TIMP VE YKL-

Fibrozis göstergeleri olan TIMP-1 ve YKL-40 için ciddi karaciğer fibrozisini göstermedeki etkinliklerini araştırmak amacıyla “receiver operating characteristic (ROC)” eğrileri çizilerek, eşik değerleri her biri için belirlenip, bu eşik değerler göz önünde tutularak yapılan değerlendirme ile testlerin duyarlılıkları, özgüllükleri, pozitif ve negatif prediktif değerleri, testlerin doğruluk dereceleri ve “the area under the receiver operating characteristic (AUROC) hesaplandı.

Hafif fibrozisli veya fibrozisi olamayan grupta ortalama TIMP-1 değeri 35.1 ± 3.7, iken ileri derecede fibrozisi olan grupta ortalama değerler 737.4 ± 63.7 bulundu. Testin ciddi fibrozisi göstermedeki etkinliğini araştırmak için ROC eğrisi çizdirilmiş olup, ROC eğrisi altında kalan alan 0.914 ile oldukça yüksek bulunmuştur (Şekil 15). Eşik değer saptamak için ROC eğrisi çizdirildiğinde TIMP-1 için eşik değer 333.45ng/ml olarak alındığında ciddi fibrozisi göstermedeki anlamlılık <0.001, duyarlılık %100, özgüllük %100, pozitif prediktif değer %100, negatif prediktif değer %100, doğruluk derecesi %100 olarak bulunmuştur. Eşik değer 40ng/ml olarak alındığında ise anlamlılık <0.001, duyarlılık %100, özgüllük %96.7, pozitif prediktif değer % 85.7, negatif prediktif değer %100, doğruluk derecesi %97.2 olarak saptandı. Eşik değer olarak TIMP-1 için 40ng/ml alındığında hastaları ve sağlamları en iyi ayırabildiği gözlenmiştir (Tablo 14). Özgüllük 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 D uyarl ı l ı k 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

52

Ciddi fibrozisi olanlarda YKL-40 düzeyi ortalama 265.4 ± 65.9 ng/ml, hafif fibrozisi olan veya fibrozisi olmayan grupta ortalama 142.6 ± 77.5 ng/ml olarak saptanmış ve ciddi fibroziste anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (P=0.001). Evre 0 fibroziste YKL-40 düzeyi 116.60 ± 54.51 (35.4-11), evre I’de 114.46 ± 60.29 (42.9-221.1), evre II’de 148.08 ± 109.77 (53.5-294.8), evre III’de 231.21 ± 53.90 (150.4 -270), evre IV’de 273.22 ± 80.99 (215.9-330.5), evre V’de 254.13 ± 80.93 (187.5-344.2), evre VI’da 274.47 ± 75.69 (220.9-328) idi. YKL-40 düzeyi evre III-IV-V-VI fibrozisde, evre 0-I ve II fibrozisten anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Evre O’ evre III ve IV’den (p=0.009), evre V ve VI’dan (p=0.008) anlamlı olarak düşüktü. Evre I, III ve V’den (p=0.005), evre IV ve VI’dan (p=0.006) anlamlı olarak düşüktü (Tablo 13). Testin ciddi fibrozisi göstermedeki etkinliğini araştırmak için ROC eğrisi çizdirilmiş olup, ROC eğrisi altında kalan alan 0.890 ile oldukça yüksek bulunmuştur (Şekil 16). Eşik değer saptamak için ROC eğrisi çizdirildiğinde eşik değer olarak saptanan 182.25ng/ml’de anlamlılık <0.001, duyarlılık %100, özgüllük %76.9, pozitif prediktif değer %53.8, negatif prediktif değer %100, testin doğruluk derecesi %81.8 bulunmuştur. Eşik değer 208.22ng/ml olarak alındığında ise anlamlılık 0.009, duyarlılık %85.7, özgüllük %80.8, pozitif prediktif değer %54.5, negatif prediktif değer %95.4, testin doğruluk derecesi %81.8 olarak saptanmıştır.

