberkülozu mevcut idi. Adrenal bezler de tüberküloza bağlı olarak büyümüş olarak bulundu. Aktif akciğer tüberkülozunda akut infeksiyon stresine skonder olarak aslında adrenal bezlerin büyüdüğü ve kortizol düzeylerinin de arttığı gösterilmiştir (12). Vakamızda AY’nin klinik bulguları olmamış olsa idi, adrenal bezlerin büyümesini akut strese cevap olarak açıklayabilirdik. Tüberküloza bağlı adrenal bezlerde büyüme ile birlikte AY tablosunun görüldüğü ve 1-2 yıl sonraki kontrollerde bez boyutlarının küçüldüğü bildirilmiştir (13).
Başlangıçta adrenal bez rezervi azalsa da AY’in aşikar olmadığı ancak akut infeksiyon stresine ve kortizol klirensini artıran bir ilaç olan rifampisin tedavisinin başlanmasına sekonder olarak AY kliniğinin oluştuğunu, hastanede 1 aylık antitüberküloz ve prednizolon tedavisi ile hastanın akut stresli dönemi geçirdiği ve bu nedenle evinde prednizolonu kullanmamış olmasına rağmen AY kliniğinin 1 yıl silik kalmasının mümkün olduğunu düşünebiliriz. Diğer taraftan AY’in silik olduğu vakalarda 250 µg ACTH testine göre 1 µg ACTH testinin tanıda daha değerli olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (11,14). ACTH
uyarı testine kortizol cevabının yeterli olduğunu söyleyebilmek için pik kortizolün en az 18 µg/dl üzerinde olması gerektiği yaygın kabul görmüştür (11). Vakamızda da 250 µg ACTH uyarı testine göre 1 µg ACTH uyarı testi klinik ile daha fazla uyumlu olmuştur.
Kronik böbrek yetmezliğinde birçok çalışmada hipotalamo-hipofizer- adrenal fonksiyonlar araştırılmış, plazma kortizol düzeylerini normalden farksız bulanlar (1-3) olduğu gibi, çoğunlukla normalden yüksek olarak bulunmuştur (4-6). Plazma kortizol düzeylerinin artmış olarak bulunması yanında dekzametazon supresyon testi ile de kontrollere göre kortizol düzeylerinin supresyonunun yeterli olmadığı da belirlenmiştir (3,5,6,8). Bunun nedenleri arasında değişik görüşler ileri sürülmüştür. Böbrek yetmezliğinde plazma kortizol düzeyinin dekzametazon ile suprese olmaması KBY’ ndeki kronik stres (5) ile veya dekzametazonun azalmış emilimi veya artmış metabolizması ile izah edilmiş, ancak iv dekzametazon supresyon testinde de supresyon olmadığı görülmüştür (3,6).
Çabuk sonuç verme, yüksek sensitivite ve otomatik bakılabilme avantajları sağlayan enzim immunoessey ve RAI yöntemleri laboratuvarlarda plazma kortizol ölçümünde yaygın olarak kullanılmaktadır (7). Ancak bu immünoessey yöntemleri ile çalışıldığında bazı hastalıklarda steroidlerin bazı metabolitleri çapraz tepkimeden ötürü plazma kortizol düzeyinin olduğundan daha yüksek ölçülmesine neden olabilirler (7,8). Plazma kortizol ölçümünde metodolojik problemler üzerinde duran 2 çalışmada, plazma kortizolünün KBY’ nde yüksek bulunması ve dekzametazonla supresyon sağlanamamasının plazma kortizol ölçüm yönteminden kaynaklandığı gösterilmiştir (8,9). Kronik böbrek yetmezliği olan olgularda kağıt kromatografisi eklenerek RIA yöntemi ile kortizol düzeyi ölçüldüğünde bulunan plazma kortizol düzeylerinin direkt RIA yöntemiyle ölçülen kortizol düzeylerinden anlamlı olarak düşük olduğu gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada direkt RIA yöntemi ile kortizol düzeyi tayin edildiğinde dekzametazon ile kortizol düzeylerinin suprese olmadığı görülen vakalarda kağıt kromatografisi RAI yöntemine eklenerek kortizol düzeyleri yeniden tayin edildiğinde gerçekte bu vakalarda da kortizol düzeylerinde supresyonun olduğu anlaşılmıştır (8).
Normal şartlarda kortizolün metabolik ürünleri olan dihidro ve tetrahidro deriveleri karaciğerde konjüge olur ve idrarla atılırlar. Böbrek yetmezliğinde kanda bu kortizol konjügatları birikir (15). Enzim immunoessey veya RIA yöntemi kullanıldığında bu serbest ve konjüge kortizol deriveleri muhtemelen kortizol antikorları ile çapraz tepki verir ve kortizolün olduğundan daha yüksek ölçümüne yol açabilir. Adrenal yetmezliğin rahatlıkla
Kronik Böbrek Yetmezliği Olan Olgularda Gelişen Adrenal Yetmezliğin Tanısal Güçlükler
204
beklenebileceği hastamızda AY kliniğinin de olmasına karşılık plazma kortizolü ölçümlerinin normal düzeylerde bulunmasının ve AY tanısını desteklememesinin nedeninin bu olabileceğini düşünmekteyiz.
