2 1 , 1-2 (1991-1992) 2 1 , 1-2 (1991-1992)
Yeni Bir Antibiyotik, Kalsimisin A Novel Antibiotic, Calcimycine
İlkay Ö R E N * İsmail Y A L Ç I N * Ö Z E T
Bu derlemede, bir antibiyotik olan kalsimisin incelenmiş, polieter antibiyotikler sınıfına giren bu bileşiğin yapısının aydınlatılması, iyonoforik özelliği ve bazı gram pozitif bakterilere karşı gösterdiği antibakteriyel etki araştırılmıştır.
In this review, structure elucidation, ionophores properties and the antibacterial activity against some gram-positive bacteria of cal-cimycine which is a polyether antibiotics were searched.
Anahtar Kelimeler: Kalsimisin, antibakteriyel etki, benzoksazol.
Yapısında benzoksazol halkası taşıyan A 23187 kodlu kalsimisin yeni bir antibiyotik olup, Streptomyces chartreusis N R R L 3882 su-sundan biyosentez yoluyla elde edilmiştir (1-3). Bu bileşiğin iyono-for özellik gösterdiği ve gram pozitif bakterilere karşı inhibitor etkili olduğu saptanmıştır. Araştırıcılar, sıçan karaciğer mitokondri memb-ranında gerçekleştirdikleri deneylerde kalsimisinin M g+ 2 ve C a+ 2 gibi divalan katyonlarla dimerik kompleks oluşturduğunu ve anti-bakteriyel etkinin bu kompleksten kaynaklandığını ileri sürmüşler-dir (4).
Kalsimisin, sahip olduğu kimyasal yapı ve gösterdiği iyonofor özellikten dolayı polieter antibiyotikler sınıfında yer almaktadır.
R e d a k s i y o n a verildiği t a r i h : 3 0 . 6 . 1 9 9 2
* A n k a r a Üniversitesi Eczacılık F a k ü l t e s i F a r m a s ö t i k K i m y a A n a b i l i m Dalı 06100 T a n d o ğ a n / A N K A R A .
SUMMARY
54 İlkay Ö R E N , İsmail Y A L Ç I N
Polieter antibiyotikler, lipofilik özellikte kompleksler oluştura-rak lipit bariyerlerinden geçişi sağlarlar (5). Kaoluştura-rakteristik iyon taşı-ma özellikleri bunların iyonoforlar olarak adlandırıltaşı-malarına neden olmuştur.
Polieter antibiyotiklerin iyonoforlar olarak tanımı, bazı katyon-ların taşınmasında etkili oldukları asesına dayanır. Bunlar içerisinde monovalan katyonları (K+, N a+, Li+) taşıma özelliğine sahip olanlar monovalan polieterler, divalan katyonları (Ca+ 2, Mg+ 2) taşıyabilen-ler ise divalan polietertaşıyabilen-ler olarak adlandırılırlar (5).
Genel olarak iyonoforları mikrobiyolojik etkilerini gözönüne alarak aşağıda verildiği şekilde sınıflandırabiliriz.
1) Nonmikrobiyal İyonoforlar a) Crown polieterleri b) Sentetik kriptatlar
c) Nonsiklik sentetik iyonoforlar d) Oktadekadienoik asitler 2) İyonofor Antibiyotikler a) Peptid iyonoforlar b) Siklodepsipeptidler c) Makrotetrolitler d) Polieter antibiyotikler
Polieter antibiyotikler ise kendi arasında şu şekilde sınıflandırıl-mıştır.
la: Monovalan polieterler (Monensin, Nigerisin) 1b: Monovalan monoglikosit polieterler (Dianemisin) 2a: Divalan polieterler (Lasalosid, Lysocellin) 2b: Divalan pirol eterler (Kalsimisin)
Polieter antibiyotikler ilk olarak Berger ve ark. tarafından 1951 yılında bulunmuştur (6). Fakat yapılarının aydınlatılması ancak onaltı yıl sonra gerçekleştirilebilmiştir ve aromatik kromofora sahip olma-sından dolayı ilk olarak Lasalosid yapısı ele alınmış, Johnson ve ark. tarafından da 1970 yılında yapısı aydınlatılmıştır (7), (Şekil 1.).
Şekil J. Lasalosid'in kimyasal yapısı.
Molekül kristal yapısında iken hidrojen bağlarından dolayı siklik bir konformasyon içerir. Her iki ucda yer alan karboksil grubu ile hidroksil grubu arasında bir hidrojen bağı oluşur. Bu bükülme so-nucunda bileşikteki oksijenli kısımlar ortada toplanırlar. Hidrofobik alkil grupları ise dış yüzeyde kalır. Bu kısım bileşiğin lipofilik yüzeyini oluşturur.
Böylece yapıda beklenmeyen çözünürlük özellikleri ortaya çı-kar. Hidrofobik alkil yüzeyleri ile lipofilik yüzeylere geçiş kolaylaşır.
Karakteristik konformasyon özelliklerinden dolayı sulu ortam-da çözünmezler; benzen, eter ve kloroform ortam-da çözünürler (5).
Tuzları şeklindeki polieter antibiyotiklerin iyonoforik aktivite-lerinin arttığı sanılmaktadır (5).