Özgülük 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Du ya rl ı l ı k 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

53

Fibrozis göstergelerinden olan biyokimyasal parametrelerin eşik değerleri, laboratuvarda kabul edilen normal değerleri olarak alınmıştır. Eşik değerlere göre sadece AST/ALT>1, INR>1.1 ve AFP>5.5ng/ml düzeylerinde ileri fibrozisi göstermede anlamlılık saptanmıştır (Tablo 14) .

Tablo 13. YKL-40 için fibrozis derecelerini birbirinden ayırmadaki anlamlılığı

Fibrozis Evre I Evre II Evre III Evre IV Evre V Evre VI

Evre 0 0.950 0.473 0.009* 0.009* 0.008* 0.008* Evre I 0.417 0.005* 0.006* 0.005* 0.006* Evre II 0.084 0.046* 0.05* 0.044* Evre III 0.473 0.653 0.460 Evre IV 0.764 0.986 Evre V 0.749 YKL-40 (ng/ml) Evre VI

YKL-40: Condrex, *İstatistiksel olarak anlamlılık <0.05, ANOVA

Tablo 14. Fibrozis göstergelerinin ileri derecede fibrozisi göstermedeki eşik değerler, duyarlılık, özgüllük, pozitif prediktif değer (PPD), negatif prediktif değer (NPD) ve tanısal doğruluk oranları

Eşik değer p Duyarlılık

(%) Özgüllük (%) PPD (%) NPD (%) Doğruluk (%) 182.25 <0.001* 100 76.9 53.8 100 81.8 YKL-40 (ng/ml) 208.22 0.009* 85.7 80.8 54.5 95.4 81.8 333.45 <0.001* 100 100 100 100 100 TIMP-1 (ng/ml) 40 <0.001* 100 96.7 85.7 100 97.2 AST/ALT oranı >1 <0.001* 50 94.7 75 85.7 85 INR >1.1 <0.001* 100 65.8 48 100 74 AFP (ng/ml) 5.5 0.02* 41.7 89.5 55.6 82.9 24

YKL-40: Condrex, TIMP-1: Tissue ihibitor of matrix metalloproteinase, AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz, International normalized ratio, AFP: Alfa fötoprotein. Her iki tablo için *İstatistiksel olarak anlamlılık <0.05, AUROC.

TARTIŞMA

Çeşitli etkenlere bağlı olarak gelişen karaciğer sirozu tüm dünyada sık görülen ölümcül komplikasyonlarla seyreden bir hastalıktır. Bu hastalığa neden olan etkenlerin başında hepatit virüsleri, alkol, steatohepatit, otoimmun, kardiak hastalıklar, genetik ve metabolik karaciğer hastalıkları gelmektedir. Bununla birlikte gelişmiş toplumlarda alkol kullanımı, gelişmekte olan toplumlarda ise hepatit virüsleri başlıca etkenler arasında rol oynamaktadır (14,19,102).

Akut viral hepatit virüslerinden, bilinen B ve C hepatit virüslerinde kronikleşme söz konusu olmaktadır. Delta virüsünde ise tek başına patojenik olmadığı ve ancak B virüsü ile birlikte kronikleşmeyi arttırdığı ve hızlandırdğı bilinmektedir. Bu virüslerle enfekte olunduktan sonra hastaların bir kısmında bağışıklık oluşarak akut enfeksiyon sonlanmaktadır. Hastalık, virüsün alındığı yaşa ve diğer bazı etkenlere bağlı olarak hepatit B enfeksiyonunda % 5-10, hepatit C enfeksiyonunda ise %60-80, Hepatit B ve hepatit D virüs birlikteliğinde ise % 80-90 oranında kronikleşmektedir (75,102,103).

