As micromoléculas que apresentam na sua estrutura química apenas o grupo fenilpropânico (C6-C3)n são denominados de lignóides. Essas micromoléculas subdividem-se em lignanas, neolignanas, alolignanas, norlignanas, oligolignóides e heterolignóides (HAWORTH, 1942; GOTTLIEB, 1978). Dentre esses lignóides, as lignanas, depois da celulose, são as substâncias orgânicas mais abundantes nos vegetais (SANTOS, 2003).
As lignanas, neolignanas e seus análogos são micromoléculas resultantes do metabolismo secundário e responsáveis por inúmeras atividades biológicas (ABREU, 1994).
O termo lignana é originado do latim lignum que significa madeira, lenho. Essas micromoléculas são dímeros formados a partir do acoplamento oxidativo de álcoois cinamílicos entre si ou destes com ácidos cinâmicos (HAWORTH, 1942). A literatura relata mais de 500 lignóides, destes, 90% pertence ao grupo das lignanas e neolignanas (GOTTLIEB; YOSHIDA, 1989).
Os precursores primários dos lignóides, arilpropanóides, desenvolvem-se a partir da fenilalanina ou da tirosina através da via redutora (NADP) gerando a formação de ácidos cinâmicos, aldeídos cinâmicos e álcoois cinamílicos, portanto, quatro monômeros estão envolvidos na biogênese dos lignóides: ácido cinâmico, ácido cinamílico, propenilfenóis e alilfenóis. Desta maneira, a formação das lignanas pode ser explicada pelo acoplamento oxidativo entre unidades monoméricas radicalares. Assim, o acoplamento oxidativo entre os radicais (cinamoila e cinamila) seguidos da adição de um ou dois íons hidretos, adição de íon hidreto mais hidroxila inter ou intramolecular e ciclização e aromatização, conduzem a vários tipos de lignanas, tais como, hordatina, podofilotoxina e iangambina (BARBOSA-FILHO, 2003).
1.5 Iangambina
A iangambina é uma lignana furofurânica isolada da Ocotea duckei, que foi originalmente isolada aproximadamente há 30 anos atrás (Massanet et al., 1989), e tem também sido purificada de plantas brasileiras (De-QUEIROZ et al., 1991). Esta lignana foi previamente isolada da Virola elongata bark por MacRae e Towers (1985) e este trabalho serviu como referencial na identificação do mesmo composto isolado da Ocotea duckei. A Figura 3 mostra a estrutura química da iangambina.
1.5.1 Características da iangambina
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Sólido incolor•
FM – C24H30O6•
PM = 446•
PF = 118 °C – 120 °CFIGURA 3 - Estrutura química da iangambina OMe MeO MeO O O OMe OMe OMe H H
1.5.2 Propriedades farmacológicas da iangambina
O uso tradicional desta planta não é registrado na literatura, no entanto recentes estudos farmacológicos com o constituinte maior isolado, a iangambina, mostram vários efeitos biológicos (ALMEIDA et al., 1995).
Evidências indicam que a liberação endógena do PAF, por células ativadas em situações patológicas tais como choque anafilático e séptico, está provavelmente envolvida no colapso cardiovascular e morte súbita freqüêntemente observados nestas doenças (LEVI et al., 1984; TERASHITA et al., 1992). Estudos realizados por Castro-Farias-Neto et al. (1995a), mostraram que doses baixas de PAF administradas sistematicamente em coelhos induziram um prejuízo, porém reversível, da função cardiovascular e alterações hematológicas caracterizadas pela redução dose-dependente na pressão arterial, tanto quanto, pela presença de leucopenia e trombocitopenia. Eles observaram que a administração de iangambina provocou desvio paralelo para direita na curva dose-resposta da hipotensão arterial induzida pelo PAF, sem reduzir a resposta máxima, sugerindo a existência de antagonismo competitivo com o PAF. Esses estudos também mostraram que a iangambina é um antagonista seletivo aos efeitos hipotensores induzidos pelo PAF i.v. nas ações cardiovasculares, desde que, não bloqueou os efeitos de outros mediadores vasoativos tais como, acetilcolina, histamina e serotonina. Iangambina mostrou seletividade em bloquear a trombocitopenia induzida pelo PAF, no entanto a leucopenia permaneceu inalterada.
