güncel gastroenteroloji
17/3
Proton Pompa İnhibitörleri ve
Kullanım Güvenirliği
Prof. Dr. Ali ÖZDEN
P
roton pompa inhibitörlerinin ilk temsilcisi omeprazo-lün 1988’de kullanım için piyasaya çıkması ile gastro-enterolojide yeni bir mucize yaşama damgasını vurdu. Asit-pepsin ile ilgili hastalıkların tedavisinde dev bir adım da-ha atıldı. Asit-pepsin ile ilişkili üst gastrointestinal sistem da- has-talıklarına yönelik cerrahi girişimler gündemden düşerek cerrahi kendine yeni alanlar yaratma çabasına girdi. 1980’li yılların son döneminde yaşanan bu bilimsel aydınlanma bili-min ve onun yaratıcısı insanın yüceliğini tüm insanlığa gös-terdi. Anlayanlar çok şey anladı, anlamayanlar da hiçbir şey anlamadı, hala da anlamamakta ısrar ediyorlar.İnsanların çoğu olup bitenin farkında olmasa da, proton pompa inhibitörleri (PPI), 25 yıldır tüm dünyada yaygın şekil-de kullanılmaktadır. Proton pompa inhibitörleri dünyada en çok kullanılan ilaçlar listesinde ilk üç arasındadır. PPI’leri dünya sağlık örgütü tarafından hazırlanan güvenilir ilaçlar lis-tesinde de ön sırada yer alır. Dünyada her gün milyonlarca in-san PPI’lerini kullanmaktadır. PPI’lar hekimler tarafından re-çete edildiği gibi, gelişmiş bazı batı ülkelerinde marketlerden de temin edilebilmektedir. Piyasada bulunan PPI’ların %65’i jeneriktir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN
KULLANIM ALANLARI
• Fonksiyonel dispepsi
• Gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) • Peptik ülser (Mide-duodenum)
• Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçların, aspirinin yan etkile-rini önlemek ya da oluşan yan etkileri tedavi etmek için • Helicobacter pylori (Hp) eradikasyonu
• Eroziv gastroduodenitis
• Asit-pepsin ile ilişkili hastalıklara bağı üst gastrointestinal sistem kanamalarının tedavisi
• Stress ülseri profilaksisi ve tedavisi • Zollinger-Ellison sendromu • Larengofarengeal reflü hastalığı
• Hemokromatozisde demir absorbsiyonunu azaltmak için • Tanı testinde kullanma (PPI’lara klinik yanıt veya gastrik
pH üzerine PPI’ların etkisi vs)
• GÖRH’de darlık ve “Barrett’s oesophagus”, kanser gelişi-mini önlemek için
Proton Pompa İnhibitörlerinin Olası Yeni Kullanım Alanları
1) Kemoterapiye dirençli tümörlerde, ekstrasellüler çevre ile hücre sitoplazması arasındaki pH farklılığını değiştire-rek tümör hücrelerini duyarlı hale getirmek için; PPI’lar kemoterapi öncesi kullanılarak “vakuolar H+-ATPaz”
akti-vitesi inhibe edilir. Böylece hem ekstrasellüler pH, hem de lizozomal organellerin ortam pH’ı yükselir. Oluşan bu koşullar sitotoksik ilaçların sitoplazmada retansiyona uğramasına yol açar. Böylece PPI’lar kemoterapi öncesi
kullanılarak tümör hücreleri Sisplatin, 5-Fluorourasil ve Vinblastine duyarlı hale getirilir.
Kanser hücrelerinde intrasellüler pH alkali, ekstrasellüler pH ise asidiktir. PPI’lerinin hem anti-tümör ilaçlara direnç gelişmesinin, hem de tümör metastazının gelişiminin ön-lenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. Yakın gelecek-te PPI’ların antikanser ilaçların etkinliğinin arttırılmasın-da yer alacağı öngörülmektedir.
2) Benzimidazole (2-pyridyl-methylsulfinyl benzimidazole) derivelerinin (Omeprazole, esomeprozole, lansoprazole, pantoprazole, rabeprazole) in vitro olarak “Plasmodium falciparum”a etkisi olduğu gösterilmiştir. PPI’ların Plas-modium falciparum’un tedaviye dirençli alt gruplarında etkili olduğu ortaya konmuştur. Bu veriler PPI’ların yakın gelecek yeni endikasyon alanları bulacağını göstermekte-dir.
3) Gastrin’in beta-cell neogenesis’i üzerine etki ederek “be-ta-cell” kitlesinin artışına yol açtığı bilinmektedir. Ayrıca gastrinoma, pernisiyöz anemi, Helicobacter pylori enfek-siyonunda artan gastrinin pankreasta beta-hücrelerine et-ki ederek uyaranlara karşı insülin yanıtının artmasını sağ-ladığı görülmektedir.
Proton pompa inhibitörleri mide asit sekresyonunu inhi-be ederek intragastrik pH’ı yükseltirler. Antral G hücrele-ri de, bu azalmış asit sekresyonuna gasthücrele-rin sekresyonu ile yanıt verirler. Böylece PPI’lar dolaylı olarak (indirekt) hi-pergastrinemiye neden olurlar. Böylece PPI’leri alındığı sürece serum gastrin seviyesinde yükseklik görülür. PPI’ların metabolizması karaciğerde CYP2C19 enzim sis-temi ağırlıklı gerçekleştiği için bu enzim aktivitesinin dü-şük olduğu “poor metabolizers” grupta PPI kullanımı hem güçlü asit inhibisyonuna hem de belirgin gastrin ar-tımına neden olur. Oluşan hipergastrinemi de beta-hüc-releri üzerine trofik etki yaparak insülin yanıtının artma-sına yol açar. Bu nedenle bazı araştırıcılar PPI’lerinin Tip II Diabetes Mellitus tedavisinde oral antidiyabetik ajanla-ra katkıda bulunabileceğini bildirmektedirler.
4) Proton pompa inhibitörlerini uzun süre kullananlarda; özellikle de karaciğer CYP2C19 enzim sistemi “Poor me-tabolizers” olanlarda gelişen hipergastrinemi tiroid C-hücrelerini uyararak, serum kalsitonin seviyesinin artışı-na neden olmaktadır. PPI’lerinin dolaylı etkilerinin ortaya
konması için yapılacak testlerde PPI’lar kullanım alanı bu-lacaktır.
5) PPI’lerinin indirekt etkileri ile gastrik motilite üzerine yaptığı etkiyle yakın gelecekte kullanım alanı bulacağı ön görülmektedir.
6) Yediğimiz yiyeceklerdeki allerjenler midede asit-pepsin etkisi ile parçalanır. PPI’lar ile mide asit sekresyonu inhi-be edilecek olursa yiyecekteki allerjenlerin antijenik yapı-sı bozulmaz. Ayrıca PPI’lar doz bağımlı olarak mukozal permeabiliteyi küçük moleküllere karşı arttırırlar. Böyle-ce peptid yapıdaki antijenler de kolaylıkla mukozal bari-yeri geçer. Uzun süre (3 ay-bir yıl) PPI kullananlarda Ig-E serum seviyesinin ve “food specific Ig-E” antikorlarının arttığı gösterilmiştir. PPI’ların kullanım periyodu ile eozi-nofilik özofajitisin görülme sıklığının örtüşmesi nedeniy-le, bazı araştırmacılar, PPI’ların eozinofilik özofajitisin ne-deni olabileceğini öne sürmüşlerdir. Aksine bazı araştırı-cılar da; eozinofilik özofajitin PPI’lar ile tedavisinde olgu-ların üçte birinde hem klinik hem histopatolojik iyileşme saptadıklarını bildirmişlerdir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN YAN
ETKİLERİ
Kullanmakta olduğumuz proton pompa inhibitörleri (omep-razol, lansop(omep-razol, pantop(omep-razol, rabep(omep-razol, esomeprazol) benzimidazol türevleridir. Mide asidine dayanıksız olmaları nedeniyle ince barsakta açılacak şekilde hazırlanan formda üretilmektedirler. İnce barsaklardan absorbe olan PPI’lerinin metabolizması karaciğerde gerçekleşir. İlk geçişte metabolize olmadan sistemik dolaşma geçebilen PPI’leri paryetal hücre-nin kanaliküler lümehücre-nine sekrete edilir ve orada konsantre olurlar. Oradaki asit ortamdan H+iyonu alan PPI’lar
sulfona-mid formuna dönüşerek aktif hale gelirler.
Aktif hale gelen PPI’lar; H+/K+-ATPaz (proton pompası)’ın alt
ünitelerindeki sistein moleküllerine bağlanarak pompayı in-hibe ederler. Pompa inin-hibe edildiği için de asit sekresyonu bloke olur. PPI’lar H+/K+-ATPaz’ı irreversibl olarak inhibe
ederler. Bu nedenle PPI’ların etkisi uzun sürer (24-48 saat). Asit salınımının uyarılması için yeni H+/K+-ATPaz’ın sentez
edilmesi ya da inhibe edilmemiş pompaların (ATPaz) devre-ye girmesi gerekir. PPI’lar; yalnız aktif olarak asit sekrete et-tirmekte olan pompaları inhibe etmektedir. PPI’lar doz ba-ğımlı olarak mide asit sekresyonunu bloke ederler. PPI’lar
hem bazal hem de uyarılmış mide asit sekresyonunu bloke etmektedirler.
Mide asit sekresyonu oldukça kompleks bir işlevdir. Midede asit ve intrinsik faktör salgılayan paryetal hücrede en azından üç tip reseptör vardır (Histamin, gastrin, asetilkolin). Midede asit sekresyonu bu üç reseptör ve proton pompası tarafından regüle edilmektedir. Söz konusu reseptörlerin aktive edilme-si gastrik aedilme-sit (proton) pompasını [(H+/K+-(Adenosine
Trip-hosphatase)-ATPaz)] uyarır böylece lümene asit sekrete edi-lir. Reseptörlerden biri veya daha çoğu uyarılınca pompaların aktive olmasına giden süreç devreye girer. Histamin, gastrin, asetilkolin ile uyarılmış asit sekresyonunu H2-reseptör
anta-gonistleri (H2RA) veya antikolinerjik ajanlar kısmen inhibe
ederler. Proton pompa inhibitörleri ise tüm asit uyaranlarının geliştirdiği asit salınımını bloke etmektedir.