Genellikle ikterik veya anikterik geçirilen akut enfeksiyon tablosundan kronikleşmeye kadar geçen sürede hastalık fark edilmemekte, ta ki tam olarak dekompanse siroz geliştikten sonra hastalık tanımlanmaktadır. Yani karaciğer dokusunda orta, hatta ileri derecede fibrozis olduğu halde semptomların yokluğu veya azlığı nedeniyle hastalık tanımlanamamaktadır. Klinikte çoğu olguda splenomegali, asit, özefagus varis kanaması gibi portal hipertansiyon bulguları geliştikten sonra hastalık anlaşılmakta ve siroz tanısı konmaktadır. Daha önemlisi kronik hepatit olarak değerlendirilen olguların karaciğer biyopsilerinde ileri derecede fibrozis (evre V,VI) hatta siroz saptanmaktadır. Bu nedenle son yıllarda geliştirilen ileri tanı ve tedavi

yöntemleri ile sessiz olarak seyreden hastalık, mümkün olduğu kadar erken dönemde, pratik tanı yöntemleri ile tanınmaya ve tedavi edilmeye çalışılmaktadır (104).

Özellikle viral serolojik yöntemler, PCR (polymerase chain reaction) ile bağışıklığın ve virüs düzeyinin araştırılmasıyla kronik karaciğer hastalığı asemptomatik dönemde saptanmaktadır. Hastalığın kronik hepatit döneminde, siroz gelişmeden tanımlanması ile son yıllarda geliştirilen immunmodülatör ve antiviral ilaçlarla tedavisi mümkün olmaktadır. Tedaviye yanıt, erken evrelerde saptanan olgularda daha etkin olmaktadır. Bu nedenle eskiden beri kullanılan biyokimyasal ve serolojik tanı yöntemlerinin yanısıra karaciğer dokusundaki nekroz, enflamasyon ve özellikle fibrozisi gösteren histopatolojik değerlendirme önem taşımaktadır (10). Fibrozisi olmayan ve ileri fibrozisi olan olgularda tedavi endikasyonu tartışılmakta iken erken ve orta evredeki fibrozislerde tedavi endikasyonu kesinlik kazanmıştır. Biyokimyasal ve serolojik tanı yöntemlerinin yanı sıra karaciğer patolojisini değerlendirmekte ana yöntem yaklaşık yüz yıldan beri kullanılan karaciğer biyopsisi ve histopatolojik değerlendirmedir (53,57).

Karaciğer biyopsisi, gerek uygulayıcı, gerekse hasta tarafından her yerde, her zaman uygulanması zor olan, invaziv bir girişim ve komplikasyonlarının olması nedeniyle yaygın kullanılamamaktadır (8,9). Hastalığın evrelendirilmesinde ve tedaviye cevabın takibinde biyopsi tekrarının gerekliliği ve ileri evre hastalarda asit, koagülopati varlığı nedeniyle uygulama zorluğu dezavantaj oluşturmaktadır. Bazen alınan biyopsi materyalinin yetersizliği ve tekrarlanma gerekliliği, histopatolojik değişikliklerin parankim içindeki heterojen dağılımı ve gözlemci farklılığı tanıyı olumsuz etkilemektedir (1,49,53,54,57,61). Bunun sonucu olarak son yıllarda yapılan çalışmalarda histopatolojinin yerini alabilecek biyokimyasal ve diğer noninvaziv tanı yöntemlerinin (görüntüleme yöntemleri vb.) geliştirilmesine ve bu yöntemlerin histopatoloji ile uyumluluğu araştırılmaktadır.