Bu bileşiklerin kompleks oluşturmada seçicilik göstermeleri, ak-tivite yönünden de selekak-tivite kazandırmaktadır (5).
Lasalosid hem monovalan hem de divalan katyonlarla kompleks oluşturur. Bunlar sırasıyla C a+ 2, K+, Li+ , N a+ ve M g4 2 dur. Oysa kalsimisin yalnız C a+ 2 ve M g+ 2 gibi divalan katyonlara karşı seçicilik gösterir.
Polieter antibiyotiklerin gram negatif organizmalara karşı inak-tif olmalarına karşın gram poziinak-tif basil, kok ve f fiamantöz mikroorga-nizmalara karşı aktivite gösterdiği görülmüştür. Antimikrobiyal ak-tivite ile kimyasal yapı arasında bir bağlantı olduğu ileri sürülmüştür.
Sonuç olarak mikrobiyal inhibisyonun monovalan katyonların (örneğin; K+) kaybından ileri geldiği düşünülmektedir (8).
56 İlkay Ö R E N , İsmail Y A L Ç I N
Kalsimisinin Yapısı ve Türevleri
Streptomyces chartreusis NRRL 3882 suşundan izole edilen A 23187 kodlu kalsımisin, karboksilik polieter iyonoforlar sınıfından-dır (9-15).
Şekil 2. Kalsimisin'in kimyasal yapısı.
Bu yapı Şekil 2'de gösterildiği gibi 3 temel üniteden oluşur. Bir -ketopirol, bir sübstitüe benzoksazol yapısı ve bir spiro halka siste-mi (10). Polieter antibiyotikler, spiro halka sistesiste-minde 5 ve 6 üyeli yapılar içerirler. Kalsimisinin spiro halka sistemi iki tane 6 üyeli doy-muş heterosiklik halka taşır. Kalsimisinin yapısı çeşitli kimyasal me-todlar ve X-Ray kristallografisi kullanılarak aydınlatılmıştır (16,17).
Kalsimisin 3 değişik molekül içi hidrojen bağı yaparak yalancı siklik bir konformasyon gösterir (10). Şekil 3'de görüldüğü gibi bu bağ-lar; karboksil grubunun karbonil oksijeni ile piroldeki azotun hidro-jeni ve benzoksazol yapısındaki azot atomu ile benzoksazolun 3. konu-munda bulunan metilamindeki hidrojen atomu arasında oluşmakta dır. Böylece Lasoiosid yapısında olduğu gibi kalsimisinde de
mole-kül içi gerçekleşen bu hidrojen bağlan nedeniyle oluşacak bümole-külme- bükülme-ler sonucunda heteroatomlar taşıyan yüzeybükülme-ler iç kısımda, lipofilik kı-sımlar dış yüzeyde kalacak şekilde bir konformasyon oluşur ve mole-kül membranlardan geçişi sağlayacak değişik bir çözünürlük özelliği kazanmış olur.
Şekil 3. Kalsimisindeki m o l e k ü l içi hidrojen bağları.
Çeşitli araştırıcılar (10,16,18-22), kalsimisinin dıvalan katyon-larla oluşturdukları kompleksleri incelediklerinde bir C a+ 2 iyonunun iki molekül kalsimisine bağlanarak, 2:1 (antibiyotik: divalan katyon) kompleksleri meydana getirdiklerini gözlemlemişlerdir. Oluşan bu 2:1 kompleksinde divalan katyonun, her iki kalsimisin molekülünde yer alan karboksil gruplarının birer oksijeni, 20. konumdaki karbonil ok-sijenleri ve benzoksazol halkasındaki azot atomları arasında koordine kovalan bağlarla tutularak şelat kompleksi oluşturduğu belirlenmiş-tir. Bu komplekste ayrıca molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağları oluşturularak ve geriye kalan kısımlarda su molekülleriyle dol-durularak dimer yapının bu konformasyonda durması sağlanır (Şe-kil 4).
Molekül içi hidrojen bağı, 3. konumda yer alan sekonder amir yapısındaki azotun hidrojeni ile 2. konumda yer alan karboksil
gru-O : gru-O k s i j e n atomu
N : Azot atomu
58 İlkay Ö R E N , İsmail Y A L Ç I N
K a r b o n O k s i j e n A z o t K a l s i y u m
Şekil 4. Kalsimisinin kalsiyum i y o n u ile k o m p l e k s i .
Oluşan bu kompleks yapı ile toprak alkali katyonlar membran fazından spesifik olarak taşınırlar (20, 21, 23-25). Böylece bir mo-nokarboksilik asit olan kalsimisinin doğal ve doğal olmayan memb-ranlardan divalan katyonları geçirebileceği belirtilmiştir (16).
Abboot ve ark. 200'ün üzerinde rastgele seçilen mikroorganiz-malardan hiçbirisinin kalsimisine karşı direnç göstermediğini belirt-mişler (4) ve kalsimisinin metil esterlerini hazırlamışlardır (3,4). Fakat ester yapısının oluşturulması nedeni ile karboksil grubundan kaynak-lanan iyonofor özelliğin ortadan kaldırıldığı ve bu türevlerin mito-kondri membranında bulunan iki değerlikli katyonlarla dimerik komp-leksler oluşturamadıkları görüşünü savunmuşlardır.