PPI’lar yemekle uyarılmış asit sekresyonunu ve uykuda salgı-lanan asit dahil tüm gün salgısalgı-lanan asit sekresyonunu inhibe ederler. Yani hem bazal hem de uyarılmış asit sekresyonunu inhibe etmektedirler. PPI’lar gece (nocturnal) asit sekresyo-nunu inhibe etmekle birlikte bazı koşullarda, standart PPI dozlarında “nocturnal acid breakthrough” görülebilmekte-dir. Gece asit sekresyonunun kontrol altında tutulması; hem peptik ülser hem de GÖRH tedavisinde önemlidir. Standart dozlar ile PPI’lar gastrik pH’ı 3-4 üzerinde tutabilmektedirler. CYP2C19 enzim sistemi hızlı metabolize edecek güçte ise ye-terli asit inhibisyonu yapılamaz. Bu nedenle de pH 3-4’ün üs-tünde tutulamaz. PPI’leri belli aralıklarla yüksek doz verilirse (gece dozu gibi) nokturnal asit sekresyonu da kontrol altın-da tutulabilmektedir. Yavaş metabolize edenler (Poor Meta-bolizers) de ise standart doz PPI; gastrik asit salınımını daha güçlü bloke etmekte ve pH’yı da istenilen düzeye çıkarmak-tadır.
Yüksek doz PPI kullanımı gerektiği zaman dozun bölünerek; sabah, akşam (kahvaltıdan ve akşam yemeğinden 20-30 daki-ka önce) verilmesi çift dozun bir defada alınmasından daha iyi intragastrik pH kontrolü sağlamaktadır. PPI’lar günde iki kez verilse bile pH’ın 4’ün altına düştüğü de olmaktadır. Bu durum özellikle gece saat 24 ile sabah 6 arasında olmaktadır. Günde iki kez PPI alanların yaklaşık %70’inde, gece 60 daki-ka veya daha fazla süre gastrik pH 4’ün altındadır. Buna “Noc-turnal acid breakthrough” denir. Helicobacter pylori eradi-kasyonunda yüksek doz PPI’lı bir seçenek kullanılacaksa; PPI’lar sabah, öğle, akşam, gece yatarken (4x1) ve amoksisi-lin 500 mg (4x1) iki hafta verilmektedir.
Proton pompa inhibitörleri doz bağımlı olarak asit sekresyo-nunu inhibe ederken gastrin sekresyosekresyo-nunu da benzer şekil-de arttırırlar. Standart dozlarda da açlık gastrin salınımını ha-fifçe arttırırlar. Bu artış “poor metabolizers” larda belirgindir. Proton pompa inhibitörleri kesildikten bir hafta sonra gastrin değeri normale döner.
Proton pompa inhibitörleri karaciğerde metabolize olurlar. Metabolitleri idrar ve feçesle atılır. Proton pompa inhibitörle-ri (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol) ağır-lıklı olarak CYP450 enzim sistemi ile metabolize olurlar. Bu sistemde yoğun olarak CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından meta-bolize edilirler.
Diğer proton pompa inhibitörleri gibi benzimidazol sulfid derivesi olan rabeprazol sodyumun metabolizması biraz fark-lılık göstermektedir. Rabeprazol ağırlıklı olarak non-enzima-tik yolu kullanarak rabeprazol thioethere indirgenmektedir. Azda olsa rabeprazol de CYP2C19 ile metabolize olarak de-metil rabeprazole, CYP3A4 ile metabolize olarak da rabepra-zol sulfona dönüşmektedir.
Omeprazolün majör metabolik yolu CYP2C19 enzim aktivite-si ile 5-hidrokaktivite-si omeprazole dönüşümüdür. Omeprazol kıs-men de CYP3A4 enzim sistemiyle omeprazol sulfona dönü-şür. Omeprazolün CYP3A4’e affinitesi CYP2C19’a olan affini-tesinden 10 kat daha azdır. Bu nedenle; yani yüksek affinite nedeniyle omeprazol CYP2C19 enzim sistemini kullanan di-ğer ilaçların metabolizmasını bozmaktadır. Omeprazol CYP3A4’ün substratlarından ziyade CYP2C19’un substratları-nın metabolizmasını etkileyerek ilaç geçimsizliğine yol aç-maktadır. Omeprazol karaciğerde CYP2C19, CYP3A4
lerinin “izoform”ları ile de metabolize olabilmektedir. CYP2C19 izoform ile 5-O-desmetil omeprazol, CYP3A4 izo-formu ile de 5-hidroksi omeprazol oluşur.
Lansoprazol primer olarak CYP2C19 ve CYP3A4 ile metaboli-ze olur.
Lansoprazol
CYP2C19 CYP3A4
5-hidroksi lansoprazol Lansoprazol sulfon Plazmada her iki metabolit te saptanmakla birlikte, “Lansop-razol sulfon” plazmadaki majör metabolittir.
Pantoprazol; CYP2C19 ile O-demetilasyona uğrar sonrada sülfat konjugasyonu gerçekleşerek pantoprazol sülfat teşek-kül eder.
Pantoprazol
CYP2C19 CYP3A4
Demetilize pantoprazol Pantoprazol sulfon Sulfotransferaz
Pantoprazol sülfat
PPI’LARIN BAŞKA İLAÇLARLA BİRLİKTE
KULLANIMINDA ORTAYA ÇIKAN İLAÇ-İLAÇ
GEÇİMSİZLİĞİ
Proton pompa inhibitörleri absorbe olduktan sonra vücuda hızla yayılırlar ve hızla da karaciğerde CYP450 enzim sistemi ile metabolize olurlar. PPI’ların metabolizmasında temel gö-rev gören enzim CYP2C19 olmakla birlikte daha az oranda CYP3A4 enzimi de katkıda bulunur. PPI’lardan rabeprazol ağırlıklı olarak non-enzimatik yolla metabolize olur. Proton pompa inhibitörleri, karaciğerde CYP2C19 ve CYP3A4 enzim-leri ile metabolize olan başka ilaçlarla birlikte kullanılırlarsa her iki ilaç ta aynı enzim sistemine gereksinim duyduğundan kullanım için yarışa gireceklerdir. İlaçların enzimlere afinitesi de önemlidir. Afinitesi yüksek ilaç enzimi kullanırken afinite-si düşük olan enzimi kullanamaz.
Özellikle bu enzim sistemlerini kullanan diazepam, takroli-mus, siklosporin ve teofilin PPI’lar ile birlikte kullanıldığında bu sorun gündeme gelirse de rutin olarak doz ayarlamasına gerek duyulmaz. Fenitoin ve warfarin gibi tedavi doz aralığı dar olan ilaçlarla birlikte PPI kullanımı bu ilaçların plazma
seviyele-rinin artmasına yol açabilir. İlaç-ilaç geçimsizliği sık rastlanan bir durum değildir (Milyon reçetede bir rastlanmaktadır). Absorbsiyon ve biyoyararlılıklarının maksimum olması için mide asitine gereksinimi olan ilaçlar ile birlikte PPI kullanılır-sa; midede asit sekresyonu inhibe olacağından bu ilaçların absorbsiyonu azalacağından biyoyararlılıkları da azalır. PPI’le-rinin kullanımına bağlı olarak gelişen gastrik asit salınımının inhibisyonu sonucu bazı ilaçların absorbsiyonu etkilenmiş olabilir. PPI’larla birlikte antiviral bir ajan olan “atazanavir” kullanılırsa, atazanavirin absorbsiyonu azalması ve kan sevi-yesinin düşmesi nedeniyle de HIV (Human immun defici-ency virus) enfeksiyonu tedavisinde başarısız kalınabilir. Aksine PPI’leri ile birlikte digoxin kullanılırsa digoxin’in biyo-yararlılığı %10 civarında artmaktadır. Bu artışın klinik önemi olmadığı kabul edilmektedir. PPI’lar ile mide pH’ı yükselince digoxin’in asit ile olan yıkımı azalmaktadır.
PPI’leri midede pH’yı önemli derecede yükselterek zayıf asit ve baz yapısına sahip ilaçların absorbsiyonunu etkilemekte-dirler. PPI’lar asidik ve alkalen ortamda yıkıma uğrayan ilaçla-rın absorbsiyonu üzerine de etkili olurlar. PPI’lar aside daya-nıksız olan kimyasalların yıkımını azaltarak absorbe olmaları-nı arttırırlar.
PPI’lar zayıf asidik kimyasalların dağılımını, çözümünü arttıra-rak, zayıf bazların da iyonizasyonunu azaltarak absorbe olma-larına yol açarlar. PPI’lar digoxin’in yanısıra aspirin, midazo-lam, didanosin, methadon’un da absorbsiyonunu arttırırlar. Pankreas enzimleri aside dayanıklı olmadıklarından, pankre-as enzim preparatı kullananların (özellikle kronik pankreatit için) birlikte PPI da kullanması önerilebilir.
Ketokonazol, Sefpodoxin proxetil, İtrakonazole, Enoxocin gi-bi ilaçlarla gi-birlikte proton pompa inhigi-bitörü kullanırsa; mide-de pH’ın yükselmesi nemide-deniyle bu ilaçların absorbsiyonu azalmaktadır. PPI’lar lokal etkili olan Sukralfat’ın etkinliğini de azaltmaktadır.
Karaciğer CYP2C19 enzim sistemiyle metabolize olan ya da aktif hale gelen ilaçlar aynı enzim sistemini ağırlıklı olarak kullanan PPI’lar ile birlikte kullanılmamalıdır ya da 4-6 saatlik bir aradan sonra kullanılmalıdır (iki ilacın kullanımı arasında en az 4-6 saat olmalıdır). Olası böyle bir durumda CYP2C19 sistemini az kullanan esomeprazol veya non-enzimatik yolu ağırlıklı kullanan rabeprazol tercih edilebilir. Es-izomerler ka-raciğer metabolizmasından daha az etkilenirler, bu nedenle
de plazma S-izomer seviyesi yüksektir. PPI’lar bazı ilaçların “intestinal first pass” metabolizmasını veya hepatik “Clearen-ce”ını etkilemektedir.
Yüksek doz Metotreksat (oral, iv, im) ile birlikte PPI kullanı-lırsa Metotreksat seviyesinin toksik değerlere çıktığı bildiril-mektedir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN
İNSAN MİKROBİOTASINA ETKİSİ
Proton pompa inhibitörleri paryetal hücredeki H+/K+-ATPazı
(Proton pompası) inhibe eden ajanlardır. Bazı bakterilerin de asit ürettiklerini ve ATPaz enzimine sahip olduklarını biliyoruz. Bu bakteriler ağız boşluğunda, üst gastrointestinal sistemde bu-lunurlar. İnsan bünyesinde mantar (fungi) ların da bulunduğu bilinmektedir. Bu mantar hücrelerinin bir kısmında H+-ATPaz
olduğu da bilinmektedir. Bu enzim sistemine sahip bakteri ve mantarların asit ürettikleri de bir gerçektir. PPI’ların bakteriler ve mantarlar üzerine etkisi iki farklı yoldan olmaktadır. 1) PPI’lar bakteri ve fungiye direkt olarak yani doğrudan
et-ki ederler.