Çok eski yıllardan beri rutin olarak serumda bakılan; bilirubin, AST, ALT, ALP, GGT, albumin ve gamma-globulin, trombosit sayısı, protrombin zamanı ve aktivitesi, alfa-2 makroglobulin, haptoglobin, apolipoprotein A1 değerleri fibrozis derecesi ve karaciğer rezervini kaba olarak yansıtmaktadır (10). Bu yöntemlerden birkaçı birlikte değerlendirilerek daha hassas olabilecek indeksler (Bonacini, Forns ve APRI indeksi, ALT/AST oranı, FibroTest, ActiTest gibi) geliştirilmiştir (66,95,96,100). Bunun yanı sıra son yıllarda bilinen laboratuvar ölçümlerinin, dokudaki fibrozis ile ilişkili olduğu saptanan gibi bazı yeni ölçümler de (Laminin, hyalüronik asit, YKL-40, TIMP-1 ve 2, PIIINP, MMP 1,2,3 ve 9, PDGF-BB, TGF-β1, Tip 4 kollajen, fibronektin, Nepsilon-(carboxymethyl) lysine gibi) belirlenerek ticari

Oldukça kompleks bir mekanizması olan fibrozis gelişimi, enflamasyonla açığa çıkan çeşitli sitokinlerin etkisiyle dokudaki ekstrasellüler matriks yapımının artması ve yıkımının azalması sonucu oluşan matriks yığınıyla süregelmektedir. Serumda ve karaciğer dokusunda ölçülen Prokollagen-I, Prokollagen-III, Tip-I ve IV kollagen, YKL-40, Laminin ve HA düzeyleri matriks birikimini, MMP-2, MMP-9 ve TIMP-1,2 matriks yıkımını TGF-β1, TGF- α ve PDGF gibi testler de fibrogenez ile ilişkili sitokinleri göstermektedir (10,66).

Bu çalışmada karaciğer iğne biyopsisi yapılan 50 kronik hepatitli olguda, rutin biyokimyasal testlerin yanı sıra, karaciğer fibrozisini değerlendirdiği ileri sürülen ve matriks bozukluğunu gösteren YKL-40 ve TIMP-1 testlerinin güvenilirliği, histopatolojik olarak karaciğerdeki nekroenflamatuvar fibroaktivite derecesiyle karşılaştırıldı.

Demografik olarak, çalışmaya alınan 29’u erkek ve 21’i kadın olgunun istatistiki değerlendirilmesinde cinsler açısından anlamlı farklılık yoktu. Olguların yaş ortalaması 44.14 ± 10.64 (18-65) olup, ileri evre fibrozisi olan grup (48.5±11.2), fibrozisi olmayan veya hafif olan gruptan (42.76±10.2) anlamlı olarak yüksek idi (p=0.043). Fibrozis evreleri arasında yaş ortalamaları farklı değildi (p=0.6). Kore’de, 188 kronik hepatit B’li olgunun yaklaşık 119.8 ay izlendiği bir çalışmada olguların demografik özellikleri değerlendirilmiş, kadın/erkek oranı 3.9/1 ve ortalama yaş 35 olarak bulunarak, 40 yaş üzerinde süreyle ilişkili olarak (10-15 yıl) siroz gelişme riskinin arttığı belirtilmiştir (6). Bu yükseklik ileri yaşlarda siroz riskinin artışı ve hastalık süresinin uzaması ile açıklanmaktadır. Benzer olarak Çin’de yapılan multisentrik bir çalışmada da 200 olguda, yaş ile fibrozis gelişiminin arttığı belirtilmektedir (70). Bizim olgularımızda hastalık süresi ile fibrozis derecesi karşılaştırıldığında anlamlı bir korelasyon bulunamamıştır (p=0.104). Bu sonuç bölgesel farklılıklarla, viral mutasyon tipleriyle ve olgu sayısının azlığı ile açıklanabilir.

Hepatit B’ye bağlı kronik hepatitli olgularda HbsAg antijeninin pozitifliğinin yanı sıra HbeAg’nin de bulunması yani anti-Hbe antijeninin oluşmadığı (Wild tip enfeksiyon) durumlarda histopatolojik olarak nekroinflamasyonun ön planda olduğu, HbeAg’nin kaybolup, anti-HbeAg’nin oluşmadığında (Mutant tip enfeksiyon) ise fibrozisin arttığı bilimektedir (2). Bu konuda yapılan az sayıda çalışmada olguların çoğunda HbeAg’nin varlığı veya yokluğu ile fibroz arasında bir ilişki saptanamayıp bu ilişkinin daha çok nekroenflamasyonla olduğu belirtilmektedir (6,104).