1981 yılında kalsimisinin halojenli türevleri de hazırlanmıştır. Babcock ve ark. yapıya halojen girmesinin antibakteriyel etkinin azal-masına neden olduğunu belirtmişlerdir (26,27).
bunun diğer oksijeni arasında, moleküller arası hidrojen bağı ise bir kalsimisin molekülünün karbonil grubu oksijeniyle diğer kalsimisin molekülünün pirol halkasındaki azot hidrojeni arasında gerçekleşir.
Yine aynı yıl Debono ve ark. da benzokzasol çekirdeğinin selek-tif brominasyon veya klorinasyon ve pirol halka sisteminin brominas-yon veya iyodinasbrominas-yonu ile kalsimisinin dibromo, diiyodo ve tetrab-romo gibi türevlerini elde ettiler (28). Araştırıcılar 4-Btetrab-romo kalsimisi-nin divalan katyon bağlama ve taşıma özelliklerini incelediklerinde afinitesinin kalsimisine göre, özellikle C a+ 2 iyonunun selektif taşın-masında yaklaşık 10 kat daha fazla olduğunu bildirmişlerdir. 4-Bro-mo kalsimisinin Mg+2- transportunda inaktif olduğu belirtilmiştir.
1 ) R1 = R2 = R3 = R4= R5 = H 3 ) R3= B r , R1 = R2= R4 = R5= H 5 ) R1 =R3 = Br, R2= R4= R5= H 7 ) R1= C 1 , R2 = R3 = R4 = R5 = H 9 ) R3 = R4 = I, R1 = R2= R5 = H 1 1 ) R1= C l , R2= R3 = R4= R5= H 1 3 ) R1 = Br, R4 = Br, R2 = R3 = R5 = H 2 ) R1= B r , R2 = R3= R4 = R5 = H 4 ) R3 = R4= B r , R1= R2= R5= H 6 ) R1 = R3 = R4= R5 = Br, R2 = H 8 ) R3= I , R1= R2= R4= R5= H 1 0 ) R1= B r , R2 = R3 = R4 = R5 = H 12) R1= B r , R3 = Br, R2= R4= R5 = H
Gresh, kalsimisin ve türevlerinin divalan katyonlara olan afini-tesinin artması için benzoksazol çekirdeğindeki benzen halkasının 3. konumundan elektron veren grublarla sübstitüsyonunun gerekli ol-duğunu belirtmiştir (22).
Bu düşünceden hareketle Prudhomme ve ark. kalsimisinin çeşitli türevlerini elde etmişlerdir (20). Bu bileşikler Tablo l'de gösterilmiş-tir.
Antibakteriyel Etkisi
Kalsimisin üzerinde gerçekleştirilen çeşitli fizyolojik hücre çalış-maları halen devam etmektedir (18, 29-43). Prudhomme ve ark. sı-çan karaciğer mitokondrisinden Ca+2 ve M g+ 2 iyonlarının salınımını incelediklerinde, kalsimisinin bu iki değerlikli katyonların
salınımın-60 İlkay ÖREN İsmail YALÇIN T a b l o 1. Kalsimisin Türevleri. B i l e ş i k R2 R2 R3 R4 1 C O O H N H C H3 H H 2 H C O O H H H 3 C O O H H H H 4 C O O H H H C H3 5 C O O H H C H3 H 6 C O O H CH3 H H 7 C O O H O H H H 8 C O O H N ( C H3)2 N ( C H3) C2H3 H H 9 C O O H N ( C H3)2 N ( C H3) C2H3 H H 10 C O O H N ( C H3) C O C H3 H H 1 1 C O O H N ( C H3) C O C F3 H H 1 2 * C O O H O H H H * X 1 4 8 8 5 A : 15. K o n u m metil g r u b u içermemektedir.
da oldukça etkili olduğu görülmüştür (44). Türevleri incelendiğinde ise Tablo 1 'deki 7 nolu yarı sentetik bileşiğin 1 nolu bileşikten daha yüksek aktiviteye sahip olduğu gözlenmiştir. R2 de hacimli grupların bulunması bileşiği inaktif yapmaktadır.
Taşıma yetenekleri ve Minimum İnhibisyon Konsantrasyon (MİK) sonuçları arasında sıkı bir ilişki oluşturulamamıştır. Antibi-yotik aktivitenin iyonofor özelliklerinden kaynaklandığı belirtilmek-le beraber hala kesin bilgibelirtilmek-ler veribelirtilmek-lememektedir. Ancak hücreden Mg+ 2 kaybının inhibisyona neden olduğu öne sürülmektedir. 3 g / ml kon-santrasyondaki kalsimisinin Lactobasilius lactis hücrelerindeki bütün Mg+ 2 tüketimine yeterli olduğu Prudhomme ve ark. tarafından bil-dirilmiştir (44). Tablo 2'de Tablo l'de verilen kalsimisin türevlerinin çeşitli mikroorganizmalara karşı minimum inhibisyon konsantras yonları verilmiştir.