O choque anafilático representa a maior manifestação crítica de reações de hipersensibilidade imediata. Os sinais clínicos das reações alérgicas podem variar desde pruridos e urticária, a colapso cardiovascular e morte (BOCHNER; LICHTENSTEIN, 1991). Alguns mediadores químicos, tais como, histamina, prostaglandinas, leucotrienos, tromboxano A2 e PAF parecem estar envolvidos na patofisiologia do choque anafilático (BAKATHIR et al., 1991). Estudos em modelo de choque anafilático em ratos anestesiados mostram que, a iangambina, é um antagonista do PAF de origem natural que protege da morte os animais e alivia o colapso cardiovascular causado pelo choque anafilático. Esses achados caracterizam o PAF como um mediador letal nas reações de hipersensibilidade (RIBEIRO et al.; 1996).
Estudos forneceram evidências farmacológicas que existem tipos diferentes de receptores do PAF sobre as plaquetas e leucócitos polimorfonucleares (HWANG, 1988; HWANG, 1990). A iangambina inibe a agregação plaquetária induzida pelo PAF, no entanto falhou em inibir a agregação induzida pelo colágeno, ADP ou trombina, mostrando que a lignana é um antagonista específico dos efeitos do PAF nas plaquetas. Esta lignana não inibiu a quimiotaxia dos neutrófilos induzida pelo PAF, sugerindo que pode ter diferenças entre os receptores expressos nas plaquetas e nos neutrófilos (CASTRO-FARIAS-NETO et al.,1995b).
O conceito de que o PAF parece contribuir na fase precoce do dano tecidual em algumas reações alérgicas (Doebber et al., 1986) levou Serra et al. (1997) a examinarem o potencial da iangambina como uma droga anti-anafilática. Neste estudo observaram a interferência da iangambina na reação de hipersensibilidade imediata em três modelos, incluindo o da pleurite alérgica, choque anafilático e contrações espasmogênicas de segmentos jejunais. Os resultados destes estudos mostraram que a iangambina é um potente inibidor da infiltração de neutrófilos e eosinófilos, mas não do exsudato, induzido pelo PAF ou do antígeno na cavidade pleural de ratos. Além disso, ela impede a hemoconcentração, trombocitopenia e leucocitose induzida pelo PAF e atenua, de forma significativa, a trombocitopenia e anafilaxia associada a indução alérgica. Esta lignana também exerceu um efeito supressor no recrutamento leucocitário elicitado pelo LTB4. Estes achados forneceram evidências que a iangambina exibe propriedade antagonista não somente sobre os receptores do PAF mas também sobre outros receptores, podendo ser uma importante ferramenta na conduta de algumas doenças alérgicas (SERRA et al., 1997).
Almeida et al. (1995) avaliaram a possível ação analgésica da iangambina usando diferentes metodologias tais como os testes de contorções abdominais, retirada da cauda e de Randall e Selitto (1957). No primeiro modelo a iangambina apresentou uma redução significativa no número de contorções abdominais induzidas por ácido acético, um teste que envolve estímulo químico. O segundo teste foi feito através de um estímulo térmico e apresenta uma maior especificidade para determinar atividade analgésica de substâncias que agem a nível do sistema nervoso central (ROMOFF et al, 1984). No entanto, a iangambina não apresentou efeito significativo durante a realização do mesmo. No teste de Randall e Selitto, a iangambina não elevou o tempo de reação à dor, o que indicaria uma provavel ação antinociceptiva de natureza periférica. Assim sendo, os autores concluíram que não poderiam sugerir um efeito analgésico desta substância, entretanto não descartariam a possibilidade da
mesma atuar de forma semelhante a agentes anti-histamínicos, estimulantes centrais e flavonas, que embora possam inibir as contorções abdominais, não possuem ação analgésica (ICASAHARA; HIKINO, 1987).
Estudo com a finalidade de avaliar o potencial mutagênico da iangambina também foi feito através do Ames test. Resultados negativos foram obtidos com o tratamento das linhagens TA97a, TA100 e TA102 de Salmonella typhimurium com a iangambina, indicando que a iangambina não foi mutagênica para as linhagens testadas mesmo na presença de ativação metabólica (MARQUES, et al. 2003).
Pachú et al. (1990) através do estudo da toxicidade aguda puderam verificar as doses tóxicas da iangambina e proceder, a determinação da dose letal 50 % (DL50). Eles observaram que o efeito letal da iangambina até 48 horas após o tratamento agudo por via intraperitoneal em camundongos, não ocorreu até a dose de 1 g/kg.
Estudos farmacológicos sugeriram que a iangambina, possui atividade depressora do sistema nervoso central, havendo possibilidade de atuar como anticonvulsivante e hipnótico-sedativo (PACHÚ et al., 1990).