Çalışmamızdaki Hepatit B’li olguların sayısının azlığı ve hepatit B’li olguların çoğunun HbeAg negatif olması nedeniyle HbeAg varlığı ile biyokimyasal parametreler ve fibrozis derecesi arasında korelasyon yapılamamıştır. Park ve ark. (6)’nın 188 Hepatit B’li olguda yaptıkları çalışmada HbeAg pozitiflilerde siroz gelişimi anlamlı olarak fazla

bulunmuştur. Ancak bunların 152’sinde HbeAg pozitif, 36’sında HbeAg negatif olduğundan bu yükseklik HbeAg’li olguların çokluğuna bağlanmıştır. Ayrıca bu çalışmada HBV DNA yükü yüksek olanlarda siroz riski yüksek bulunmuştur.

İran’da Tahran Üniversitesi’nde Mohamadnejad ve ark. (104)’nın Hepatit B’li 276

olguyu kapsayan çalışmasında hafif fibrozisli grupta; yaş ortalaması, şiddetli fibrozisi olan gruptan daha genç bulunmuştur. Şiddetli fibrozisi olanlarda trombosit sayısı ve albumin düzeyi düşük, HBV DNA ve ALP düzeyi anlamlı olarak yüksek saptanmıştır. Kronik hepatit B’li HbeAg negatif olgularda serum ALT düzeyleri nekroenflamasyonun ve fibrozisin şiddetli olduğu olgularda beklendiği oranda yüksek bulunmadığından, fibrozisi göstermekte anlamlı olmadığı bildirilmiştir. Bunun yanısıra HbeAg pozitif hastalarda ise trombositopeni ve ALT yüksekliği şiddetli nekroenflamasyonu göstermede anlamlı bulunmuştur.

Yapılan çalışmalarda kronik hepatitli olgularda viral yük ile (HBV DNA, HCV RNA) nekroinflamasyon ve fibrozis gelişimi de irdelenmektedir. Çalışmamızda olguların viral yük değerleri ile fibrozis derecesi karşılaştırıldığında; ileri derecede fibrozis ile viral yük arasında anlamlılık bulunmamıştır (p=0.07). Benzer olarak Lu ve ark. (70)’nın, 200 viral hepatitli hastada yaptığı çalışmada viral yük ile enflamatuvar aktivite ve fibrozis derecesi ile arasında korelasyon bulunamamıştır. Mohamadnejad ve ark (104)’nın, 276 hepatit B’li hastada yaptıkları çalışmada HBV DNA düzeyinin cut-off değeri 23000 kopya/ml alındığında, %82 duyarlılık ve %70 özgüllükle HBV DNA düzeyi fibrozis derecesi ile anlamlı olarak uyumlu bulunmuştur.

Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında transaminazlar nekroinflamatuvar aktivitenin en önemli belirtecidir (6,62). Ancak siroz geliştikten sonra şiddetli nekroinflamasyon varlığında bile, hepatosit kitlesinin azalmasına bağlı olarak, yüksek düzeylerde transaminaz değerleri beklenilmemelidir. Genel olarak akut hepatit ataklarında nekroenflamasyonun ne oranda fibrozisle sonuçlanabileceği net olarak tahmin edilemez. Bu nedenle sadece transaminaz değerleri fibrozisi değerlendirmekte nekroenflamasyondaki kadar anlamlı bulunmazlar (3,5,6). Nitekim Amerika’da Wong ve ark. (75)’nın, 130 HCV’li hastada yaptıkları çalışmada ALT ve AST düzeylerini nekroenflamatuvar aktivite ve fibrozis skoru ile uyumlu bulunmamıştır. Buna karşın Park ve ark. (6)’ları, Kore’li 62 kronik hepatit B’li olgunun yaklaşık 10 yıl takibinde kısa süreli anlamsız transaminaz yüksekliklerinin fibrozis gelişiminde önemli olmadığını ancak sürekli ve önemli transaminaz yüksekliğinin siroz gelişimini hızlandırdığını belirtmişlerdir. Çalışmamızda biyopsi yapıldığı dönemdeki ALT, AST düzeyleri ile fibrozis derecesi arasında anlamlılık bulunmamıştır (p>0.05). Bu konunun