T a b l o 2. Kalsimisin türevlerinin mikrobiyolojik aktiviteleri ( g /ml olarak M İ K değerleri)
B a c i l l u s B a c i l l u s M i c r o c o c c u s S t r e p t o m y c e s P e n i c i l l i u m B i l e ş i k c e r e u s m e g a t e r i u m l u t e u s r i m o s u s d e c u m b e n s A T T C A T T C A T T C N R R L N R R L 1 4 5 7 5 1 4 5 8 1 4 6 9 8 2 2 3 4 7 4 2 1 0 . 0 2 4 0 . 0 0 1 5 0 . 0 1 2 5 0 1 2 . 5 2 2 5 6 . 2 5 1 2 . 5 5 0 5 0 3 0 . 0 9 7 0 . 0 4 9 0 . 1 9 5 3 . 1 2 2 5 4 0 . 3 9 < 0 . 0 0 1 5 0 . 0 0 6 2 5 6 . 2 5 5 0 . 3 9 0 . 0 2 4 0 . 0 1 2 5 0 1 2 . 5 6 6 . 2 5 — 0 . 7 8 5 0 2 5 7 0 . 0 0 6 < 0 . 0 0 1 5 0 . 0 2 4 5 0 1 0 0 X 1 4 8 8 5 A ( 1 2 ) 0 . 0 9 7 0 . 0 0 6 0 . 0 0 6 6 . 2 5 5 0 8 3 . 1 2 0 . 3 9 0 . 3 9 2 5 5 0 9 1 . 5 6 1 . 5 6 3 . 1 2 5 0 5 0 1 0 1 2 . 5 6 . 2 5 1 2 . 5 5 0 5 0 11 0 . 7 8 0 . 2 0 0 . 7 8 1 2 . 5 2 5 S O N U Ç V E T A R T I Ş M A
İyonoforlar sınıfından olan A 23187 kodlu kalsimisin benzoksa-zol halkası taşıyan bir antibiyotiktir (1,3). Bu yapı, sıçan karaciğer mitokondri membı anında iyonofor özelliğinden dolayı M g+ 2 ve C a+ 2 gibi divalan katyonlarla dimerik kompleks oluşturarak antibakleri-yel etki göstermektedir (4). Araştırıcılar, bu kompleksi incelediklerin de bir C a+ 2 iyonunun iki molekül kalsimisine bağlanarak 2:1 (Anti-biyotik: Divalan katyon) kompleksleri oluşturduklarını gözlemlemiş-lerdir (10, 16, 19, 20, 22). Oluşan bu 2:1 kompleksinde divalan katyo-nun her iki kalsimisin molekülünde yer alan karboksil grublarının birer oksijeni, 20. konumdaki karbonil oksijenleri ve benzoksazol halkasındaki azot atomları arasında koordine kovalan bağlarla tu-tularak kompleks oluşturduğu bildirilmiştir. Bu komplekste ayrıca molekül içi ve moleküller arası hidrojen bağları oluşturularak ve ge-riye kalan kısımlar su molekülleriyle doldurularak dimer yapının bu konformasyonda durması sağlanır. Bu şekilde toprak alkali katyon lar membran fazında spesifik olarak taşınabilmektedir (20,21).
Araştırıcılar kalsimisinin değişik türevlerini hazırlayarak incele-diklerinde metil esterlerinin etkili olmadıkları görülmüştür (3,4). Bu durum, karboksil grubundan kaynaklanan iyonofor özelliğin orta-dan kalkması sonucu esterli türevlerin mitokondri membranında bu-lunan iki değerlikli katyonlarla dimerik kompleksler oluşturamama-larına bağlanmıştır.
62 İlkay Ö R E N , İsmail Y A L Ç I N
Yapıya halojen girmeside antibakteriyel etkinin azalmasına ne-den olmaktadır (26,27). Sadece kalsimisinin 4. konumuna brom bağ-lanması ile aktivitenin 4 kat arttığı gözlenmiştir (28). Bu bileşiğin C a+ 2 katyonunun selektif taşınmasında kalsimisinden yaklaşık 10 kat daha etkili olduğu saptanmıştır. Kalsimisin türevlerinin divalan katyonlara karşı afinitesini arttırmak için benzoksazol çekirdeğinin 3. konumdan elektron veren grublarla sübstitüsyonun gerekli olduğu görülmüştür (22). 3. konumda hacimli grubların bulunması ise akti-viteyi azaltmaktadır (44). 3. Konuma metilamin grubu yerine hidrok-sil grubunun gelmesi aktiviteyi arttırmıştır.
Taşıma yetenekleri ve antibakteriyel etki arasında bugüne kadar bir ilişki kurulamamasına karşın antibakteriyel aktivitenin iyonofor özelliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.
Ana çekirdeği, benzoksazol halkası olan iyonofor özellikteki kalsimisin, umut vaat eden bir antibiyotik olup, üzerinde fizyolojik hücre çalışmaları halen devam etmektedir.
K A Y N A K L A R
1. Gale, R.M., Hıggens, C.E., Hoehn, M . M . , "Antibiotic A 2 3 1 8 7 " , U . S . 3, 9 2 3 . 8 2 3 , 02 D e c 1975, Ref: C A : 8 4 : 87964y (1976)
2. Newman, M . S . , Khanna, V.K., Kanakarajan, K., "Polyether Antibiotics Synthesis. Total Synthesis and Absolute Configuration of the Ionophore A 2 3 1 8 7 . " , J. Ame.