2) PPI’lar indirekt yani dolaylı olarak ortamdaki pH’ı değişti-rerek floranın değişimine yol açarlar.
Piyasada bulunan PPI’lar paryetal hücredeki H+/K+-ATPaz
pompasının inhibe etmek üzere dizayn edilmiştir. İnsan vü-cudunda ve florasında H+/K+-ATPaz enzimine sahip hücreler
de vardır.
Normal oral, gastrik ve üst aero-dijestif bölgedeki florada asit üreten bakteriler bulunmaktadır. Aynı şekilde insanda flora-da bulunan bazı fungi [mantar, maya (yeast))’ler de sahip ol-dukları H+-ATPaz aktivitesi ile hem intrasellüler pH
regülas-yonunu, hem de besin maddesi alımını temin eder. Floramız-da bulanan birçok bakteri ve fungi asit üreterek ortamın pH’sının regülasyonunda rol oynar. PPI’ların bakteri ve man-tarlara etkisi sonuçta çevresel ortamın pH’sını değiştirmekte-dir. Biz çevresel pH’nın değişimi sonucunda gelişen biyolojik olayları anlamaya çalışıyoruz.
H+/K+-ATPaz; P-Tip (ion-motive phosphorylating): P-Tip ATPaz
insanda yalnız gastrik proton pompasında bulunmaz. İnsanda non-gastrik H+/K+-ATPaz, Na+/K+-ATPaz, Ca2+-ATPaz’larda
P-Tip familyasındandır. P-Tip dışında iki tip daha ATPaz mevcut-tur:
1) Vakuolated ( V-Tip) ATPaz 2) F1F0(F Tip) ATPaz
İon motive ATPazlara hem bakteride hem de fungide rastla-nır. Genellikle bakterilerin çoğu F-tip ATPaza sahiptir. P-Tip ATPaz enzimi de birçok bakteride mevcuttur; Helicobacter pylori, Streptococcus pneumonia gibi. Birçok mantar (Can-dida albicans, Saccharomyces cerevisae, Crytococcus neo-formans, Pneumocystis carinii ve Asperigillus niger) plaz-ma membanında P-Tip ATPaz (H+-ATPaz) enzimine sahiptir.
Helicobacter pylori’nin H+-ATPazı paryetal hücredeki H+/K+
ATPazına benzediği için otoimmün gastritise yol açtığı düşü-nülmektedir.
‹laç Grubu ‹laç PPI PPI’lar›n ‹laçlar›n Absorbsiyonu PPI Üzerine Etkisi Üzerine Etkisi
Antikoagülan Coumarin Omeprazole ARTAR
Esomeprazole Pantoprazole
Antiepileptik Phenytoin Omeprazole ARTAR Plazma seviyesi artar
Esomeprazole
Antibakteriyel Clarithromycine Omeprazole ARTAR
Antifungal Ketoconazole PPI’lar Absorbsiyon azal›r Itraconazole
Antiviral Atazanavir Plazma seviyesi azal›r
Nelfinavir PPI’lar Plazma seviyesi artar Raltegravir Omeprazole
Saquinavir Esomeprazole
Tipranavir Plazma seviyesi düfler
Antidepressant Escitalopram Omeprazole Plazma seviyesi yükselir Vazodilatatör Citostazole Omeprazole Plazma seviyesi yükselir Antiplatelet Clopidogrel Omeprazole Aktivasyonda azalma
Helicobacter pylori’nin H+-ATPaz’ına karşı gelişen
antikorla-rın paryetel hücredeki H+/K+-ATPaz ile reaksiyona girdiği
bil-dirilmektedir. H+/K+-ATPaz (proton pompası); midede,
par-yetal hücrede, membrana bağımlı bir enzimdir. Lümene H+
salınımında ana rol oynayarak HCl oluşumunu sağlar. H+/K+
-ATPaz pompası yalnız mide paryetal hücrelerinde bulunmaz. Mide dışında da;
1) Laringeal submukozal glandlarda seromusinöz hücre ve kanalcıklarda (ductus) bulunur.
2) Akciğerlerde mukus hücrelerinde ve ductuslarda bulunur. 3) Submandibuler glandlarda ve larenksde mideden daha düşük konsantrasyonlarda bulunur. Larengofarengeal bölge submukozası glandlarında asit salımının kronik la-renjitis, larengofarengeal reflü hastalığı ile ilişkisi olduğu konusunda ciddi bildirimler vardır.
4) Kolonda fırçamsı kenar membranında (Brush border membranes) bulunur.
5) Böbrekte medullada toplayıcı kanalların epitelinde bulu-nur. Böbreklerde sekresyon ve absorbsiyon faaliyetinde etkinlik gösterir.
6) Adale liflerinin relaksasyonundaki etkinliği yanı sıra sinir iletiminin ilerlemesinde de rolü olduğu bildirilmektedir. 7) H+/K+-ATP-az enzimine sahip asit üreten bakteriler; ağız
boşluğunda, özofagusta gelişip, çoğalarak asit üretebilir-ler. Proton pompa inhibitörleriyle o bölgelerde oluşan asit üretimini bloke etmek mümkündür. Gastrik ve non-gastrik H+/K+-ATPaz benzerlik gösterir. Her ikisinde de α
ve β sub-uniteleri vardır.
Gastroözofageal reflü hastalığı ve larengofarengeal reflü has-talığının fizyopatolojisinde, yalnız asit mide içeriğinin regürji-tasyonunu sorumlu tutarak, her şeyi açıklamak mümkün de-ğildir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
HELİCOBACTER PYLORI
Hp’nin midede kolonize olarak mukozada inflamasyona yol açtığının ortaya konması ile başlayan araştırmalar gastroente-rolojide yeni bir çağın başlangıcı olmuştur. Kısa zamanda ya-pılan çalışmalarda; Hp’nin midede yol açtığı akut gastritisin zamanla kronik aktif gastritis gelişimiyle sonuçlandığı, Hp ile enfekte olanların %10-15’inde zaman içinde peptik ülser
ge-lişme riski oluştuğu ve MALToma riskinin ise %0,01 olduğu bildirilmiştir.
Kronik aktif gastritisin, zamanla kronik atrofik gastritise doğ-ru ilerlerken bazı olgularda metaplazi ve displazi gelişme ris-kinin oluştuğu gösterilmiştir. Hp pozitif olgularda mide Ca gelişme riskinin ise %0,1-1 olduğu bildirilmiştir. Kronik infla-masyonun midede kanser riskini arttırdığının ortaya konma-sı gerçekten bir devrim olmuştur. Peptik ülser hastalığının et-yolojik ajanının bir mikroorganizma olduğunun ortaya kon-ması tıp insanlarına büyük mutluluk vermiştir.
Hp’ye bağlı kronik gastritis, sonunda gastrik atrofi evresine geçer. O dönemde midede asit salgılayan paryetal hücreler de kalmayacağından aklorhidrik midede kolaylıkla fekaloid bakterilerin çoğaldığı görülür. Oluşan koşullar mide kanseri-nin gelişimi için oldukça uygun ortam yaratır.
Bazıları son yıllarda toplumda Hp prevelansının düşmesiyle GÖRH prevelansında bir artışın görüldüğünü iler sürmüşler-dir. Bunlar Hp enfeksiyonunun insanları GÖR hastalığından koruduğunu iddia etmişlerdir. Elbetteki Hp’ye bağlı kronik gastritis zaman içinde atrofik gastritis, gastrik atrofi evreleri-ne geçerek aklorhidri oluşacaktır. Asit ortadan kalkınca da asit reflüsü görülmeyecektir. Bu döneme ileri yaşlarda geçile-ceği unutulmamalıdır. Hp ile GÖRH arasındaki gerçek şudur; 1) Hp eradikasyonundan önce GÖRH olanların
eradikas-yondan sonra da reflüleri devam edebilir.
2) Hp eradikasyonundan önce reflüsü olmayanlarda eradi-kasyondan sonra reflü görülmez.
3) Hp eradikasyonunun GÖRH üzerine olumsuz bir etkisi yoktur.
Proton pompa inhibitörleri; Helicobacter pylori’yi hem di-rekt hem de indidi-rekt olarak etkilemektedirler.
- Hp eradikasyonunda kullanılan antibiyotiklerin etkisi mi-de asiti azaldıkça, intragastrik pH arttıkça ARTMAKTADIR. - PPI’ların (Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol ile yapıl-mış çalışmalarda) direkt olarak Hp üzerine bakteriyostatik etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu etkiyi en iyi lansoprazolün gösterdiği saptanmıştır. PPI’ların bu bakteriostatik etkile-rinin doğrudan bakteetkile-rinin sahip olduğu P-Tip ATPaz’ın in-hibisyonundan ileri geldiği gösterilmiştir.
- Rabeprazolün de direkt olarak Hp’yi etkileyerek midede kolonize olmasını inhibe ettiği gösterilmiştir (gerbillerde).
- Proton pompa inhibitörleri Hp’nin üreaz aktivitesini de inhibe etmektedirler. Bu etki lansoprozolde oldukça be-lirgindir. Bu etki PPI’ların Hp’ye direkt etkisiyle oluşmak-tadır.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
AŞIRI BAKTERİ ÇOĞALMASI
Gastrik asiditenin bakteri üzerine etkisi 1904’den bu yana bi-linmektedir. Hewetson 1904 yılında Staphylococcus aureus ve Pseudomonas aeruginosa kültürünü kendi midesine ve-rerek cocci (S. aureus) lerin 30-45 dakikada, bacilli (P. aeru-ginosa) lerin de 60-90 dakikada öldüğünü göstermiştir. 1934 yılında A. F. Hurst, amipli ve basilli dizanterinin en sık aklor-hidrik insanlarda görüldüğünü bildirir. Uzun yıllardır mide asit sekresyonunu bloke eden ilaç kullananlarda enterik en-feksiyonlara yatkınlık husule geldiği bildirilmektedir. Mide asitinin insanı bakteriyel enfeksiyonlardan koruduğu kabul görmüştür.
Bakteriler asit etkisinden kurtulmak için geçirdikleri evrimle bazı mikroorganizmalar aside dayanıklılık kazanarak asit or-tamdan geçişi kolaylaşmıştır. Böylece aside duyarlı bakteriler asit ortamda ölürlerken, dirençli olanlar mideyi rahatça terk ederek barsaklara geçebilmektedir. Aside dayanıklılık intrin-sik özelliklerden ya da asit ortama adaptif yanıtın oluşmasın-dandır. Benzer metabolik özelliklere sahip Escherichia coli ve Shigella flexneri pH 2-2,5’da yaşamlarını devam ettirebilir-ken, Salmonella typhimurium pH 3’de bile yaşamını devam ettiremez. Düşük pH’larda varlığını devam ettirebilen bakte-rilerin enfekte edici miktarı çok azdır (E. coli 0157 ve Shigel-la için 10 canlı bakteri yeterlidir). SalmonelShigel-lai spp. için ise en-feksiyon husule getirici miktar 105mikroorganizmadır.