Son zamanlarda yapılan çalışmalarda kronik viral hepatitli olgularda AST/ALT oranının, fibrozisi göstermede, her birinin tek başına olan yüksekliklerinden daha anlamlı olduğu bildirilmektedir (10,62). Giannini ve ark. (103)’nın, 252 HCV’li hastada yaptıkları retrospektif bir çalışmada AST/ALT oranının %78 duyarlılık ve %97 özgüllükle sirozu gösterdiği, ayrıca, AST/ALT oranının, trombositopeniyle (<130000/mm³) birlikte değerlendirildiğinde pozitif prediktif değeri %97, negative prediktif değeri %86 olarak bildirilmektedir. Ayrıca bu çalışmada 63 sirotik hasta 1 yıl izlenmiş, 1.6’nın üstündeki AST/ALT oranının prognoz tayininde Child-Pugh ve MELD skoruyla eşdeğer olduğu belirtilmiştir. Kronik viral hepatitlilerin yanı sıra nonalkolik steatohepatitlilerde de AST/ALT oranının >1 olmasının ve trombositopeninin fibrozisin şiddetini gösterdiği bildirilmektedir (105,106). Aydın ve ark. (98)’nın, 140 viral hepatitli kronik karaciğer hastalarında yaptıkları çalışmada trombosit sayısının düşük oluşu ve AST/ALT≥1 olmasını ileri derecede fibrozisle uyumlu bulmuşlardır. Lacobellis ve ark. (63)’ları, 1143 kronik HCV’li hastada platelet düzeyi eşik değerini <140.000/mm³ olarak değerlendirdiklerinde sirozu göstermede duyarlılığı yüksek bulmuşlardır.

Çalışmamızda da, AST/ALT oranı, ciddi fibrozisi olan ve olmayan grupları birbirinden ayırmada anlamlı bulunmuştur (<0.001). Genelde belirlenen AST/ALT oranı >1.1 olarak alındığında ciddi fibrozisi göstermedeki anlamlılık <0.001, duyarlılık %50, özgüllük %94.7, pozitif prediktif değer %75, negatif prediktif değer %85.7 olarak saptandı.

Çalışmamızda, fibrozisi olmayan veya hafif olan olgular ile ileri derecede fibrozisi olan olgular arasında platelet düzeyleri arasında anlamlılık bulunmadı (p=0.128). Bu beklenmedik sonuç olgu sayısının azlığı, laboratuvar hatası, belki de kısmen de olgularda fibrozisin sadece patoloji ile saptanması, henüz portal hipertansiyonun ve klinik olarak dekompansasyonun gelişmemesi ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Ayrıca fibrozisin karaciğer içinde dağınık yerleşmesinin de sonuçları olumsuz etkilediği de düşünülebilir. Benzer olarak, Arhan ve ark. (11)’nın, 43 kronik hepatitli olguda yaptıkları çalışmada trombosit sayısı ile fibrozis derecesi arasında anlamlı fark saptanmamıştır.

Klasik olarak kronik hepatitlilerde protrombin aktivitesinin azaldığı, protrombin zamanının uzadığı, INR’nin arttığı ve gamma-globulinin yükseldiği bilinmektedir. Siroz gelişiminden sonra (ileri evre fibrozis) bu patolojik laboratuvar bulgularının yanı sıra hipoalbüminemi ortaya çıkmaktadır. Trombosit sayısının azlığı önemli bir bulgu olup, gerek kronik hepatit gerekse de siroz döneminde gözlenmektedir. Bunların yanı sıra gerek klinik gerekse histopatoloji; ALT, AST, AST/ALT oranı, ALP, GGT, AFP, bilirubin düzeyi ile değerlendirilmeye çalışılmaktadır (76,80,95,96).

