B12 vitaminleri (kobalaminler); siyanokobalamin (CNCbl), metilkobalamin (MeCbl), hidroksikobalamin (OHCbl) ve adenozilkobalamin (AdoCbl) olmak üzere 4 türeve sahiptir [171, 172]. AdoCbl ve MeCbl, B12 vitamininin dokularda bulunan aktif koenzim şekilleridir [171]. AdoCbl, mitokondrilerde metilmalonil Co-A mutazın koenzimi olarak hareket etmektedir [172]. CNCbl ve OHCbl inaktif formdadır [172] ve diğer iki türeve göre daha stabil bileşiklerdir [171], insan vücudunda MeCbl veya AdoCbl gibi aktif formlara dönüşerek kullanılırlar [172, 173]. OHCbl’nin eliminasyonu CNCbl’ye göre yavaştır, ancak plazmada taşıyıcı proteini olan transkobalamin ile yaptığı komplekse karşı antikor oluştuğundan etkisine tolerans meydana gelebilir. Bu nedenle ilaç olarak daha çok tolerans gelişme problemi olmayan CNCbl (siyanokobalamin) tercih edilmektedir [171].
Tiyamin ve siyanokobalamin gibi B vitamini türevleri, sıçanlarda [174] ve insanlarda toksik değildir, bu nedenle insanlarda kullanım için aday olabilen iyi ajanlardır [175]. B12 vitamini, nöral dokular için özel bir afinite gösteren nörotrofik bir ajandır. Sinir sisteminin korunmasına, aksonal hücre miyelinizasyonuna ve periferik sinir rejenerasyonuna katkıda bulunur [176, 177]. Kan oluşumunda anahtar rol oynadığı gösterilmiş olan B12 vitaminleri, deoksiribonükleik asit (DNA) sentezi ve regülasyonu, yağ asidi sentezi ve enerji üretimi gibi
25 birçok metabolizmada da rol oynamaktadırlar [178]. Hayvan çalışmaları da, sinir rejenerasyonu, siklooksijenaz (COX) enzimlerinin ve diğer ağrı sinyal yollarının inhibisyonu da dahil olmak üzere B12 vitaminlerinin çok sayıda yararlı etkisini desteklemektedir [179]. Diyabetik nöropati [180], postherpetik nevralji [176], bel ağrısı [181, 182] ve aftöz ülser [183] gibi kronik ağrı durumlarının tedavisinde B12 vitaminlerinin kullanıldığı belirtilmektedir. Klinik denemeler, bel ağrısı ve nevralji tedavisinde B12 vitamininin etkinliğine dair kanıtlar sağlamaktadır, ancak veriler hala oldukça sınırlıdır ve optimal tedavi rejimleri tespit edilememiştir [179].
MeCbl; B12 eksikliği, romatoid artrit ve Alzheimer hastalığı gibi çoğu hastalığın tedavisinde yardımcı ajan olarak kullanılmaktadır [172, 184]. Oldukça iyi tolere edilebilir, güvenlidir ve nöropatik ağrıyı azaltmada potansiyel bir vitamin olarak düşünülmektedir; nitekim yüksek doz MeCbl’in periferik nöropati tedavisinde oldukça etkili olduğu da gösterilmiştir [172, 185]. MeCbl; sinir iletim hızını artırır [172, 186, 187] [172], hasarlı sinirlerin rejenerasyonunu ve miyelinizasyonunu artırır [185, 187, 188], olasılıkla spontan ağrı, hiperaljezi ve allodiniye sebebiyet veren ektopik spontan deşarjları [172, 189, 190] inhibe ederek analjezik etki sağlamaktadır. Ayrıca aksonal rejenerasyonun düzenlenmesi, aksonal kaybın azalması [191] ve NMDA reseptörü aracılı glutamat nörotoksisitesine karşı [192, 193] koruyucu bir etkiye de sahiptir. DRG’si komprese edilen sıçanlarda MeCbl enjekte edilerek yapılan kronik tedavinin taktil allodiniyi önemli derecede azalttığı gösterilmiştir [172]. Birçok çalışmanın ortak sonucu olarak, B12 vitaminlerinin periferik ağrı sinyallerini inhibe ederek antiallodinik bir etki sergilediği çıkarımı yapılabilirse de bu etkisinin altında yatan mekanizmalar hala tam olarak anlaşılmış değildir.
B12 vitaminlerinin ağrı üzerine olan etkileri ve olası mekanizmalar aşağıdaki gibi özetlenebilir:
1) Schwann hücrelerinin diferansiyasyonunu ve aksonal büyümeyi uyararak sinir rejenerasyonuna katkıda bulunurlar. Hayvan modelleri, tedavisi zor olan sinir ezilme yaralanmalarında B12'nin, motor ve duyusal fonksiyonların geri kazanımını artıran schwann hücrelerinin farklılaşmasını ve aksonal büyümeyi uyararak sinirlerin rejenerasyonuna yardımcı olduğunu göstermektedir [194, 195, 196]. MeCbl, metilasyon döngüsü boyunca ERK l/2 ve Akt'ın aktivitelerini arttırır ve sıçan siyatik sinir hasarı modelinde sinir rejenerasyonuna yardımcı olur [195].
2) BDNF’i upregüle ederler. BDNF gibi endojen nörotrofik faktörlerin üretilmesinin, periferik sinir onarımı sırasında akson rejenerasyonunu desteklemede kritik bir rol oynadığı bilinmektedir [197].