Yersinia enterocolitica ve Hp üreaz enzimine sahip iki bak-teridir. Her ikisi de üreyi hidroliz ederek CO2ve ammonyum
husule getirirler. Ortaya çıkan ammonia bulutu bakteriyi asi-tin etkisinden koruyarak bu bakterilerin yaşamlarını devam ettirebilmelerini sağlar.
İster proton pompa inhibitörlerinin kullanımına bağlı olsun, isterse başka nedenlere bağlı olsun; aklorhidrik mide anor-mal bir ortamdır. Bu ortamda aşırı bakteri çoğalması, bakteri kolonizasyonu veya enfeksiyon gelişmesi oluşacak koşullara bağlıdır. Yalnız başına asit sekresyonunun inhibe edilmesi aşı-rı bakteri çoğalması için belirleyici değildir. Bakterinin kolo-nize olabilmesi için önce bakteriye karşı spesifik bir yanıtın
ve enfeksiyonun gelişmemesi gerekir.
Aşırı bakteri çoğalması (Bacterial Overgrowth) bakteri sayısı-nın artması anlamına gelir. Mide asitinin olmadığı veya inhibe edildiği durumlarda midede, oro-farenks orijinli bakterilerin saptandığı ve sayıca arttığı görülür. Çünkü asit olmadığından bakteriler ölmemekte, bu nedenle de sayıca fazlalaştığı görül-mektedir. Yani artış bakterilerin üreyip, çoğalmasından kay-naklanmamaktadır. Bu nedenle gerçek aşırı çoğalma olarak ele alınması doğru değildir.
Normal koşullarda mide suyu aspıratından ve gastrik muko-za biyopsi örneklerinden yapılan kültürlerde; Hp dışında az miktarda oral floraya ait bakterilere rastlanabilir. Mide pH’ı yükseldikçe üretilen bakteri artmaktadır. pH 4’ün üstünde Lactobacillus spp. ve Streptococcus spp. üretilebilirken pH 5’in üstünde ise başka bakteriler de üretilebilir. pH 4’ün altı-na inince birkaç saatte bakterilerin çoğalmasının durduğu görülür.
Normalde barsak floarasında görülen koliform bakterilerin pernisiyöz anemili olgularda midedeki aklorhidrik ortamda da görüldüğünü bakteriyolojik araştırmalar ortaya koymakta-dır. Standart dozlarda PPI kullanıldığında pernisiyöz anemide olduğu gibi asitin mutlak yokluğu söz konusu değildir. Asit-pepsinle ilişkili mide hastalıklarının tedavisinde PPI kullanı-mındaki amaç mide pH’ını 4’ün üstüne çıkarmaktır. Yüksek doz PPI kullanılmasını zorunlu kılan durumlarda (Hp eradi-kasyonu yüksek doz PPI 4x1+Amoxicilline 500 mg 4x1 /2 Hafta, GÖRH vs) ve “Poor metabolizers”larda gastrik pH nöt-ral değerlere kadar ulaşabilir. Genellikle standart tedavilerde (PPI 1x1 veya 2x1 kullanımında) gastrik içerikte oro-farenge-al flora örneklerine rastlanabilir. Uzun süre PPI kullananlarda da benzer bakterilerin varlığı görülür.
Mide Kanseri Patogenezinde Bakteriyel Aşırı Çoğalmanın Rolü Var Mıdır?
Correa’nın mide kanseri patogenezi konusundaki hipotezine göre; aklorhidrik mide koşullarında diyetteki nitrat nitrite dönüşür, bu da diyetteki aminlerle birleşerek karsinojenik N-nitrozaminlere dönüşmektedir. Oluşan nitrozaminler de kan-ser oluşumuna yol açmaktadır. Bu sürecin tamamlanabilmesi için midede nitratları nitritlere dönüştürecek bakteri türleri-nin yanısıra N-nitrozasyon yapacak bakteri türleritürleri-nin de bu-lunması gerekir. Bu bakterilerin de metabolik aktivite göster-meleri gerekir.
Nitratların Bakteriyel Metabolizma ile Nitritlere Dönüşümü
Son yıllarda diyetteki nitratların oranı hızla artmaktadır. Nor-mal günlük bir diyetin İngiltere’de 54-95 mg nitrat ve 1,4-4,2 mg nitrit içerdiği görülmektedir. Yapılan epidemiyolojik araş-tırmalar; midede yüksek nitrit konsantrasyonu ile mide kan-seri, displazi, metaplazi arasında ilişki olduğunu ortaya koy-maktadır. Genellikle yiyeceklerle çok az miktarda nitrit alınır. Bazı saklanmış et ve sebzelerde az miktarda nitrit bulunur. Üst gastrointestinal kanaldaki nitritin kaynağını; oral florada-ki bakteriler aracılığı ile nitratların nitritlere indirgenmesi fe-nomeni oluşturur.
Yiyeceklerle alınan nitratlar ince barsaklarda absorbe olur. Sonra; ince barsaklarda absorbe olan nitratların %25’i tükü-rük bezleri aracılığı ile ağız boşluğuna salgılanır. Ağız boşlu-ğuna salgılanan nitratların %20’si (diyetteki nitrat’ın %5’i) bakteriyel metabolizma ile nitrite çevrilir. Bu nitritler de tü-kürükle mideye geçer. Midenin asidik ortamına geçen nitrit-ler; “Nitrous Acid (nitröz asit)” sonra da N2O3, NO+ve NOS
CN’e dönüşür. Bunlar da diyetteki amin ve amidlerle N-nitro-za (NOC) bileşkelerine dönüşür. Normal koşullarda sağlıklı midede askorbik asit mevcuttur. Askorbik asit bu nitroza tü-revlerini nitrik okside (NO) çevirir. Böylece oluşacak “nitro-zasyon” reaksiyonlarını önler.
pH 4’ün üzerinde yukarıdaki reaksiyonların hiçbiri gelişmez. Tükürükle yutulan nitritler midede birikir. Nitritler midedeki kronik inflamasyon alanında NO olarak da oluşabilir. Bakteri-ler doğrudan NO da üretebilir. Aklorhidrik midede nitritin kaynağı birden çok olabilir.
1) Bakteriyel metabolizma ürünü 2) Tükürükle mideye geçen nitrit 3) Midede NO teşekkülü
Nitrozamin teşekkülü kimyasal olarak optimum pH 2’de, bakteriyel olarak ise optimum pH 7’de gerçekleşir. Gastrik karsinogenezisde “volatile” uçucu N-nitrosaminler daha önemlidir. Üst sindirim sistemi endoskopisinde aspire edilen mide suyunda farklılıklar gösteren miktarlarda volatil N-Nit-rozamin bulunduğu gösterilmiştir.
Bakteriler bir yüzeye tutunurlarsa biyolojik aktiviteleri yük-sek olur. Lümen içinde olurlarsa metabolik aktiviteleri de dü-şüktür. Son zamanlarda yapılan araştırmalar; PPI kullanımı ile
gastrik nitrozamin artışı arasında ilişki olduğunu ortaya koy-muştur. Konuyla ilgili yeni araştırmalara gereksinim vardır.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ’NİN
KULLANIMI VE ENTERİK ENFEKSİYONLAR
Dış dünyadan yiyecek ve içeceklerle alınan mikroorganizma-ların zararsız hale getirilip, dışkı ile yine geldikleri dış dünya-ya atılması gerekir. Bu işlevin sorunsuz yerine getirilmesi için bünyemizde devamlı aktif halde çalışan savunma sistemi mevcuttur. Gastrointestinal kanalın mukozası histolojik yapı-sı nedeniyle güçlü bir bariyerdir. Mukoza; bakterilerin bariye-ri aşmasına engel olmak için çeşitli antimikrobiyal faktör de salgılamaktadır. Bu antimikrobiyal faktörler; laktoferin, lizo-zim, sekretuvar IgA gibi makromoleküler proteinler ve asit, bazlar, safra tuzlarıdır.
Patojen mikroorganizmalara karşı en önemli bariyer sistem-lerinden biri de, mukozaya yerleşmiş olan, normal gastroin-testinal floradır. Normal flora patojenlerin kolonize olmasına fırsat vermez. Diğer savunma faktörlerinin yanı sıra gastroin-testinal peristaltik aktivite de süpürgeleme fenomeniyle mik-roorganizmaları kolona, sonra da dış dünyaya süpürerek kat-kıda bulunur.
Mikroorganizmalar mukozaya invaze olma fırsatı bulursa, o zaman da ikinci bariyer sistemi devreye girer. Doğal ve kaza-nılmış hümoral sistem gelişen olaya el koyar. Lokal ve genel immun sistem devreye girerek lokal ve sistemik immünolo-jik yanıt oluşur. Lökositlerin önemi ön plandadır. Bu bariyer sistemi başarısız olursa işte o zaman bakteriyel, viral, fungal enfeksiyon gelişir. 1976 Pseudomonas stutzeri Xanthomonas compestris 1984 Peptococcus asaccharolyticus 1985 Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis Klebsiella pneumoniae Neisseria supp. 1988 Escheria coli Proteus morganii 1990 Neisseria mucosae 1997 Campylobacter jejuni Neisseria cinerera Helicobacter pylori
Proton pompa inhibitörleri konakçının savunma sistemini bozmaktadır. PPI’lar mide asit sekresyonunu inhibe ederek olumsuz etki yaparlar. Çünkü mide asidinin (pH-2) aside du-yarlı mikroorganizmaları öldürdüğü konusunda yayınlar var-dır. PPI’lerinin; pH’yı yükselterek, midenin boşalmasını ge-ciktirerek, bakteriyel translokasyona zemin hazırlayarak, mi-de mukusunun vizkositesini azaltarak, normal florada mi- deği-şikliklere yol açarak savunma sistemi üzerine olumsuz etki yaptıkları bildirilmektedir.
PPI’lar lökosit fonksiyonları üzerine de olumsuz etki yapmak-tadır. PPI’lar lökositlerin endotelyal hücrelere adezyonunda azalma, bakterisidial etkisinde azalma, nötrofil fagositozisin-de ve phagolysosome asidifikasyonunda inhibisyona yol açarlar.