Çalışmadaki gruplar protrombin aktivitesi açısından değerlendirildiğinde, evre 0 fibroziste normal (p=0.04), evre I, II, III’de kısmen azalmış (p=0.005), evre VI’da ise en düşük ortalama değer bulunmuştur (p=0.005). Evre IV ve V fibroziste azalma saptanmasına rağmen evre VI’dan istatistiksel olarak farklı değildi. Gruplar arasındaki bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.002). Kronik hepatitli olgularımızda INR ileri evre fibrozisli grupta, fibrozisi olmayan veya hafif olan gruptan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (<0.001). Ayrıca INR için normal değeri olan >1.1’in üzeri eşik değer kabul edildiğinde ciddi fibrozisi göstermedeki anlamlılık <0.001, duyarlılık %100, özgüllük %65.8, pozitif prediktif değer %48, negatif prediktif değer %100 olarak saptandı.

Kronik karaciğer hastalıklarında nekroinflamasyon ve fibrozise bağlı olarak albumin düzeyi azalmakta, gamma-globulin artmaktadır (107). Kronik hepatitin siroza ilerleme sürecinde başlarda gama globulin düzeyi artmakta, albumin sentezinde önemli bir değişme gözlenmemektedir. Karaciğerdeki fibrozisin ilerlemesi ile siroz ortaya çıkmakta ve albumin sentezi azalmaktadır.

Çalışmamızda albumin düzeyi evre 0-V arası birbirinden farklı olmamasına rağmen en düşük değer evre VI’da saptandı. Albumin ciddi fibrozisli grupta (evre IV,V,VI), fibrozisi olmayan veya hafif olan gruptan (evre 0, I, II, III) anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (p<0.001). Nekroinflamasyonla artan gamma-globulin düzeyi ile fibrozis arasında herhangi bir ilişki bilinmemekle birlikte ilerlemiş sirotik olgularda daha yüksek bulunmaktadır. Çalışmamızdaki olgu gruplarında gamma-globulin düzeyi evre O ve evre II fibroziste normal değerlerde, evre VI fibroziste ise en yüksek değerde bulundu. Evre IV hariç diğer evreler evre VI’dan anlamlı olarak düşüktü (p=0.005). Evre IV fibrozis hariç bulunan değerler klasik bilgilerle uyumlu olup evre IV’teki bu durum olgu sayısının azlığı ile açıklanabilir.

Genelde akut ve kronik hepatitte bilirubin yüksekliğinin hastalığın prognozu ile ilişkili olmadığı bilinmektedir. İleri evre sirozda ise hiperbilirubinemi kötü prognozu düşündürebilir (95). Nekroinflamasyonla bilirubin düzeyi arasındaki ilişki de net olarak açıklanamamaktadır. Çalışmamızda total ve direkt bilirubin düzeyi ciddi fibrozisli grupta fibrozisi olmayan veya hafif olan gruptan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (P=0.013). Hui ve ark. (95)’nın 235 kronik hepatit B’lide yaptığı retrospektif bir çalışmada hiperbilirubinemi yüksekliği, hipoalbuminemi ve trombositopeni artmış fibrozis ile ilişkili bulunmuştur. Suzuki ve ark. (77)’ları ise, 79 NAFLD olguda fibrozis derecesiyle, serum albumin düzeyi ve platelet sayısı ile arasında anlamlı korelasyon olduğunu belirtmişlerdir. Mohamadnejad ve ark. (104)’nın, 276 hepatit B’li hastayı değerlendirdikleri çalışmada 229 HbeAg negatif hepatit B’li hastanın,