Chem. Soc, 101, 6789-6791 (1979)
3. Abbott, B.J., Fukuda, D . S . , "Microbiological modification of Antibiotic A 23187 es-ters", U . S . 4, 247, 703, 27 Jan 1981, Ref: C A : 9 4 : 190314s (1981)
4. Abbott, B.J., Fukuda, D . S . , Dorman, D.E., Occolowitz, J.L., Debono, M . , Farhner, L., "Microbial transformation of A 23187 a divalent cation ionophore antibiotic",
Antimicrob. Agents Chemother., 16, 808, 1973; Ref: C A : 9 3 : 68578v (1980)
5. Westley, J.W., Polyether Antibiotics: Versatile Carboxylic Acid Ionophores Produ-ced by Streptomyces, Adv. Appl. Microbiol., 22, 177-223 (1977)
6. Berger, J., Rachlin, A.I., Scott, W.E., Sternbach, L.H., Goldberg, M.W., "The Iso lation of Three N e w Crystalline Antibiotics from Streptomyces", J. Ame. Chem.
Soc, 73, 5295-5297 (1951)
7. Johnson, S.M., Jeannie, H., Liu, S.J., Paul, I.C., "The Crystal and Molecular Struc-ture of the Barium Salt of an Antibiotic Containing a High Proportion of O x y g e n " ,
J. Ame. Chem. Soc, 92 4428-4435 (1970)
8. Harold, F.M., Baarda, J.R., "Gramicidin, Valinomycin, A n d Cation Permeability of Streptococcus faecalis", J. Bacteriol., 94(1), 53-60 (1967)
9. Pressman, B.C., "Properties of Ionophores with broad range cation selectivity", Fed.
1 0 . Chaney, M . O . , Demarci, P . V . , Jones, N . D . , Occolowitz, J . L . , " T h e Structure of A 23187, a Divalent C a t i o n l o n o p h o r e " , J. Ame. Chem. Soc, 96, 1 9 3 2 - 1 9 3 3 (1974) 1 1 . Pfeiffer, D J * . , Lardy, H . A . , " l o n o p h o r e A 2 3 1 8 7 : T h e Effect of H+ Concentration on
C o m p l e x F o r m a t i o n with D i v a l e n t and M o n o v a l e n t Cations a n d the D e m o n s t r a t i o n of K+ Transport in M i t o c h o n d r i a M e d i a t e d by A 2 3 1 8 7 " , Biochemistry, 15(5), 9 3 5
-943 (1976)
1 2 . Pressman, B . C . , "Biological A p p l i c a t i o n s of I o n o p h o r e s " , Annu. Rev. Biochem., 4 5 , 5 0 1 - 5 3 0 (1976)
1 3 . Evans, D . A . , S a c k s , C.E., Whitney, R . A . , Mandel, N . G . , "Studies D i r e c t e d t o w a r d s t h e Total Synthesis of the l o n o p h o r e Antibiotic A 2 3 1 8 7 " , Tetrahedron Lett., 8, 7 2 7 -730 (1978)
1 4 . Cresp T . M . , Probert, C.L., Sondheimer, F . , " A n approach to the synthesis of I o n o p -hores Related to A 23187", Tetrahedron Lett, 4 1 , 3 9 5 5 - 3 9 5 8 (1978)
15. B o l t e , J . , Demuynck, C , Jeminet, G., "Sélectivité d u transport d e C a+ 2 / M g+ 2 â
tra-vers une m e m b r a n e liquide par A 2 3 1 8 7 (Calcimycine) et s o n dérivé N - m é t h y l e " ,
Can. J. Chem., 63,3478-3481 (1985)
1 6 . Smith, G . D . , D u a x , W . L . . , "Crystal and Molecular Structure of the C a l c i u m I o n C o m p l e x of A 2 3 1 8 7 " , J. Ame. Chem. Soc, 9 8 , 1 5 7 8 - 1 5 8 0 (1976).
17. Kaufman, R . F . , Taylor, R . W . , Pfeiffer, D . R . , "Acid-Base Properties of l o n o p h o r e A 23187 in MethanolWater Solutions and B o u n d to Unilamellar Vesicles of D i m y r i s -toylphosphatidylcholine", Biochemistry, 2 1 , 2 4 2 6 - 2 4 3 5 (1982).
