VNTR Polimorfizmlerinin Bulgularının Tartışılması

Grupların DAT1 Geninde Hedeflenen VNTR Polimorfizmine Göre Değerlendirilmesi ve Tartışılması;

DAT1 geni UTR bölgesinde bulunan 40 bç ‘lik VNTR bölgesinin allel tekrar sayılarının gruplarda dağılımın bakıldığında; 10R allelinin en fazla %80,8 oranıyla YBT grubunda olduğu görülmektedir, 9R alleli sıklığı açısından için tüm gruplar sağlıklı kontrollerden daha az sıklıkta 9R alleli taşımaktadır. Bu zamana kadar yapılan çalışmalarda; 10R/10R genotipinin çocuk DEHB olgularında risk faktörü, 9R/10R genotipinin ise erişkin DEHB grubunda risk faktörü olarak belirtilmiştir. (167). Örneklem grubumuzu 6-15 yaş arası çocuk grubu oluşturduğu için YBT ve DEHB olgularımızdaki 10R alleli sıklığının sağlıklı kontrollerden fazla, 9R alleli sıklığının ise sağlıklı kontrollerden az olması literatürle uyumlu görünmektedir. Genotip dağılımlarına bakıldığında ise, 9R/10R ve 10R/10R genotipleri için de benzer sonuçlar çıkmaktadır. YBT ve DEHB gruplarında 10R/10R genotipi sıklığı sağlıklı kontrollere göre fazlayken, 9R/10R genotipi sıklığı sağlıklı kontrollere göre daha azdır.

10R homozigotluğunun DEHB’de özellikle bazal ganglionlarda DAT protein yoğunluğunun artmasına ve sinaptik aralıktaki dopamin miktarının azalmasına neden olduğu gösterilmiştir (94). Yapılan çalışmalarda DAT1 geni 10R alleli DEHB olgularında nörokognitif testlerdeki bozulma ile ilişkili olduğu saptanmıştır (95, 96). DAT1 geninin DEHB olgularındaki nörogörüntüleme bulguları üzerindeki etkisi de çalışılmıştır. DAT1 geni 10R homozigotluğunun striatum ve serebellar vermis bölgelerindeki aktivasyonu etkilediği ve serebellar vermisin DEHB olguları için aynı zamanda ailesel bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir (97). Ayrıca, kaudat nukleus volümü de 10R/10R genotipine sahip olgularda anlamlı olarak daha düşük saptanmıştır (98). 10R/10R genotipi nörokognitif testleri ve nörogörüntüleme bulgularını etkilemesinin yanı sıra bu alanda yapılan farmakogenetik çalışmalarda ise 10R/10R genotipine sahip olguların Metilfenidat tedavisine daha az yanıtla ilişkili olduğu gösterilmiştir (94). DAT1 geni 10R/10R genotipinin DEHB tanısıyla, nöropsikolojik testlerle ve metilfenidat tedavisine olan yanıtla ilişkisi çalışmalarda incelenmiş

56 olmasına rağmen YBT semptomları ilişkili olarak DAT1 geni ilk defa araştırılmaktadır. 10R/10R homozigotluğu DEHB olgularında dopaminin nörona geri alımından sorumlu olan DAT proteini artışından sorumlu tutulmuştur. Çünkü, artmış DAT proteini sinaptik aralıkta azalmış dopamin nörotransmitteri anlamına gelmektedir. Sinaptik aralıktaki dopamin azalması da DEHB semptomlarına sebep olmaktadır. Metilfenidat tedavisi de DAT proteini inhibisyonu ile sinaptik aralıktaki dopamini arttırarak etkisini göstermektedir.