Kronik karaciğer hastalıklarında kanser gelişiminin belirteci olarak kullanılan alfa fötoprotein ölçümü değerleri, malinitedeki kadar olmamakla birlikte nekroinflamasyonda da artmaktadır. Bu konuda yapılan az sayıdaki çalışmada AFP yüksekliğinin fibrozis ile ilişkili olabileceği ileri sürülmekle birlikte bu konu kesinlik kazanmamıştır (46,70,95). Yaptığımız çalışmada ileri derecede fibrozisi olan grubun AFP düzeyi, fibrozisi olmayan veya hafif olan gruptan anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.023). Alfa fötoprotein için normal değeri (>5.5ng/ml) eşik değer olarak aldığımızda ileri derecede fibrozisi göstermedeki anlamlılık 0.023, duyarlılık %41.7, özgüllük %89.5, pozitif prediktif değer %55.6, negatif prediktif değer %82.9 olarak saptanmıştır. Bulduğumuz sonuca göre alfa fötoprotein düzeyi ölçümünün hepatosellüler kanseri tanımlamanın yanı sıra nekroinflamasyonu ve fibrozisi değerlendirmek açısından da kontrolünün yararlı olabileceği düşünülebilir.

Alkalen fosfotazın klasik olarak, safra yolu hastalıklarında anlamlı, kronik karaciğer hastalıklarında ise nonspesifik arttığı bilinmektedir. Yapılan bazı çalışmalarda ALP yüksekliğinin karaciğerdeki nekroinflamasyon ve fibrozisle ilişkili olabileceği ileri sürülmektedir (46). Bu çalışmada ALP düzeyi Evre 0’da en düşük Evre VI’da en yüksek bulunmakla birlikte evreler arasında fark yoktu (p>0.05). Evre 0, I ve II’deki değerler, evre VI’dan anlamlı olarak düşüktü (p<0.05). Hepatobilier sistem hastalıklarında alkalen fosfotazla benzer özellikler gösteren GGT düzeyi de ileri derecede fibrozisi olan olgularda, fibrozis olmayan veya hafif olan olgulardan anlamlı olarak yüksek bulundu (p=0.013).

Karaciğerdeki fibrozisi değerlendiren laboratuvar yöntemlerinden birkaçının bir arada yorumlanmasıyla daha duyarlı sonuçlar elde edilebileceği düşünülerek bazı indeksler geliştirilmektedir. Bu laboratuvar yöntemlerinin başında platelet sayısı, ALT/AST oranı, protrombin zamanı ve INR’nin bir arada kullanıldığı “Bonacini indeks”, protrombin indeks, GGT, ve apolipproteinin kullanıldığı “PGA” indeksi sayılabilir (10,61,70). Bu nedenle çalışmamızda fibrozisi değerlendirmedeki anlamlı bulunan bazı parametrelerin birbirleri ile olası korelasyonu araştırıldı. İleri derecede fibrozisli olgularda INR düzeyi gamma-globulin düzeylerinin korele olduğunu, albumin düzeyi ile negatif korelasyonun olduğu bulundu (p<0.001). Albumin ile AST/ALT düzeyi ve gamma-globulin düzeyi arasında ise negatif korelasyon mevcuttu (p<0.001).

Çalışmamızda, son yıllarda kronik karaciğer hastalıklarında fibrozisin değerlendirilmesinde kullanılmaya başlanan ve matriks yıkımında rol oynayan TIMP-1’in serum düzeyleri araştırıldı. Hafif fibrozisli veya fibrozisi olamayan grupta ortalama TIMP-1 değeri 35.1 ± 3.7, iken ileri derecede fibrozisi olan grupta ortalama değerler 737.4 ± 63.7 olup, TIMP-1 düzeyi ciddi fibrozisi olanlarda, hafif fibrozisi olan veya fibrozisi olmayan olgulara

göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0.001). TIMP-1 için eşik değer 333.45 ng/ml