18. Schaffer, S . W . , Safer, B., Scarpa, A . , W i l l a m s o n , J.R., " M o d e of A c t i o n of the
Calc i u m Ionophores X537A and A 23187 on CardiaCalc ContraCalctility", BioCalchem. P h a r m a
-col, 2 3 , 1609-1617 (1974)
1 9 . Deber, C M . , Pfeiffer, D . R . , " l o n o p h o r e A 2 3 1 8 7 , Solution C o n f o r m a t i o n s o f the Calcium C o m p l e x and Free A c i d D e d u c e d from P r o t o n a n d Carbon-13 N u c l e a r Magnetic R e s o n a n c e Studies", Biochemistry, 15(1), 132-141 (1976)
2 0 . Prudhomme, M . , Dauphin, G., Jeminet, G., "Semisynthesis of A 23187 (Calcimycin) A n a l o g s . III. M o d i f i c a t i o n of B e n z o x a z o l e ring substituents, I o n o p h o r o u s Proper-ties in an organic Phase", J. Antibiotics., 39, 9 2 2 - 9 3 3 (1986)
2 1 . Alléaume, M . , Barraes, Y., "Structure cristalline du c o m p l e x e de m a g n é s i u m de la Calcimycine (A 2 3 1 8 7 ) " , Can. J. Chem., 6 3 , 3 4 8 2 - 3 4 8 5 (1985)
2 2 . Gresh, N . , "The effect o f 3 - a n d 4 - R i n g substituents o n the Cation-Binding Proper-ties of the 1 - C a r b o x y b e n z o x a z o l e R i n g " , Nouv. J. Chim., 10. 2 0 1 - 2 0 4 (1986). 2 3 . H a y n e s , D . H . , Pressman, B . C . , " T w o P h a s e Partition Studies o f Alkali C a t i o n C o m p
-lexation by I o n o p h o r e s " , J. Membrane Biol, 18, 1-21 (1974)
2 4 . Young, S . P . , Gomperts, B . D . , " M o b i l e Carrier I o n o p h o r e s for Fe (II)", Biochimica
et Biophysica Acta, 4 6 9 , 2 8 1 - 2 9 1 (1977)
2 5 . Kauffman, R . F . Chapman, C.J., Pfeiffer, D . R . , "Location and D y n a m i c s o f l o n o p -h o r e A 23187 B o u n d to Unilamellar Vesicles of Dimiyristoylp-hosp-hatidylc-holine",
(1-1 İlkay Ö R E N , İsmail Y A L Ç I N
2 6 . Babcock, D.F., Deber, C M . , Debono, M., M o l l o y , R.M., Pfeiffer, D.R., " H a l o A-23187 derivatives", U . S . 4, 227, 003 ; 07 Oct 1980, Ref: C A : 9 4 : 84099r, 1981. 2 7 . Debono, M., M o l l o y , R.M., "Bromo-A-23187 derivatives", U . S . 4, 227, 003, 07 Oct
1980, Ref: C A : 9 4 : 84100J, 1981.
2 8 . Debono, M . , M o l l o y , R.M., Dorman, D.E., Paschal, J.W., Babcock, D.F., Deber, C M . , Pfeiffer, D.R., "Synthesis and Characterization of Halogenated Derivatives of the Ionophore A 23187: Enhanced Calcium Ion Transport Spesificity by the 4- Bro-mo Derivative", Biochemistry, 20, 6865-6872 (1981).
2 9 . Reed, P.W., Lardy, H.A., "A 23187: A Divalent Cation Ionophore", J. Biolog. Chem., 247 (21), 6970-6977 (1972)
3 0 . Zahlten, R.N., Stratman, F.W., Lardy, H.A., "Regulation of Glucose Synthesis in HormoneSensitive Isolated Rat Hepatocytes", Proc. Nat. Acad. Sci., 77(11), 3 2 1 3 -3218 (1973)
3 1 . Levy, J.V., Cohen, J.A. Inesi, G., "Contractile Effects of a Calcium Ionophore",
Nature, 242, 461-463 (1973)
3 2 . Foreman, J . C , Mongar, J.İ., Gomperts, B.D., "Calcium Ionophores and M o v e m e n t of Calcium Ions following the Physiological stimulus ko a Secretory Process',
Na-ture, 245, 249-251 (1973)
3 3 . Wong, D.T., Wilkinson, J.R., Hamill, R.L., Horng, J . S . , "Effects of Antibiotic I o n o p -hore, A 23187, on oxidative Phosphorylation and Calcium Transport of Liver Mi-tochondria", Arch. Biochem. Biophys., 156, 578-585 (1973)
3 4 . M a i n o , V . C , Green, N . M . , Crumpton, M.J., "The role of calcium ions in initiating transformation of lymphocytes", Nature, 2 5 1 , 324-327 (1974)
3 5 . Selinger, Z., Eimerl, S., Schramm, M., "A calcium Ionophore Simulating the A c i t o n of Epinephrine on the Adrenergic Receptor", Proc. Nat. Acad. Sci., 71(1), 1 2 8 -131 (1974)
3 6 . Steinhartd, R.A., Epel, D . , "Activation of Sea-Urchin Eggs by a Calcium Ionophore, A 2 3 1 8 7 " , Proc. Nat. Acad. Sci., 71(5), 1915-1919 (1974)
3 7 . Luckasen, J.R., White, J.G., Kersey, J . H . , "Mitogenic Properties of a calcium I o n o p -horey A 2 3 1 8 7 " , Proc, Nat. Acad. Sci., 71(12), 5088-5090 (1974).