PPI kullananlarda en sık bildirilen yan etki diyaredir. Kısa sü-re kullanımlarda (4-6 hafta) %3,7-4,1 sıklığında diyasü-re bildiri-lirken, uzun süre (12 ay) kullanımlarda diyare görülme sıklı-ğı %9,3-%14’e kadar çıkmaktadır. İtalya’da yapılan bir çalış-mada yaşlılarda %9,1 sıklığında diyare saptanmıştır. Yapılan çalışmaların çoğunda diyarenin etyopatogenezi belirsizdir. PPI kullananlarda Turist diyaresi (Travelers diarrhea) görül-mesi özellikle geri kalmış ülkelere yapılan seyahatlerde sorun olabilir. Özellikle salgınların olduğu bölgelere seyahatlerde PPI kullanımı bilhassa da “Poor metabolizer”larda yüksek risk yaratır.
PPI kullananlarda Salmonella enfeksiyonu görülme sıklığı kullanmayanlara göre daha yüksektir. Salmonella mikrobu aside duyarlıdır ve pH 3’ün altında yaşamaz. PPI kullananlar-da, özellikle “Poor metabolizers” da (PPI plazma seviyesi yük-sek olacağından asit yük-sekresyonu etkin şekilde inhibe olur) ve yüksek doz PPI kullananlarda (4x1/gün) asit sekresyonu et-kin şekilde inhibe edileceğinden bakteri midede etkilenme-den kolaylıkla barsaklara ulaşacaktır. Campylobacter de asit duyarlı olduğundan, normalde midede bu bakteri asitle öldü-rülür. Asit etkin şekilde bloke edilirse Campylobacter de yo-ğun şekilde barsaklara geçerek enfeksiyon riski yaratır. Kolera;Vibrio cholerae ile kontamine su ve yiyeceklerin alın-masıyla bu enfeksiyon oluşur. PPI kullanımı bu enfeksiyon için riski arttırır. PPI’ların uzun süre yüksek doz kullanımı en-terojenik Escherichia coli enfeksiyonu için de risk yarabilir. Giardia lamblia aside duyarlıdır. Aklorhidrinin giardia enfestas-yonu için risk olduğu bilinmektedir. PPI ile asit salınımı etkin şekilde bloke edilirse giardiazise yakalanma riski artacaktır.
Clostridium difficile Bağlı Diyare
“Clostridium difficile associated diarrhea- (CDAD)” Son yıl-larda bu hastalığa bağlı olarak hastaneye yatışın artmasının yanı sıra, buna bağlı hastane giderlerinin de artması, konu-nun önemle ele alınmasına yol açmıştır. Clostridium difficile diyareye neden olur. Bazı ciddi olgularda psödomembranöz kolitis ve kolonik perforasyon görülür. Clostridium difficile bağlı enfeksiyonların çoğu, hastanede yatmakta olan ve anti-biyotik kullanan hastalarda görülür. Genel popülasyonda da kötü sanitasyon koşulları nedeniyle C. difficile bağlı enfeksi-yonlarda artış olduğu bildirilmiştir.
Genellikle midede etkilenmeden barsaklara geçen mikroplar uygun bölgelerde yerleşerek hastalıklara yol açar (Salmonel-la, Clostridium difficile).
C. difficile vücuda oral yoldan alınır. C. difficile midedeki asit bariyerden kurtulursa yolculuğuna devam ederek kalın bar-sağa ulaşır. C. difficile kalın barsakta çoğalarak ürettiği toksin A ve B ile hastalığın gelişmesine yol açar. C. difficile bağlı en-feksiyon antiklostridial antibiyotikler ile ( Vankomisin, Metro-nidazol) tedavi edilir. C. difficile bağlı enfeksiyondan korun-mak için (prevantif ) Saccoromyces boulardii-probiyotik-kullanımı önerilmektedir. Son zamanlarda tedaviye inatçı sık tekrarlayan olgularda fekal transplantasyon önerilmektedir. Tedaviye yanıt vermeyen olgularda total kolektominin gün-deme geldiği unutulmamalıdır.
Clostridium difficile anaerobik bir mikroorganizmadır. Bu mikroorganizma sporlaşabilir ve sporları aside dirençlidir. Çevrede sporlaşmış olarak bulanan bu bakteri çevreden ko-laylıkla alınabilir. Spor formu aside dirençli olduğundan ince barsaklara kolaylıkla ulaşır ve orada da kolaylıkla vejetatif for-ma geçer. Vitalite kazanan C. difficile kolona geçerek süratle çoğalmaya başlar. CDAD ile proton pompa inhibitörü kullanı-mı arasında sıkı bir ilişki olduğunu söylemek kolay değildir. Çünkü konuyla ilgili araştırmaların sonuçları çelişkilidir. PPI’lar yüksek doz kullanılır ve mide asit sekresyonu da etkin şekilde bloke edilirse risk artacaktır. Ayrıca PPI’lar lökosit fonksiyonları üzerine olumsuz etkileriyle de C. difficile bağlı diyare gelişme riskini arttıracaktır.
CDAD etiyolojisinde ilk sırayı antibiyotik kullanımı almak-tadır. Diğer risk faktörleri ise;
- İleri yaş
- Nazogastro-duodenal tüp takılması - Altta yatan ciddi hastalık
- Anti-neoplastik tedavi - İmmunsupressif tedavi
- C. difficile ile enfekte hasta veya taşıyıcı sağlık personeli ile temas
- Kalabalık ortamda yaşama - Jejunal beslenme
- Yetersiz temizlik
Bazı araştırmacılar; antibiyotikler normal florayı bozunca, flo-radaki dengenin bozulmasını fırsat bilen C. difficile’in aşırı çoğalarak ürettiği toksin A ve B ile hastalığa neden olduğunu bildirmektedirler. Bazıları da; PPI’ların mide asit sekresyonu-nu inhibe ederek, gastrik bariyeri yıkarak, C. difficile’in ko-laylıkla barsaklara geçmesine fırsat yarattığını öne sürmekte-dirler.
PPI’lar indirekt olarak yani gastrik asit bariyeri yıkarak enfek-siyon riskini arttırmaktadırlar. C. difficile’de H+-ATPaz
olma-dığından PPI’ların direkt etkisi yoktur. Yüksek doz ve devam-lı PPI kullananlarda C. difficile bağdevam-lı diyare riskinin yüksek ol-duğu unutulmamalıdır.
Uzun süre PPI kullanan yaşlılarda, karaciğer CYP2C19 enzim aktivitesi yetersiz olanlarda (Poor metabolizers), yüksek doz PPI kullananlarda etkin asit inhibisyonu sağlanacağından, bu nedenle de bakterilere karşı ilk bariyer olan mide asit bariye-ri yıkılmış olacağından entebariye-rik enfeksiyon bariye-riskinin artacağı mutlaka gündemde tutulmalıdır. PPI’lar antibiyotiklerle ya da kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanılırsa CDAD riskinin ar-tacağı da unutulmamalıdır.
Proton Pompa İnhibitörü Kullanımı ve İnce Barsaklarda Aşırı Bakteri Çoğalması
Normalde proksimal ince barsakta bakteri konsantrasyonu 104/ml’den azdır. Çoğu oral flora orijinli transit halindeki
ae-robakterilerdir. Çünkü luminal içerik intestinal motilite, mide asidi ve bakteriyostatik sekresyonlarla flora bakterileri düşük konsantrasyonda tutulur. PPI’ların kullanımı ile yapılan çalış-malarda midedeki aşırı bakteri çoğalmasının da orofarengeal flora orijinli olduğu gösterilmiştir. PPI kullananlarda normal motilite, normal safra salgılanmasının olduğu hallerde gastrik asit inhibisyonu sonucu üst gastrointestinal sistemde az
oranda anaerob (Bacteroides spp. ve Clostridium spp.) bak-teriye rastlanır. Bunlar safra tuzlarını dekonjuge etme yetene-ğine sahip olduklarından maldijesyona yol açabilirlerse de ol-dukça nadir bir durumdur.
İnce barsaklarda aşırı bakteri çoğalması (Small intestinal bac-terial overgrowth=SIBO) proksimal ince barsakta aşırı bak-teri bulunması ile karakbak-terizedir. Proksimal ince barsak aspi-ratında ml’de 105den fazla (>105colony forming units/ml)
koloni oluşturan ünite bakteri bulunur. Proksimal ince bar-sakta kolonik tip bakterilerin görülmesi ve çoğalmasının or-taya konması ile aşırı bakteri çoğalması tanısı konur. Doğru-dan veya dolaylı yöntemleri içeren birçok test ile ince barsak aşırı bakteri çoğalması (İBABÇ) tanısını koymak mümkün-dür.
1991 yılında 14 gün 20 mg/gün omeprazol kullanarak laktü-loz hidrojen nefes testi ile yaptığımız çalışmada kısa dönem (2 hafta) PPI kullanımının aşırı bakteri çoğalmasına neden ol-madığını ortaya koymuştuk.
Proton pompa inhibitörlerinin ince barsaklarda aşırı bakteri çoğalmasına yol açıp açmadığı konusunda yapılan çalışmala-rın sonuçları çelişkilidir. Bazı araştırıcılar proton pompa inhi-bitörlerinin gastrik, duodenal ve jejunal florada değişikliklere sebep olduğunu, bu durumun da irritabl barsak sendromu-nu (İBS) düşündüren semptomlara yol açtığını bildirmişler-dir. PPI → üst gastrointestinal sitemde florada bozulma → ince barsaklarda aşırı bakteri çoğalması → İBS, gelişme ola-sılığı öne sürülmüştür.
İrritabl barsak sendromunu düşündürecek semptomları olan (özellikle gaz, şişkinlik, aşırı gaz çıkarma ve diyare hatta daha
az oranda da kabızlık - ağrı) olguların %25-40’ında ince bar-sak aşırı bakteri çoğalması olduğu bildirilmiştir.
PPI’ların ince barsakta aşırı bakteri çoğalmasına yol açmaktan ziyade orofarengeal florada bozukluğa yol açtığını gösteren araştırmalar gündemdedir. 450 hastada glukoz hidrojen ne-fes testi (glucose hydrogen breath test-GHBT) ile yapılan ça-lışmada PPI kullanan 200 gastroözofageal reflülü hastanın %50’sinde, İBS olup PPI kullanmayan 200 olgunun %24,5’in-de, 50 normal kontrolün %5’inde test pozitif çıkmıştır. Grup-lar arasındaki farklılık anlamlıdır. İBS’liler PPI kullanırsa riskin iki kat artacağı öngörülmektedir.
PPI’lar uzun süre, yüksek doz kullanılırsa (özellikle yaşlılarda, İBS’lilerde Hp pozitiflerde, GÖRH olanlarda) aşırı bakteri ço-ğalması riski gündeme gelebilir. İBABÇ’nin antibiyotikle teda-visinden sonra tekrar PPI kullanılırsa, yakınmaların tekrarla-dığı görülmektedir. H2RA’lerinin de aşırı bakteri çoğalmasına
neden olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (Simetidin, ra-nitidin, famotidin vs).
