WOLFRAM SENDROMU

Ailesinde 3 kuşakta da diyabet öyküsü olan, insülin rezistansı bulguları olmayan, glikoz düzeyleri nonprogresif seyreden, diyabet otoantikorları negatif olan hastanın son kontrolündeki alınan hikayesinde: Açlık kan şekerleri 90-150 mg/dl arasında seyrettiği, HbA1C: 7.6, insülin ihtiyacı 0,5 u/kg olduğu saptandı. Bu hastada MODY genleri çalışmaya

116 alındı. Doğumundan itibaren bilateral optik atrofi nedeniyle göz bölümünden takipli olan hastanın eşlik eden hafif işitme kaybı olması, ebeveynler arasındaki akraba evliliği hikayesi de göz önünde bulundurularak Wolfram Sendromu açısından da moleküler analiz planlandı ve WFS1 geni dizilendi. Hastanın anne ve babasından henüz analiz yapma imkanı bulamadık ancak her ikisi de tip 2 diyabet tanısı ile takipli olup oral antidiyabetik kullanıyorlarmış. Hastada bakılan MODY genlerinden HNF4A geni Ekzon 2’de heterozigot c.83C>T(A28V) değişikliği ve HNF1A geni Ekzon 7’de heterozigot c.1386C>T (V462V) değişikliği saptandı. Her iki varyant da literatürde daha önce tanımlanmış; ancak değişimlerin patojenitesine dair net veriler ortaya konmamıştır. Eldeki insiliko analiz verileri, hastanın klinik ve laboratuvar verileri, varyantların alel frekansları birlikte değerlendirildiğinde her iki değişikliğin patojenik olması olasıdır; daha fazla veriye ulaşabilmek adına aile bireylerinde segregasyon analizleri planlandı ve bu konuda analizler sürmektedir.Varyantlara dair veriler “Bulgular” bölümünde detaylı olarak mevcuttur. Ayrıca hastada WFS1 geni Ekzon ’de homozigot c.2168T>C (L723P) değişikliği saptanmıştır. Bu değişiklik daha önce literatürde tanımlanmış ve Wolfram Sendromu ile ilişkilendirilmiştir (HGMD:CM112219). Tespit edilen bu varyantın alel frekansına dair bir veri mevcut değildi ancak bilebildiğimiz kadarıyla literatürde sadece 2 yayında bu varyant tespit edilmiştir. Hastanın anne ve babasından analiz yapma imkanı bulamadık ancak; eldeki insiliko analiz verileri, literatür verileri, hastanın klinik ve moleküler sonuçlarının uyumlu olması hep birlikte değerlendirildiğinde bu değişikliğin patojenik olduğu düşünülmüştür. Öncelikle anne babada taşıyıcık tespiti gerektiği, tekrar bir çocuk düşünmeyen aileye eğer düşünürlerse preimplantasyon genetik tanı, prenatal tanı imkanları hakkında bilgi verildi. Anne ve baba tarafında özellikle akraba evliliği yapmış kişilerdenmoleküler analiz yapılması gerektiğiaileye anlatıldı.

İlk kez 1938'de Wolfram ve Wagener tarafından 8 kardeşli bir ailenin 4’ünde JuvenilDiabetesmellitus ve optik sinir atrofisi birlikteliği ile tariflenmiştir(202). Wolfram Sendromu (MIM606201) diyabetes mellitus, optik atrofi, diabetes insipitus ve sağırlıkla giden, OR kalıtılan, progresif seyreden nörodejeneratif nadir bir hastalıktır. Morbidite ve mortalitenin yüksek olduğu bir hastalıktır. Hastalığın en yüksek prevalansı 1/68000 olarak akraba evliliğinin sık olduğu Lübnan populasyonundan bildirilmiştir(203). Bir çalışmada taşıyıcılık frekansı 354 kişide 1 olarak verilmiştir(204). Şimdiye kadar Wolfram sendromunun prevalansı hakkında güvenilir bir veri bulunmamaktadır. Yapılan bir çalışmada, diyabetli Polonya çocukları arasında Wolfram sendromunun yaygınlığı yaklaşık% 0,12 olarak verilmiştir(205). Ayırıcı tanısında mitokondriyal hastalıklar, mutant WFS1 geni ilişkili olan

117 sağırlık, otozomal dominant optik sinir atrofisi, Friedreich ataksisi, Bardet-Biedl sendromu ve Alstrom sendromu bulunmaktadır. En yaygın olarak 16 yaşın altında, diabetesmellitus tanısı konduktan sonra optik sinir atrofisi gözlemlenmesi ile şüphelenilmektedir. Optik sinir atrofisi görme keskinliğinde kayba neden olur ve Wolframsendromunun temel bir özelliğidir. Wolfram sendromunda optik sinir atrofisi için şu anda kanıtlanmış etkili tıbbi tedaviler yoktur.