26 3) COX enzimleri ile indüklenen prostoglandin (PG) sentezini bozarlar. Periferik doku zedelenmesi veya enflamatuvar durumlarda, PG’ler de dahil olmak üzere enflamatuvar mediatörler üretilir ve salınır. Bu maddeler, artan duyarlılaşma nedeniyle hiperaljezi gibi abartılı ağrı davranışlarının oluşmasına yol açabilirler. Ayrıca, PG'lerin enflamatuvar süreçte, nosiseptörlerin duyarlılaşmasında, ağrı oluşumunda ve periferik sinir sistemi ve omurilikte meydana gelen nosisepsiyonda önemli rollere sahip oldukları düşünülmektedir [198]. Sıçanlarda, formalin enjeksiyonu ile oluşturulan orofasiyal ağrı modelinde B12 vitamininin COX enzim inhibisyonu yaparak bir antinosisepsif etki yarattığı sonucuna varılmıştır [199]. Bu sonuçların toplamında B12 vitaminlerinin, enflamatuvar süreçlerde COX2 seviyelerinin kontrol altında tutulmasında yardımcı bir faktör olduğu söylenebilir [179].
4) Homosistein ve nörotransmittlerler ile olan ilişkisi. NMDA reseptörleri, hem glutamat hem de glisin bağlanma bölgelerine sahiptir. Homosistein, bu reseptörün glutamat bağlama bölgesinde bir agonist, glisin bağlanma bölgesinde ise parsiyel antagonist gibi davranır ve bu etkilerden dolayı homosistein fazlalığında nörotoksisite oluşabilir [200]. B12 eksikliğinde homosistein düzeylerinde artış olduğu [201], B12 tedavisiyle homosistein düzeylerinde anlamlı düşüşler olduğu bildirilmiştir [202]. B vitaminlerinin antiallodinik etkilerine NO/ 3'-5'-siklik guanosin monofosfat (cGMP) sinyal yolağının ya da beynin birkaç bölgesinde serotonin ve GABA sentezi ve salınımının da aracılık edebileceği bildirilmiştir [175]. B1, B6 ve B12 vitaminlerinin kombinasyon şeklinde kullanılmasının, nosiseptif sistemde inhibitör olarak görev yapan nöradrenalin ve 5-hidroksitriptaminin etkilerini artırdığı bildirilmiştir [203]. Ayrıca, beyin sapından omuriliğe inen inhibitör yollarda rol alan bir nörotransmitter olan serotonin metabolizmasının, B vitamini eksikliğinde baskılandığı bildirilmiştir [204].
5) Kapsaisin reseptörü ile etkileşim. Transient reseptör potansiyel vanilloid 1 (TRPV1); kapsaisin, ısı, asit, oksidatif stres ürünleri ve endokannabinoidler gibi vanilloidlerle aktive olan, nosiseptif duyusal sinir sonlanmalarında bulunan ve esas olarak duyusal iletimde rol alan bir iyon kanalı reseptörüdür. Bu kanalın duyarlılaşması, ağrılı uyaranlara karşı hiperaljezi yanıtının oluşmasına neden olur [205]. Sıçanlarda yapılan geçici omurilik iskemi modelinde, B vitamini kompleksinin (B1, B6 ve B12) sistemik uygulanmasıyla TPRV1 ekspresyon artışının ve omurilikteki astrosit ve mikroglial aktivasyonunun baskılandığı, hiperaljezi gelişiminin ve spinal nöron hasarının azaldığı bildirilmiştir [206]. Farelerde yapılan infraorbital sinir konstriksiyonu modelinde B vitaminlerinin, sıcak hiperaljezisini TRPV1 akımını indirgemek suretiyle azalttığı ileri sürülmüştür [207].
Hayvan modelleri, akut analjezik etkiden ziyade uzun süreli iyileşme sağlayabilecek sinir rejenerasyonunu destekleme potansiyeli de dahil olmak üzere B12 vitaminlerinin klinik
27 olarak anlamlı birçok etkiye sahip olduklarını göstermektedir. Mevcut veriler, kronik ağrı durumlarının tedavisinde B12 vitaminlerinin bazı hastalar için bir seçenek olabileceğini göstermektedir [179].
MeCbl, bazı ilaçlarla kombine edildiğinde tedavide daha etkili sonuçlar alınmasına olanak vermektedir. Örneğin; MeCbl ve pioglitazonun kombinasyon şeklinde uygulanmasıyla diyabetik sıçanlarda allodini ve hiperaljezi dramatik olarak azalır [208]. Siyatik siniri hasarlandırılan sıçanlarda MeCbl ile E vitamininin birlikte uygulanması, termal hiperaljeziyi hafifletir ve motor sinir ileti hızını artırır [209]. B vitaminlerinin diyabetik ve nöropatik ağrılı hastalarda gabapentinin analjezik etkisini artırdığı [210], sıçanlarda [174, 211] ve insanlarda [212, 213] sinir hasarıyla ilişkili ağrılı bozukluklarda faydalı olduğu gösterilmiştir. Bundan dolayı düşük dozda antikonvülzan ve B vitaminlerinin birlikte kullanımı, nöropatik ağrıyı hafifletmede ve yan etkileri azaltmada sinerjik etkilere sahip olabilmektedir [214]. Tip 2 DM ile ilişkili periferik nöropatide MeCbl’nin alfa lipoik asit ve pregabalinle birlikte kullanılmasının, tek başına pregabalinle elde edilenden daha potent bir analjezik etki sağladığı bildirilmiştir [177]. B vitaminleri ile yapılacak daha ileri araştırmaların, periferik nöropatik ağrı tedavisine daha fazla imkan sağlayabilecek etki mekanizmalarının aydınlatılmasına yardımcı olabileceği düşünülmektedir [185].