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
SPONTAN BAKTERİYEL PERİTONİTİS
Hastaneye yatırılan asitli sirotik hastalarda PPI kullanımı ile spontan bakteriyel peritonitis (SBP) arasında bir ilişki olduğu rapor edilince konuyla ilgili çalışmalar da gündeme gelmiştir. PPI kullanımına bağlı gelişen intestinal flora bozukluğunun aşırı bakteri çoğalmasına, onun da intestinal permeabiliteyi bozup bakteriyel translokasyonu kolaylaştırarak SBP’nin geli-şimine yol açabileceği bildirilmiştir. Asitte protein miktarı yüksekse SBP’den koruyucu olabileceği de ortaya konmuş-tur. İnce barsak aşırı bakteri çoğalması tanısı konan olguların %25’inde barsakta permeabilite artışı geliştiği, bunun da bak-teriyel translokasyonu arttırarak SBP’ye yol açtığı ortaya kon-muştur.
Dekompanse karaciğer sirozu olgularında reçete edilen PPI’ların rastgele yazıldığı görülmektedir. Olguların yaklaşık yarısında PPI’lar endikasyonsuz reçete edilmiştir. Dekompan-se asitli siroz olgularında PPI rastgele kullanılmamalıdır.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRÜ
KULLANANLARDA PNÖMONİ OLMA RİSKİ
Proton pompa inhibitörleri dünyada en yaygın ve en çok kul-lanılan ilaçlar listesinde ilk sıralarda yer alırken en güvenilir ilaçlar listesinde de ilk sıralarda bulunur.
Asit salınımını inhibe eden ajanların gastrik florayı etkilediği bilinmektedir. Bugünkü bilgilerimize göre normal koşullarda H. pylori dışında hiçbir bakteri midede kolonize olamaz. Hp dışında midenin asidik ortamında başka bakterilerin koloni-ze olamayacağı bu gün için bir gerçektir. Mide asidi inhibe edilecek olursa, hipoklorhidrik ortamda, yuttuğumuz mik-ropların görülmeye başladığını görürüz. Çünkü midedeki asit yokluğu nedeniyle alınan bakteriler öldürülememiştir. Midede öldürülemeyen bakteriler tükürükle geldikçe birikir ve orada çoğalırlar. Onlara karşı spesifik immun yanıt geliş-mez ve mukozal çevrede inflamatuvar yanıt oluşup enfeksi-yon gelişmez ise orada kolonize olma şansları vardır. Çoğu zaman oral orijinli bakteriler mide asidinin inhibe edildiği ko-şullarda midede luminal içerikte çoğalarak normalden daha yüksek konsantrasyonlarda görülür. Bu aşırı çoğalmadır (Overgrowth). Midede mikroorganizmaların varlığı ve çoğal-ması pH bağımlıdır. Midede pH 4’ün üstünde ise Lactobacil-lus’lar ve Streptococcus’lar çoğalabildikleri için aspire edilen gastrik içerikte saptanabilirler. Midede pH 5’in üstünde ise diğer türlere de rastlanabilir. Çünkü birçok bakteri türü de pH 5’in üstünde çoğalabilmektedirler.
Unutmamak gerekir ki standart dozlarda (tek veya çift doz) PPI kullananlarda midede pH’ın 4’ün altına düştüğü dönem-ler vardır (özellikle hızlı metabolize eden insanlarda). PPI kullananlarda midede gram negatif koliform bakterilere ge-nellikle rastlanmaz. Pernisiyöz anemi olgularında gram nega-tif bakterilere rastlanabilir. PPI kullananlarda genellikle mide-de ağız ve orofarenks florasında bulunan bakterilere rastlanır. PPI’lar ile mide pH’ı arttıkça mide suyu ve mukozal biyopsi-lerde bakteri çoğalması görülür. Bu gerçek bir aşırı bakteri çoğalmasından ziyade ağız-farenks florasından gelen bakteri-lerin uygun mide pH’ında birikmesinden ibarettir. Oysa PPI’lar; ortamdaki pH’yı yükselterek bakterilerin üst gastro-intestinal sistem ve oro-farengo-larengeal bölgede kolaylıkla kolonize olarak üremelerini kolaylaştırırlar.
PPI’lar direkt ve indirekt olarak normal gastrointestinal, oro-farengo-larengeal floradaki dengeyi bozarak fırsatçı enfeksi-yonlara zemin hazırlarlar. PPI’lar kandan diffüzyon yoluyla tü-kürüğe geçerler. Bu yolla oral floraya direkt etki yaptıkları bil-dirilmektedir. PPI’ların tükürükteki konsantrasyonu kandan daha düşüktür. PPI’lar bakterideki H+-ATPaz pompasına etki
ederek florayı doğrudan da etkileyebilirler (Antibakteriyel et-ki). Midede; PPI → H+/K+-ATPaz inhibe olur → Midede asit
pH arttıkça bakteriyel çoğalma da artmaktadır. Yüksek pH midede bakterinin üremesini kolaylaştırmaktadır. Normalde insanda oral pH 6,45’dir.
Solunum sisteminde insanda; larengeal seromüsinöz gland-lar ve akciğer mukus glandgland-ları sekresyongland-larının pH’sı PPI’gland-lar- PPI’lar-dan etkilenmektedir. PPI’lar sözünü ettiğimiz glandlardaki H+/K+ATPaz aktivitesini bloke ettiklerinden pH yükselir ve
ortam bakterilerin çoğalması için uygun hale gelir. Her bak-teri türünün çoğalması için uygun bir pH vardır. Bazen de ters bir denge vardır. Lactobacillus laktik asit üretir, bu da mantarın (Candida albicans) aşırı çoğalmasını inhibe eder. Bu nedenle Lactobacillus; Candida’nın aşırı çoğalmasının baskılamak için probiyotik olarak kullanılır.
Yoğun bakım ünitelerinde mekanik ventilatöre bağlı hastalar-da orofarengeal orijinli gram negatif bakterilere bağlı pno-moni gelişimi sık görülür. Oro-farenks ve midenin gram ne-gatif bakteriler ile kolonizasyonu gram nene-gatif pnömoninin ortaya çıkmasına zemin hazırlar.
PPI’ların non-enterik enfeksiyon riskini de arttırdığına dair veriler mevcuttur. Özellikle PPI kullanan mekanik ventilata-tördeki hastalarda pnömoni riski yüksektir. Mekanik ventila-tördeki olgularda oro-farengeal floranın gram negatif flora ile değiştiği görülmektedir. Oro-farengal sekresyonun da aşağı respiratuvar bölgeye ulaşarak pnömoniye yol açtığı görülür. Bu nedenle mekanik ventilatördeki olgulara; stress ülseri ve gastrointestinal sistem (GİS) kanama riskini azaltmak için, PPI ve H2RA yerine sukralfat (süspansiyon-nasogastrik tüp
yoluyla) verilmelidir.
Yoğun bakım ünitelerinde oral veya parenteral PPI kullanan-larda, mekanik vantilatörde olan hastakullanan-larda, orofarenks ve mi-de orijinli gram (-) bakterilerle pnömoni olma riski yüksektir. Yukarı aerodijestif bölgenin normal koşullarda pH’ı düşük-tür. Bu düşük pH bakterilere karşı bir bariyerdir. Uzun süre PPI kullanılırsa hem gastrik pH, hem de yukarı aerodijestif bölge pH’ı yükselir, böylece β-Hemolitik Streptococcus gibi pnömoniye yol açabilecek mikroorganizmalar yerleşirler. PPI’lar hem oral hem de gastrointestinal kanal florasında bu-lunan asit üreten bakteriler (Streptococci, Lactobacilli gibi) üzerine etki ederek asit üretmelerine engel olurlar. Bakteri-yel proton pompalar da insandakine benzemektedir. Bu asit üreten bakterilerin; ağız boşluğu ve özofagusta asit üreterek gastroözofageal reflü hastalığının oluşmasında doğrudan rol
oynadığı ileri sürülmektedir.
PPI’ların bir çok Lactobacilli suşu üzerine yaptığı etkiyle ço-ğalmalarını inhibe ettiği, hatta morfolojik değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir. PPI’lar;
1) Hem oral hem de gastrointestinal ortamda pH’yı yüksel-terek dolaylı (indirekt) yoldan,
2) Hem de normal çoğalmakta olan (üreyen) bakteriyi doğ-rudan (direkt) etkilemektedirler.
PPI’lar ve mantar (fungi, yeast) ilişkisi; Normal floramızda bu-lunan fungilerin çoğunda H+-ATPaz enzim sistemi vardır.
PPI’lar bu mantarlar üzerine antifungal etki yapmaktadırlar. PPI’lar (omeprazol) C. albicans ve Saccharomyces cerevi-siae’nın çoğalmasını pH bağımlı olarak inhibe etmektedir. Ya-pılan bir çalışmada Lansoprazol’ün de C.albicans üzerine an-tifungal etki yaptığı saptanmıştır. Aksine bazı araştırmacılar ise PPI’ların normal florayı bozarak fungi ve yeast (maya) le-rin aşırı çoğalmasına yol açtığını ileri sürmektedirler. Toplum merkezli araştırmalar da PPI kullanımın pnömoni ol-ma riskini arttırol-madığını ortaya koyol-maktadır. Fakat özellikle kronik akciğer hastalığı olan yaşlı hastalarda, immunsupressif ilaç alanlarda, kortikosteroid kullananlarda, tekrarlayan akci-ğer hastalığı nedeniyle antibiyotik kullanmak zorunda olanlar-da PPI’ları kullanırken dikkatli olmak gerekir. Özellikle yüksek doz PPI, karaciğer CYP2C19 enzim yetersizliği, uzun süredir PPI kullanımı gibi durumlarda dikkatli olmakta yarar vardır. Çünkü PPI’ların lökosit fonksiyonları üzerine de olumsuz etki-si vardır. Toplumda; devamlı PPI kullanmak zorunda olanlarda pnömoni olma riski PPI kullanmayanlara göre daha yüksektir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİNİN
KEMİK SAĞLIĞI ve METABOLİZMASI
ÜZERİNE ETKİSİ
Uzun süre PPI kullanan olgularda kalça kemiği kırığı görülme sıklığının PPI kullanmayanlardan daha fazla saptanması üzeri-ne konu ile ilgili araştırma ve tartışmalar yoğunlaşmıştır. - Kalsiyum solubilitesi absorbsiyon için önemlidir. - İnsolubl kalsiyum tuzlarından iyonize kalsiyumun
ayrıl-ması için asidik ortama ihtiyaç vardır.