Akciğer, lenf bezi ve böbrek tüberkülozu tanısı alan hastamızda tüberküloza bağlı olarak AY’in de gelişebileceğini akılda tutmak gerekirdi. Bu nedenle hastanın klinik bulguları ve adrenal CT bulguları göz önüne alınarak plazma kortizol ve ACTH uyarı testindeki pik kortizol düzeyleri AY tanısını desteklemese de AY tedavisi başlandı ve klinik olarak da cevap alındı. Bir yıl sonra bize başvurduğunda da yine birkaç kez bakılan bazal plazma kortizol düzeyleri ve dinamik testlerin sonucunda ölçülen plazma kortizol düzeyleri AY ile uyumlu çıkmamış olsa da akut adrenal kriz tedavisi ile hasta dramatik olarak iyileşmiştir. Bu nedenle KBY olan olgularda klinik olarak kuvvetle AY düşünülüyor ise enzim immunoessey veya RAI yöntemleri ile plazma kortizol ölçümünün güvenilir olmayacağı hatırda tutulmalıdır. Bu olgularda tedaviye başlanması ve tedaviye verilen klinik cevabın gözlenmesi de tanıda son derece anlamlı katkı sağlamaktadır.
KAYNAKLAR
1. Clodi M, Riedl M, Schmaldienst S, Vychytil A, Kotzmann H, Kaider A, Bieglmayer C, Mayer G, Waldhausl W, Luger A. Adrenal function in patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 32(1):52-55, 1998.
2. Grant AC, Rodger RS, Mitchell R, Gibson S, White A, Robertson WR. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis in uraemia: evidence for primary adrenal dysfunction? Nephrol Dial Transplant 8(4):307-310, 1993.
3. Ramirez G, Gomez-Sanchez C, Meikle WA, Jubiz W. Evaluation of the hypothalamic hypophyseal adrenal axis in patients receiving long-term hemodialysis. Arch Intern Med 142(8):1448-1452, 1982.
4. Vigna L, Buccianti G, Orsatti A, Cresseri D, Bianchi ML, Cremagnani L, Cantalamessa L. The impact of long-term hemodialysis on pituitary-adrenocortical function. Ren Fail 17(5): 629-637, 1995.
5. Ferraris JR, Ramirez JA, Goldberg V, Rivarola MA. Glucocorticoids and adrenal androgens in children with end stage renal disease. Acta Endocrinol 124(3):245-250,1991.
6. Wallace EZ, Rosman P, Toshav N, Sacerdote A, Balthazar A. Pituitary-adrenocortical function in chronic renal failure: studies of episodic secretion of cortisol and dexamethasone suppressibility. J Clin Endocrinol Metab 50(1): 46-51, 1980.
7. Nozaki O. Steroid analysis for medical diagnosis. J Chromatogr A 935: 267-278, 2001.
8. Van Herle AJ, Birnbaum JA, Slomowitz LA, Mayes D, Chandler DW, Rosenblit PD, Nissenson A. Paper chromatography prior to cortisol RIA allows for accurate use of the dexamethasone suppression test in chronic renal failure. Nephron 80(1):79-84, 1998.
9. Nolan GE, Smith JB, Chavre VJ, Jubiz W. Spurious overestimation of plasma cortisol in patients with chronic renal failure. J Clin Endocrinol Metab 52: 1242-1245, 1981.
10. Ten S, New M, Maclaren N.Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab 86:2909-22, 2001.
11. Dökmetaş HS, Çolak R, Ünlühızarcı K. Adrenal yetmezlik düşünülen vakalarda hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) aksın değerlendirilmesi. CÜ Tıp Fak.Derg. 20 (4): 323-328, 1998.
12. Kelestimur F, Goktas Z, Gulmez I, Unluhizarci K, Bayram F, Guven M, Tutus A. Low dose (1µg)
adrenocorticotropin stimulation test in the evaluation of hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients with active pulmonary tuberculosis. J Endocrinol Invest 23(4):235-239, 2000.
13. Efremidis SC, Harsoulis F, Douma S, Zafiriadou E, Zamboulis C, Kouri A. Adrenal insufficiency with enlarged adrenals. Abdom Imaging 21: 168-171,1996.
14. Dokmetas HS, Colak R, Selcuklu A, Unluhizarci K, Bayram F, Kelestimur F. A comparison between the 1-µg adrenocorticotropin (ACTH) test, the short ACTH (250 µg) test, and the insulin tolerance test in the assessment of hypothalamo-pituitary-adrenal axis immediately after pituitary surgery. J Clin Endocrin Metab 85(10): 3713-3719, 2000.
15. Orth DN, Kovacs WJ. The adrenal cortex. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds): Williams
Textbook of Endocrinology, WB. Saunders Company, 9th
Ed., Philadelphia, pp:517-664, 1998.
Yazışma Adresi :
Prof. Dr. Hatice Sebila DÖKMETAŞ