Wolframsendromu başlangıçta, semptomları ve mitokondriyal mutasyonlarla ilgili birçok rapor nedeniyle mitokondriyal bir hastalık olarak sınıflandırıldı. Bununla birlikte, Wolfram sendromunun endoplazmikretikulum hastalığının bir prototipi olduğu artık ortaya çıkmıştır. ER, protein sentezi, kalsiyum depolaması, redoks regülasyonu, steroid sentezi, hücre sinyal iletimindeve hücre ölümünde işlev görerek hücreler arasında bir membran network ağı gibi çalışmaktadır. Önceki çalışmalar, pankreatik β hücrelerinin ve nöronların, muhtemelen yüksek protein sentezi oranları nedeniyle ER disfonksiyonuna duyarlı olduğunu göstermiştir Wolfram sendromunda pankreas β hücreleri ve nöronal hücreler, WFS1 genindeki mutasyonların bir sonucu olarak seçici olarak tahrip edilmektedir.WFS1 geni ER'de lokalize olan bir transmembran proteini kodlar.WFS1 mutasyonları, artan ER stres düzeyleri, pankreatik β hücresi disfonksiyonu ile strese bağlı hücre ölümünün başlatılmasına neden olur (206).

Wolfram sendromlu hastaların %60'ından fazlası nörolojik belirtiler geliştirir, bunlar çoğunlukla erişkinlik döneminde başlayan denge ve koordinasyon problemleri olarak ortaya çıkar. Beyin sapı atrofisi santralapneyesekonder ölüm bu hastalarda gelişebilmektedir. .Bunun dışında otonom disfonksiyon ve nöropati, epilepsi, nörojenik mesane bu hastalarda gözlenmektedir. Anksiyete ve depresyon yaygındır, kognitif bir etkilenme beklenmemektedir. Sensorinöral işitme kaybı, Wolfram sendromunun sık görülen semptomlarından biridir ve hastaların yaklaşık% 70'inde görülür. İşitme kaybı önce yüksek frekansları etkiler ve nispeten yavaş ilerler(207).

Hastaların cilt hücrelerini kullanarak uyarılmış pluripotentstem (iPS) hücreleri oluşturarak, genom düzenleme teknolojisi ile WFS1 gen mutasyonlarını düzeltmek ve bu iPS hücrelerinininsülin üreten β hücrelerine, retinal hücrelere ve nöron hücrelerine farklılaşmalarını sağlamak bugün araştırma aşamasında olan çalışmalardır(208). Ayrıca astrositlerden saflaştırılmış rejenerasyon faktörü olan mesencefalikastrosit türevi nörotrofik

118 faktörün (MANF) hücrelerin ölümünü önleyebileceği ve hasar gören dokuları yenileme kabiliyetide bugün araştırma aşamasındadır (209).

Şekil 40: WFS1 genindeki mutasyonların dağılımı

2011 yılında Chaussenot et all moleküler olarak tanı almış 59 wolfram sendromlu hastada genotip-fenotip korelasyon çalışması yapmış ve “Transmembran region” ve “c-terminal domain”de yerleşen mutasyonların “N-terminal domain”de yerleşenmutasyonlara göre daha çok nörolojik bulgularla seyrettikleri ortaya konmuştur. Bilinenin aksine bu hastalarda nörolojik problemlerin 15 yaş gibi daha erken bir zamanda ortaya çıktığı ve nörolojik problemleri olan hastaların %32’sinde de kognitif fonksiyonların da etkilendiği saptanmıştır(210).

2015 yılında Chaussenot ve arkadaşlarının yayınlamış oldu 96 kişik kohortta p.Glu776Val/p.Leu723Pro mutasyonlarını compound heterozigot formda taşıyan 32 yaşında bir erkek olgunun geç başlangıçlı bir wolfram sendromu olduğu belirtilmiştir. Hastada diyabet gelişiminin 16 yaş, optik atrofi ve diyabetes insipitus gelişimininse 17 yaşta başladığı ayrıca hipogonadizm açısından 23 yaşından beri takipli olduğu belirtilmiştir(211).

Hastamızda WFS1 geninin C-terminal domain’inde yerleşik L723P mutasyonu mevcuttu. Hastamız şu anda 30 yaşında ve kognitif etkilenme saptanmadı, otonom disfonksiyon olarak terleme artışı problemi olduğu not edildi, yürüyüş ve denge bozukluğu yoktu. Verilen hikayede işitme kaybı öyküsü yoktu ancak kontrol muayenesi planlandı. Bilateral optik atrofisi doğuştan beridir mevcut olan, diyabet gelişimi 1 yaş olan hastanın eşlik eden HNF1A ve HNF4A genlerinde heterozigot mutasyonu olması bu problemlerin gelişimini öne çekmiş

119 olabilir. Hastamızda diyabetes insipitus öyküsü yoktu. Hastanın bugün itibariyle şeker regülasyonu için kullandığı insülin0.5U/kg olarak not edildi. Hastanın endokrinoloji, nöroloji, göz, kulak-burun-boğaz ve genetik bölümlerince kontrolleri devam etmektedir.