- İn vitro kalsiyum karbonat’ın ayrışması ve çözülmesi pH bağımlıdır. pH 1’de %96 ayrışma olurken, pH 6,1’de %23 oranında olur.
- Anlamlı hipoklorhidri yaşlılarda kalsiyum malabsorbsiyo-nuna yol açabilir.
- PPI tedavisinde insanda insolubl kalsiyum absorbiyonu ve kemik dansitesi azalır. Bu konudaki çalışmalarda çeliş-kili sonuçların da olduğu unutulmamalıdır.
- PPI’lar osteoklastik vacuolar H+/K+-Adenosine
triphosp-hatase enzimini inhibe ederek kemik rezorbsiyonunu azaltırlar.
- PPI’lar üriner kalsiyum ve hidroksiproline seviyesini dü-şürmektedir. Bu osteoklast aktivitesinin ve kemik rezorb-siyonunun azaldığını gösterir. Osteoblast prekürsörleri-nin, osteokalsin, doku rezistant alkalen fosfataz seviyele-rinin artması da yeni kemik teşekkülünün olduğunu tel-kin eder.
- Omeprazol, kemikteki osteoklastta bulanan H+/K+-ATPaz’ı
ve kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. Bu durum kemik dansitesini arttırır. Osteoporozu teorik olarak önler. - H. pylori pozitif olgularda PPI’lar doz bağımlı olarak
hi-pergastrinemiye neden olurlar. Bu da hiperparatiroidiz-me yol açabilir. Aksine bir durum da gelişir; PPI’lar mag-nezyum absorpsiyonunu azaltırlar → Hipomagnesemi 1) Diyette kalsiyum
Mide asiti
İyonize kalsiyumun açığa çıkması
Kalsiyum absorbe olur 2) Diyetteki kalsiyum
PPI→ Mide asidi İyonize kalsiyum
↓Kalsiyum absorbsiyon Kan kalsiyum↓
Kompensatuvar mekanizma paratiroid Kemik Kitlesi↓
Kemikte osteklastik aktivitenin uyarılması ← Parathormon salınımı Fraktür Riski↑
Kan kalsiyum seviyesi normalleşir
→ Magnezyum bağımlı parathormon salınımını engeller → Paratiroid fonksiyonlarını inhibe eder ve tetani gelişir. - Kalsiyumun absorbsiyonu için midede asidik bir ortamın olması gerekir. İnsolubl kalsiyum tuzlarından iyonize kal-siyum açığa çıkmasını sağlar. Diyetteki kalkal-siyum tuzları da solubl hale gelir.
Konuyla ilgili çelişkili araştırma sonuçları olmakla birlikte uzun süre yüksek doz PPI alanlarda ve karaciğerde CYP2C19 enzimi yetersiz olanların yüksek doz PPI almalarının kalsi-yum metabolizmasını etkileyeceği açıktır. Kalsikalsi-yum absorbsi-yonunun bozulması osteopeni ve osteoporoza yol açarak fraktür riskini arttırabilecektir.
- PPI’ların vitamin D-absorbsiyonu ve metabolizması üzeri-ne etkisi yoktur.
- Pernisiyöz anemide aklorhidri vardır. Bunlarda kalsiyum absorbsiyonu normal veya hafifçe azalmıştır. PPI’ların yüksek dozda uzun süre (5 yıldan fazla) kullanılmasının özellikle yaşlı popülasyonda fraktür için risk yaratabilece-ği göz önünde tutulmalıdır.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
DEMİR EKSİKLİĞİ
Diyette demir “non-haem” ve “haem” olarak bulunur. Demir ihtiyacının üçte ikisi “non-haem” demirden sağlanır. “Non-haem”in büyük çoğunluğu Ferric (Fe+++) formdadır.
Mide-den sekrete edilen HCl’in ve askorbik asidin etkisiyle daha solubl olan ferrous (Fe++) forma indirgenir. Diyet orijinli ve
mide orijinli askorbik asit demiri (Ferrous) absorbe oluncaya dek solubl halde tutar. Demir duodenal enterositler tarafın-dan absorbe edilir.
- PPI’leri hem mide asit sekresyonunu, hem de mideye as-korbik asit salınımını inhibe eder.
- Vitamin C yüksek pH’larda stabil değildir. Süratle de hid-ro askorbik aside dönüşür.
- PPI alınmakta iken demir absorbsiyonu optimal değildir. Bir de Hp enfeksiyonu varsa demir absorbsiyonu daha da kötüdür.
- PPI’lar “Non-haem” demir emilimini bozmaktadır. He-mokromatozis (Herediter) olgularında PPI verilerek “Non-haem” demir absorbsiyonunun oranı düşürülerek yıllık flebotomi gereksinimi azaltılmaktır.
- Demir eksikliği anemilerinde yapılan oral demir tedavi-sinde gerekiyorsa PPI kullanılabilir. Çünkü kullanılan de-mir preparatları mide asidi ve Vitamin C’den bağımsız ab-sorbe olmaktadırlar.
- Vücut demiri primer olarak diyetteki demirin absorbsiyo-nu ile regüle edilir.
- PPI’lar dünyada en çok kullanılan ilaçlardan olmasına rağ-men demir eksikliğine yol açtığını ortaya koyan ciddi ça-lışma yoktur. Bu muhtemelen kullanılan dozlarda gastrik asit sekresyonunun tam bloke olmamasından ileri gel-mektedir. PPI’lar yüksek dozda kullanılacak olursa ya da Hp’ye bağlı atrofik gastritisin gelişmesi nedeniyle asit sal-gılama kapasitesi azalmış olgularda (yaşlı), PPI uzun süre kullanılacak olursa demirin absorbsiyonunun azalması söz konusu olabilir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve B
12VİTAMİN YETMEZLİĞİ
B12vitamini absorbsiyonu için mide asitine ihtiyaç vardır.
Pro-teine sıkıca bağlı olan B12’nin proteinden ayrılması için
pepsi-ne ihtiyaç vardır. Pepsinojenin de pepsipepsi-ne dönüşmesi için asi-de ihtiyaç vardır.
Gastrik Asit → Pepsinojen → Pepsin → Proteine bağlı Vita-min B12→ Serbest Vit B12.
Serbest hale gelen kobalamin ( Vit B12) tükürük orijinli
R-pro-tenine bağlanır. Çünkü R-proteinlerinin Vit B12’ye affinitesi
in-trinsik faktör (İF) den oldukça yüksektir. Bu nedenle parye-tal hücreden salgılanan İF ile B12’nin birleşmesi midede
ger-çekleşmez.
Duodeno-jejunal alkalen ortamda pankreatik proteazların et-kisiyle Vit B12R-proteinlerinden ayrılarak serbest hale gelince
İF ile birleşir. İF ile birleşen B12proteolitik enzimlere karşı
di-rençli hale gelir. B12-İF kompleksi pankreatik faktör ile de
bağlanarak terminal ileumdan absorbe olur.
İntrinsik faktör; paryetal hücreyi uyaran histamin, gastrin ve asetilkolin’in etkisiyle paryetal hücreden asit salınımı ile bir-likte lümene geçmektedir. PPI’ların dolaylı olarak İF salınımı-nı da etkilediği düşünülmelidir.
Yüksek doz PPI kullanılacak olursa mide asit sekresyonu et-kin şekilde bloke edileceğinden diyetle alınan proteine bağlı Vit B12’nin serbest hale geçişi gerçekleşemez. Bu durumda
B12yetmezliğinin ortaya çıkma riski artacaktır.
Yaşlılardaki atrofik gastritise bir de PPI kullanımı eklenirse asit sekresyonunun inhibisyonu üst düzeyde olacağından B12
yetmezliği riski oluşabilir.
CYP2C19 polimorfizmi olanlardan “Poor metabolizers” en-zim aktivitesi olmayan ya da yetersizlerde de B12’nin
absorb-siyonunun yetersiz olma olasılığı yüksektir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
HİPOMAGNEZEMİ
Magnezyum (Mg) ağırlıklı olarak intrasellüler katyondur. Magnezyum; nöromusküler eksitabilite, membran stabilizas-yonu, oksidatif fosforilasyon, nükleik asit sentezi gibi birçok biyolojik işlevde rol oynar. Magnezyum esas olarak ince bar-saklardan passif diffüzyon yoluyla absorbe olur. Passif diffüz-yon parasellüler yolla gerçekleşir. Yakınlarda alternatif aktif transport mekanizmasının da olduğu bildirilmiştir.
Hipomagnezeminin en sık nedenleri böbrek hastalıkları ve malabsorbsiyondur. PPI’lara bağlı hipomagnezemi oldukça nadirdir.
Vücutta magnezyum dengesi; barsaklardan absorbsiyon ve renal eksresyon işlevi ile sağlanır. Hipomagnezemi birçok hastalığın seyrinde ortaya çıkabilir. Klinik tabloda; iştahsızlık, bulantı, tremor, apati, depresyon, ajitasyon, konfüzyon, kon-vülziyon, tetani, kardiyak aritmi, letarji, hipokalsemi, hipopa-ratiroid görülebilirse de çoğunlukla asemptomatiktir. Uzun süre PPI (omeprazol) kullanımına bağlı hipomagneze-mi gelişhipomagneze-miş bir olguda ilaç kesildikten sonra hasta süratle dü-zelmiş, daha sonra hasta tekrar PPI alınca yine hipomagneze-mi gelişhipomagneze-miştir.
PPI’lara bağlı gelişen hipomagnezeminin mekanizması bilin-memektedir. Genetik bir metabolizma bozukluğu söz konusu
olabilir. Magnezyum absorbsiyonunun azaldığı ileri sürülmek-tedir. Belki de magnezyumun yeni belirlenen aktif transport sisteminde genetik bir defekt mevcuttur.
PPI’lara bağlı hipomagnezemide böbreklerden kayıp yoktur. Kusur absorbsiyondadır. Uzun süre PPI kullanacaklarda za-man zaza-man serum Mg seviyesine bakılması akılcı bir yaklaşım olabilir. Özellikle hipomagnezemiye yol açan “Loop” diüre-tiklerinden birisi veya tiazid kullanlarda serum Mg değerleri kontrol edilmektedir. PPI kullananlarda hipomagnezemi ge-lişme sıklığı bilinmemektedir. Bugüne dek bildirilen olgu sa-yısı 50’nin altındadır.