Yapılan çalışmalar YBT semptomları olan olguların metilfenidat tedavisine yanıtsız olduğu, YBT semptomlarının atomoksetine daha iyi yanıt verdiği, seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin ise YBT’ye sık eşlik eden anksiyete ve depresyon semptomlarını azaltabileceğini belirtmektedir (122, 135, 151). YBT semptomlarının metilfenidata olan yanıtsızlığının sebebi DEHB çalışmalarında da azalmış metilfenidat yanıtıyla ilişkili olduğu gösterilen DAT1 geni 10R/10R genotipi olabilir. Bu bağlantıyı daha net şekilde kurabilmek için tedavi izlemi sağlayan farmakogenetik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

DRD4 Geninde Hedeflenen VNTR Polimorfizminin Değerlendirilmesi ve Tartışılması

DRD4 geni ekzon 3’te meydana gelen 48 bç.’lik VNTR bölgesinin allel tekrar sayılarının gruplarda dağılımını incelediğimizde; 4R alleli sıklığının en fazla DEHB grubunda sonrasında da DEHB semptomlarının bulunduğu YBT-DEHB grubunda olduğu görülmektedir. Önemi vurgulanan bir diğer allel olan 7R ise en fazla YBT grubunda görülürken; DEHB grubunda %5,8 sıklığıyla sağlıklı kontrol grubunun bile altında yer almaktadır. DRD4 geni, G proteini aracılı olan bir reseptör olan dopamin D4 reseptörünü kodlamaktadır. Etnik değişiklikler olmakla birlikte şimdiye kadar DRD4 geni hedeflenen VNTR bölgesinde en sık bildirilen tekrar sayıları 2,4 ve 7R allelleridir (169).

Literatürdeki farmakogenetik çalışmalar ve meta-analizler incelendiğinde, DEHB olguları için 4R/4R genotipinin 7R alleline sahip olanlara göre artmış metilfenidat tedavisi yanıtıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (99, 170, 171). Bunun sebebi olarak da 4R allelinin sağladığı artmış dopamin D4 reseptör yoğunluğu ile ilişkili olması vurgulanmaktadır. Diğer açıdan bakıldığında ise 7R alleli ise azalmış metilfenidat yanıtı ile ilişkilidir. Bu durumun sebebi olarak da çalışmalar, 7R allelinin etkinliği düşük bir protein oluşturduğu ve bu proteinin hücre içi sinyal mekanizmalarındaki uyarımı azalttığını belirtmektedir (172).

Tedavi yanıtının yanı sıra, tedaviye bağlı yan etki ortaya çıkma yatkınlığının da DRD4 geni tarafından belirlendiği ifade edilmiştir. Okul öncesi DEHB tedavisi alan çocuklarda yapılan çalışmalarda, 4R homozigot olan çocukların belirtilerindeki azalmanın 3 kat daha fazla olduğu, 7R alleli taşıyan çocuklarda ise artan dozlarla birlikte yan etki sergileme riskinin 4 kat

57 arttığı belirtilmiştir. Özellikle 7R alleli taşıyan DEHB olguları farklı özellikler gösteren bir alt grup olabileceği savunulmuştur (56, 104, 105). Yukarıda da belirttiğimiz gibi, çalışmamızda YBT grubu en fazla 7R alleli taşıyan gruptur. YBT grubunu ise YBT-DEHB grubu 7R alleli sıklığında takip etmektedir. YBT semptomlarının 7R alleli sıklığı üzerine etkisi belirgin şekilde görülmektedir. YBT semptomlarının DAT1 geni kısmında da bahsettiğimiz gibi literatürde belirtilen metilfenidata azalmış yanıtını belirleyen 7R allelinin kodladığı defektif dopamin D4 reseptörü olabilir mi sorusunu akla getirmektedir. Metilfenidatın DEHB’nin ana tedavi seçeneği olması ve DEHB olgularının sağlıklı kontrollerden bile daha az 7R alleli taşıması bu durumu desteklemektedir. DEHB olguları içinde 7R alleli taşıyan daha az metilfenidat yanıtı veren ve daha çok yan etki çıkaran özellikli bir grup çalışmalarda tariflenmektedir. Bizim çalışmamızda da görünmektedir ki YBT-DEHB grubu da sağlıklı kontrollere ve DEHB grubuna göre yüksek oranda 7R alleli taşımaktadır. Daha önce tariflenen bu özellikli 7R alleli taşıyan DEHB alt grubu aslında YBT semptomlarının eşlik ettiği DEHB olguları olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle çalışmamızın sonuçları ile bundan sonraki yapılacak DEHB aday gen çalışmaları ve farmakogenetik çalışmalarında DEHB ile birlikte YBT semptomlarının da araştırılmasının önerilmektedir.