3 8 . H o l z , R.W., "The Release of D o p a m i n e from Synaptosomes from R a t Striatum by the Ionophores X537 A and A 2 3 1 8 7 " , Biochimica et Biophysica Acta, 375, 138-152 (1975)
3 9 . Furchgott, R.F., Cherry, P . D . , Zawadzki, J.V., Jothianandan, D.J., "Endothelial Cells as Mediators of Vasodilation of Arteries", J. Cardiovascular Pharmacology., 6, 3 3 6 -343 (1984)
4 0 . Shikano, K., Berkowitz, B.A., "Endothelium Derived Relaxing Factoris a Selective Relaxant of vascular s m o o t h Muscle". J. Pharmacol, and Exper. Therap., 243(1), 55-63 (1987)
4 1 . Durante, W., Sen, A.K., Sunahara, F.A., "Impairment of endothelium -dependent relaxation in aortae from spontaneously diabetic rats", Br. J. Pharmacol., 94, 4 6 3 -468 (1988)
4 2 . Altan, V . M . , Karasu Ç . , Özüari, A . , "The Effects of Type-1 a n d Type-2 D i a b e t e s on Endothelium-Dependent Relaxation in R a t A o r t a " , J. Pharmacol. Biochem. 33 (3), 1 - 4 (1989)
4 3 . Boulanger, C , Schini, V . B . , Moncada, S., Vanhontte, P . M . , "Stimulation o f cyclic G M P production in cultured endothelial cells of the pig by bradykinin, a d e n o s i n e dip-dosphate, calcium i o n o p h o r e A 23187 a n d nitric o x i d e " , Br. J. Pharmacol., 101, 152-156 (1990)
4 4 . Prudhomme, M . , Guyot, J . , Jeminet, G., "Semi-synthesis of A 23187 (Calcimycin) A n a l o g s . IV. C a t i o n Carier Properties in Mitochondria of A n a l o g s with M o d i f i e d B e n z o x z o l e Rings. Antimicrobial Activity", J. Antibiotics., 39(7), 9 3 4 - 9 3 7 (1986).
A . Ü . ECZACILIK F A K Ü L T E S İ D E R G İ S İ N D E Y A Y I N L A N M A S I İ S T E N E N M A K A L E L E R İ Ç İ N Y A Z A R L A R I N U Y A C A Ğ I KURALLAR 1 — F a k ü l t e m i z Dergisi M a y ı s v e K a s ı m a y l a r ı n d a o l m a k ü z e r e yılda 2 sayı o l a r a k y a y ı n l a n m a k t a d ı r . Y a y ı n l a n m a s ı istenen m a k a l e l e r e n geç 1 5 N i s a n v e 1 5 K a s ı m t a r i h l e -r i n e k a d a -r 3 n ü s h a o l a -r a k D e k a n l ı ğ a gönde-rilmelidi-r.
2 — Y a y ı n K o m i s y o n u n a gelen makaleler, e n a z 2 d a n ı ş m a n a gönderilir. I- Dergide Yayınlanacak Yazı Türleri:
D e r g i d e Eczacılık a l a n ı n d a v e d a h a ö n c e hiçbir y e r d e y a y ı n l a n m a m ı ş aşağıda belir-tilen t ü r d e m a k a l e l e r yayınlanır.
1— A r a ş t ı r m a M a k a l e s i : 10 d a k t i l o sayfasını g e ç m e y e n (Şekiller h a r i ç ) orijinal a r a ş -t ı r m a l a r , a r a ş -t ı r m a m a k a l e s i o l a r a k değerlendirilir.
2— D e r l e m e : 15 d a k t i l o sayfasını geçmeyen belirli bir k o n u d a o g ü n e k a d a r k i gelişmeleri yeterli l i t e r a t ü r desteği ile o r t a y a k o y a n ve s o n u ç l a r ı n ı y o r u m l a y a n yazılar d e r -leme o l a r a k değerlendirilir.
II- Yazım Esasları:
1 — D e r g i y e T ü r k ç e d ı ş ı n d a İngilizce, A l m a n c a v e F r a n s ı z c a o l a r a k yazılmış m a k a -leler k a b u l edilir. M a k a l e l e r T ü r k D i l k u r a l l a r ı n a u y g u n o l a r a k yazılmalıdır.
2 — Yazılar A-4 f o r m a t t a kağıdın bir y ü z ü n e n o r m a l p u n t o l u d a k t i l o ile 2 aralıklı o l a r a k yazılmalı, k a ğ ı d ı n alt ve üst k e n a r ı n d a n 2 c m . , sol k e n a r ı n d a n 3 c m . ve sağ k e n a -r ı n d a n 1.5 cm b o ş l u k bı-rakılmalıdı-r.
3 — Eserin y a z ı m esasları a ş a ğ ı d a k i sıraya u y g u n o l m a l ı d ı r :
Başlık, T ü r k ç e v e Y a b a n c ı D i l d e Ö z e t , A n a h t a r Kelimeler, G i r i ş , M a t e r y a l v e Y ö n t e m , S o n u ç v e T a r t ı ş m a , K a y n a k l a r . D e r l e m e M a k a l e l e r d e " M a t e r y a l v e Y ö n t e m " B ö l ü -m ü b u l u n -m a y a b i l i r .
4— T ü r k ç e ve Y a b a n c ı D i l d e başlığın h e r kelimesinin b a ş h a r f i b ü y ü k harflerle
yazılmalı, ilk başlık siyah, ikinci başlık beyaz olmalıdır.