Bu komplikasyonun gelişmesine zemin hazırlayan risk fak-törlerini de bilmiyoruz. PPI’larla birlikte diüretik veya digoxin alanlarda mutlaka serum Mg’u izlenmelidir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve AKUT
İNTERSTİSİYEL NEFRİTİS
İlaca bağlı olarak geliştiği düşünülen bu hastalığın PPI’lara ve-ya metabolitlerinden birine karşı gelişen hipersensitif immün reaksiyona bağlı olduğu düşünülmektedir. Hastada non-spe-sifik semptomlar vardır. Bunlar; yorgunluk, ateş, bulantı, hal-sizlik, kilo kaybı, pyuria, eozinofilüri veya proteinüri. Hastalık bazen PPI’lar kullanıldıktan birkaç ay sonra da ortaya çıkabi-lir. Bazı araştırıcılar PPI’lara bağlı “idiosyncratic” bir olay ola-rak ele almaktadırlar. 2007’de yapılan bir çalışmada o tarihe kadar sadece 64 olgunun bildirildiği saptanmıştır.
GEBELİK ve PPI KULLANIMI
Gebelikte retrosternal yanma ve asit regürjitasyonu sık görü-lür (%40-85). Gastroözofageal reflünün yanı sıra bir kısım hastalarda ayrıca peptik ülser, H. pylori enfeksiyonu, fonksi-yonel dispepsi gibi sorunlar da olabilir. Bazen hastanın yakın-maları çok ciddi bir hal alabilir ve komplikasyonlar gelişebilir. Bu rahatsızlıkların tedavisinde PPI kullanımı gündeme geldi-ği zaman ilk soru “acaba yan etkisi olur mu!” olmaktadır. Pro-ton pompa inhibitörleri 1988-89’dan beri piyasadadır. Çoğu zaman gebelikte görülen bulantı kusma (%80) ve gastroözo-fageal reflü tedavisinde yaşam tarzı değişikliği, diyet, antiasit vb başarısız kalır. PPI’ların kullanılması zorunlu hale gelir. PPI’lar ile tedavi oldukça başarılıdır. PPI’ların gebelikle kulla-nımı ile erken doğum, spontan düşük, fetal marformasyon arasında ilişki saptanmamıştır. Yalnız gebelik döneminde PPI kullanan annelerin çocuklarında asthım olma riskinin yüksek
olabileceği bildirilmiştir. PPI’lar placentadan geçtiği gibi anne sütüne de geçmektedir (omeprazol). Gebeliğin ilk trimeste-rinde PPI kullananlarda bile istenmeyen bir sorun, doğumsal defekt saptanmamıştır. Hatta “Conception”dan önce PPI kul-lanan kadınlarda bile istenmeyen bir durum yaşanmamış ol-sa da gebelik öncesi periyod dahil ilk trimesterde PPI kullanı-mı konusunda dikkatli olunmalıdır. Kullanmak zorunda ka-lındığında ise düşük dozlar tercih edilmelidir.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ ve
ALZHEİMER HASTALIĞI
Bir zamanlar lansoprazol ile birlikte nonsteroid antiinflamatu-var ilaç kullananlarda Alzheimer hastalığının daha az görüldü-ğüne dair yayınlar varken son günlerde yapılan hayvan çalış-malarında PPI’lerinin amyloid metabolizmasını etkilediği gö-rülmüştür. Alzheimer hastalığı neurodejeneratif bir hastalıktır. Son birkaç dekadda dünya genelinde bir artış dikkati çektiğin-den konuyla ilgili yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Alzheimer hastalığında birçok moleküler hasar tespit edilmiştir. Bunlar-dan en önemlilerinden birisi beyinde amyloid-β (Aβ) madde-sinin ekstrasellüler olarak depolanmasıdır. Bu oksidatif-infla-matuvar hasara yol açmaktadır. Gelişen süreç sinaptik dis-fonksiyonlara neden olur. Amyloid β maddesi, amyloid pre-cursor proteinin (Amyloid’in öncü proteini) iki proteaz aktivi-tesi ile (beta-sekretaz, gamma-sekretaz) parçalanmasından açığa çıkar. Hayvan çalışmalarında PPI’ların Amyloid-β üreti-mini arttırdığı görülmüştür. Konuyla ilgili ciddi laboratuvar ça-lışmalarına ihtiyaç olduğu gibi klinik, epidemiyolojik verilerin de değerlendirilerek çözüm üretilmesi gerekir. Yaşlı demans’ı (Dementia) olan olgularda PPI’ların kullanımı konusunda yak-laşım PIM (Potential inappropriate prescriptions) olmalıdır.
PROTON POMPA İNHİBİTÖRLERİ’nin MİDE
HİSTOLOJİSİ ÜZERİNE ETKİSİ
- Proton pompa inhibitörleri H. pylori negatif kişilerde ön-ceden mevcut gastritisi daha da kötüleştirmezler. Aksine daha önceden mevcut olan gastritisi iyileştirebilirler. - Proton pompa inhibitörleri atrofik gastritise neden
ol-mazlar.
- H. pylori pozitif kronik aktif gastritis; Atrofik gastritis → İntestinal metaplazi → Displazi → Mide kanserine doğ-ru ilerleme gösterilebilir ya da ilerlemez. PPI’lar bu süre-ci olumsuz şekilde etkileyebilir.
- PPI’lar; Hp pozitif antrum ağırlıklı kronik gastritisin, kor-pus ağırlıklı kronik gastritise ilerleyişini hızlandırabilir. Bu süreç; atrofik gastritis, metaplazi, displazi hatta mide kan-serine doğru ilerleyebilir. Atrofik gastritis ve intestinal metaplazi evresinde yapılacak H. pylori eradikasyonu sü-reci geriletmese de süsü-recin hızını kesebilir. H. pylori era-dikasyonunun intestinal metaplazi gelişmeden (40-45 ya-şından) önce yapılması önerilmelidir.
- PPI’ların kronik aktif gastritis, kronik atrofik gastritis, in-testinal metaplazi, displazi evrelerini hızlandırdığını gös-teren yeterli delil yoktur.
PPI Kullananlarda Hipergastrinemi, Gastrik Karsinoid ve Kanser Riski
- PPI’lar mide asit sekresyonunu inhibe ederler.
- PPI’lar somatostatin salgılayan antral D hücrelerini azaltır-lar. G hücrelerinden gastrin salınımı artar, serum gastrin seviyesi yükselir. Hipergastrinemi oksintik hücrelerde hi-perplaziye, paryetal hücre kitlesinde artışa, glandüler di-latasyonlara yol açar. Ayrıca Enterochromaffin like hücre-leri (ECL) uyararak histamin ve chromogranin salınımını stimule eder ve serum seviyeleri yükselir. Sellüler hiperp-lazi fundus glandarının ağızlarında tıkanmaya yol açarak balonlaşma ve polipoid görünüme neden olur. Bir yıl ve-ya daha uzun süredir PPI alanların %7-10’nunda hiperp-lastik kistik tipte fundik polip gelişmektedir..
- H. pylori enfeksiyonunda serum gastrin konsantrasyonu hafifçe artar.
- PPI’lar Hp (+) ve Hp (-) kişilerde serum gastrin seviyesi-ni yükseltir.
- PPI’lar apoptozis’i arttırabilirler.
- PPI’lar mide ve özofagus kanser riskini arttırmaz. - PPIlara bağlı hipergastrinemi ECL hücrelerin sayısını
art-tırır, linear veya mikronodüler hiperplazi gelişir (Zollin-ger Ellison Sendromunda hipergastrinemi nadiren ECL çoğalması veya ECL karsinoid ile birliktedir).
Proton Pompa İnhibitörleri Kullanımına Bağlı Fundusda Polip Gelişimi
Fundik polip gelişme riski PPI kullananlarda dört kat artmış-tır. PPI’leri paryetal hücrelerde hiperpalaziye yol açarak polip gelişimine zemin hazırlamaktadır. Fundus polibi PPI
kulan-mayan fakat H. pylori enfeksiyonu olanlarda da görülür. Hp eradikasyonu ve PPI kullanımını kesme bu tip poliplerde ge-rilemeye yol açar.
Sporadik “fundic gland polyp” (FGP) lerinde displazi nadiren görülür, kanser gelişimi ise bildirilmemimştir. Familyal ade-nomatöz polipozis sendromunda ise olguların %25-44’ünde displaziye rastlanır. Bunlarda kanser riski de yüksektir. Fun-dik gland polipleri H. pylori enfeksiyonu olanlarda görüldü-ğü gibi olmayanlarda da görülür.
“Fundic gland polyps” genel olarak toplumun %1,9’unda, fa-milyal adenomatoz polipozis ise olguların %84’ünde görülür. Familyal adenomatöz polipozis olgularında displazi, kanser gelişme riski vardır. PPI kullananlarda gelişen fundik polipler-de displazi (Low grapolipler-de dysplazi-intraepitelial neoplasia) na-dir gelişir. Kronik PPI kullananların %10-30’unda diffüz, line-ar veya mikronodüler ECL hücre hiperplazisine bağlı gelişim-ler görülür. Bu bulgular özellikle PPI kullanan Hp pozitif ol-gularda görülür. Displazi ve invaziv karsinoid bildirilmemiştir. Proton Pompa İnhibitörleri Hipergastrinemi ve Neoplazi
PPI’lar asit sekresyonunu inhibe eder. Bu da antral G hücre-lerinden gastrin salınımına yol açar. Muntazam PPI kullanımı da hipergastrinemiye neden olur. Gastrin de ECL hücrelerini uyararak Chromogranin, histamin salınımına yol açar. nin asit sekrete ettirici etkisi PPI’leri ile inhibe edilir. Gastri-nin proliferatif etkisi (mukozal hücreler üzerine) ise PPI’lar ile önlenemez. PPI’lar az-orta derecede bir gastrin artışına neden olur (Serum gastrin seviyesi 50-400 pg/ml), ilaç kesi-lince gastrin seviyesi süratle normale döner. H. pylori’ye bağ-lı antral gastritiste hafif, atrofik gastritiste belirgin gastrin artı-şı görülebilir. H. pylori pozitif kişilerde PPI kullanımında se-rum gastrin seviyesi 400 pg/ml’nin üzerinde olabilir, gastrinin trofik etkisi küçük konsantrasyonlarda (40 pg/ml) görülür. PPI’lar; uzun süre, yüksek doz kullanılacak olursa hipergastri-nemiye bağlı olarak ECL hücrelerde hiperplazi (%10-30) hat-ta karsinoid gelişme olasılığı (%0,03-%0,12) vardır. Displazi gelişmesi oldukça nadirdir. Gastrinin birçok doku üzerine (mide, kolon, pankreas vs.) trofik etkisi vardır. Gastrin ayrı-ca tümör hücrelerinin çoğalmasını da uyarmaktadır. Bu ne-denle PPI’lara bağlı hipergastrineminin kolon Ca, mide Ca, özofagus Ca için risk yarattığı ileri sürülmüştür. Bazıları Bar-rett özofagusda PPI kullanımının kanser riskini arttıracağını