5 — Y a z a r veya y a z a r l a r ı n a d l a r ı k ü ç ü k , siyah, s o y a d l a r ı b ü y ü k siyah harflerle b a ş -lığın a l t ı n a ; m e t i n içinde geçen y a z a r a d l a r ı b ü y ü k harflerle yazılmalıdır.
6— Siyah dizilmesi istenen kelimelerin altları yeşil, italik dizilmesi istenen kelimele-rin altları siyah k a l e m l e çizilmelidir.
7 — Özetler m a k a l e n i n b a ş k ı s m ı n d a verilmelidir. T ü r k ç e v e Y a b a n c ı D i l d e o l m a k üzere en ç o k 100'er k e l i m e d e n oluşmalıdır.
8 — A n a h t a r kelimeler a r a ş t ı r m a y ı , tanıtıcı özellikte, T ü r k ç e v e Y a b a n c ı D i l d e o l -m a k ü z e r e en ç o k 5 k e l i -m e d e n o l u ş a c a k t ı r .
a m a c ı n ı n belirtildiği b ö l ü m d ü r .
1 0 — M a t e r y a l v e Y ö n t e m : B u b ö l ü m d e kullanılan m a t e r y a l belirtilir v e m e t o d h a k -k ı n d a literatüre d a y a n d ı r ı l a r a -k -kısaca bilgi verilir.
1 1 — S o n u ç v e T a r t ı ş m a : B u l g u l a r ı n değerlendirildiği v e literatürdeki ilgili araştır-m a l a r l a k a r ş ı l a ş t ı r araştır-m a l a r y a p ı l a r a k s o n u c a varılan b ö l ü araştır-m d ü r .
1 2 — T e ş e k k ü r v a r ise k a y n a k l a r d a n ö n c e yer almalıdır.
1 3 — K a y n a k l a r , m a k a l e d e p a r a n t e z içindeki n u m a r a l a r l a belirtilmeli v e m a k a l e s o n u n d a b u n u m a r a l a r a g ö r e sıralanmalıdır. K a y n a k l a r aşağıdaki ö r n e k l e r e u y g u n o l a r a k yazılmalıdır.
a) Makale:
Y a z a r ı n soyadı (siyah), a d ı n ı n başharfleri (siyah), m a k a l e adı, derginin a d ı (italik), cilt no (siyah), sayı ( p a r a n t e z içinde), sayfa n u m a r a s ı (başlangıç ve bitiş), yıl ( p a r a n t e z içinde) yazılmalıdır.
Ö R N E K : Matyus, P . , Synthesis a n d S t r u c t u r e - A c t i v i t y R e l a t i o n s h i p o f P y r i d a z i n e D e r i v a t i v e s w i t h C a r d i o v a s c u l a r Activity, Sci. Pharm., 58, 186—188 (1990)
b) Kitap
Y a z a r ı n S o y a d ı (siyah), a d ı n ı n başharfi (siyah), k i t a b ı n adı, cilt no (varsa) kitabevi, yayınlandığı şehir, sayfa n u m a r a s ı , basıldığı yıl ( p a r a n t e z içinde) yazılmalıdır.
Ö R N E K : Franke, R., Theoretical D r u g Design M e t h o d s , Elsevier, A m s t e r d a m , 130 (1984).
c) Editörlü Kitap
Y a z a r ı n soyadı (siyah), a d ı n ı n başharfi (siyah), b ö l ü m ü n adı, b ö l ü m ü n alındığı ki-t a b ı n a d ı ( p a r a n ki-t e z içinde), cilki-t no (varsa) e d i ki-t ö r ü n soyadı, a d ı n ı n başharfi, kiki-tabevi, ya-yınlandığı şehir, sayfa n u m a r a s ı , basıldığı yıl ( p a r a n t e z içinde) yazılmalıdır.
Ö R N E K : Weinberg, E . D . , Antifungal Agents (Burger's M e d i c i n a l chemistry), II, Wolff, M . E . , J o h n Wiley a n d S o n s , N e w Y o r k , 531, (1979).
III- Diğer Konular:
1— Şekil altları, Şekil 1 o l a r a k ; T a b l o üstleri T a b l o 1 şeklinde yazılmalıdır. 2— Klişesi y a p ı l a c a k grafik, ş e m a , formül gibi şekiller aydınger k a ğ ı d ı n a çini mü-r e k k e b i ile çizilmeli, şekillemü-rdeki yazı ve mü-r a k a m l a mü-r d a k t i l o ile yazılamü-rak k ü ç ü l t m e o mü-r a n l a mü-r ı y a z a r t a r a f ı n d a n belirtilmelidir. H e r şeklin a r k a s ı n a y a z a r a d ı v e kaçıncı şekil o l d u ğ u k u r -ş u n k a l e m l e yazılmalıdır. İkinci ve ü ç ü n c ü n ü s h a l a r için -şekillerin fotokopileri eklenmelidir.
3 — F o t o ğ r a f l a r p a r l a k k a r t o n a v e net o l a r a k basılmış olmalıdır. D e r g i y e renkli fotoğraf k o y m a k m ü m k ü n değildir.
4— B ö l ü m başlıkları beyaz b ü y ü k harflerle, alt başlıklar siyah k ü ç ü k harflerle ya-zılmalıdır.
