A formula molecular do O-ACG é apresentada abaixo (Figura 6):
F
Figura 6. Fórmula molecular da ornitina alfa-cetoglutarato
Existem evidências de que a atividade do sal ornitina alfa-cetoglutarato (O-ACG) não resulta da simples adição dos efeitos da ornitina e do alfa-cetoglutarato porque a
COO - +H 3N- CH2 - CH2 - CH2 - CH – COO - Ornitina NH3 + C =O Ornitina Alfa-cetoglutarato CH2 CH2 +H 3N- CH2 - CH2 - CH2 - CH – COO - COO - NH3 +
presença de ambas moléculas é necessária para induzir a geração de metabólicos chave como: glutamato, glutamina, prolina, arginina e poliaminas, ao passo que essa ação não ocorre quando uma ou a outra é ofertada separadamente (LUK & YANG, 1987; CYNOBER, 2004; MOINARD; CYNOBER; DE BRANDT, 2005). Esta observação está relacionada ao fato de que a principal característica da ornitina no corpo é ser metabolizada através da enzima ornitina aminotransferase para formar glutamato, ao passo que a simultânea administração com alfa-cetoglutarato satura esta via desviando a ornitina para ser metabolizada em arginina. Portanto, a maior disponibilidade de alfa- cetoglutarato favorece o metabolismo da ornitina em arginina e poliaminas aumentando a biodisponibilidade e os efeitos dessas substâncias (CARDENAS; LE BRICON; CYNOBER, 2002; CYNOBER, 2004).
O mecanismo de ação do O-ACG é provavelmente multifatorial. Além dos metabólitos produzidos, o sal O-ACG estimula a secreção dos hormônios anabólicos, insulina e hormônio do crescimento. Insulina e hormônio do crescimento possuem potentes ações anabólicos e se encontram aumentados após administração de OKG, tanto em indivíduos sadios como em estados patológicos diversos (CYNOBER, 2004). Ação do OKG em relação a liberação de insulina está relacionada a geração de óxido nítrico e modulado pela produção de glutamina (SCHNEID et al., 2003).
Estudos clínicos e experimentais em ratos e em humanos fornecem evidencias de que O-ACG possui efeito que favorece aumento da imunidade e da cicatrização em feridas. Efeitos sobre a imunidade foram comprovados por meio da observação na melhora da função e quantidade de células como: linfócitos, leucócitos polimorfonucleares e macrófagos, na indução da síntese de imunoglobulinas, e, também, na prevenção da injuria provocada pela involução do timo (DONATI; SIGNORI; GRAPPOLINI,1993; DONATI; ZIEGLER; PONGELLI, 1999; MOINARD et al., 2000; MOINARD et al., 2002).
Quando administrado a ratos queimados O-ACG aumenta os mecanismos de defesa-hospedeiro, observados através da quantidade de arginina e glutamina no músculo esquelético e de prostaglandinas nas células pleurais e peritoniais (JEEVANANDAM, 1993; ROCH-ARVEILLER et al., 1996; CYNOBER, 1999).
Estudo realizado com grupos de animais tratados previamente com glicocorticóide e, posteriormente, alimentados com dieta suplementada com O-ACG, glutamina e arginina, mostrou que em todos os três grupos os níveis de secreção de TNF-alfa pelos macrófagos foram restaurados. Esse mesmo estudo mostra que a ação do O-ACG não se faz pela secreção de glutamina nem de arginina, nem mesmo pela ação das poliaminas (JEEVANANDAM, 1991; MOINARD et al., 2000).
Analisando os resultados obtidos em estudos sobre a cicatrização de feridas, tanto em animais como em humanos, verificou-se que O-ACG exerce ação que favorece o processo cicatricial (BOUCHON & MERLE, 1984; PRADOURA; CARCASSONNE; SPITALIER, 1990). Trabalhos utilizando ratos com área corporal queimada e alimentados individualmente com ornitina, arginina ou alfa-cetoglutarato, ou ainda, com associação de aminoácidos (arginina-alfa-cetoglutarato ou ornitina-alfa- cetoglutarato) concluiu que o sal O-ACG é um eficiente precursor e restaurador de glutamina, aumentando concentrações desse aminoácido no plasma e fígado. Não foi observado elevação dos níveis de glutamina quando utilizado ornitina ou alfa- cetoglutarato separadamente. Resultados idênticos foram encontrados em outro experimento em que foi utilizado associação entre arginina e alfa-cetoglutarato (LE BOUCHER et al., 1997; LE BOUCHER; CYNOBER, 1998; CYNOBER et al., 2007). Trabalho foi realizado com ratos submetidos a imersão do dorso em água escaldante (95º por 12 segundos) e deixados em jejum por 24 horas e posteriormente alimentados com dieta suplementada com O-ACG (5g/kg/dia). Observou-se redução do catabolismo muscular, da perda muscular e a depleção do pool de glutamina muscular.
Em adição, houve aumento do pool de glutamina no intestino proximal (ROTH, 1991; VAUBOURDOLLE et al., 1991). Utilizando o mesmo protocolo do estudo anterior Le Boucher e colaboradores, comprovaram que O-ACG inibe o hipercatabolismo muscular e aumenta a síntese protéica no fígado e no intestino (LE BOUCHER et al., 1997). Portanto, na agressão causada por queimaduras, situação que promove um estado de alto catabolismo, a ação do O-ACG envolve tanto as áreas esplâncnicas quanto os músculos, com redução do catabolismo protéico muscular e aumento do anabolismo no intestino e fígado (ROTH-MERTEN, 1990; CYNOBER, 2004).
Estudos utilizando outras modalidades de estresse como trauma e sepse também foram demonstrados efeitos protetores e anticatabólicos do sal O-ACG. Em um estudo realizado sepse em ratos, foi provocada com administração intraperitonial com lipopolissacarideos de Escherichia coli. Ficou comprovado que O-ACG atua prevenindo a depleção de glutamina muscular causada pelo estresse (WERNERMAN, 1993; LASNIER et al., 1996). Em experimento em que ratos foram alimentados por gavagem com dieta suplementar contendo O-ACG e submetidos a isquemia e reperfusão do fígado, se evidenciou efeito protetor pela redução significante da produção do TNF-alfa. Os resultados foram interpretados como sendo secundários aos efeitos da glutamina oriunda do metabolismo de O-ACG, ao invés do efeito da arginina ou óxido nítrico (SCHUSTER et al., 2005).
Trabalho realizado por Schneid et al. (2003) utilizando O-ACG em ratos demonstrou que os níveis de secreção de insulina no plasma aumentam de forma similar àqueles induzidos pela glicose. Nesse experimento, quando O-ACG foi utilizado em associação com glicose, os níveis de insulina aumentaram significativamente e conduziram também a aumento importante na utilização da glicose periférica. Os resultados obtidos foram interpretados como secundários a ação direta do O-ACG juntamente com a glicose sobre as ilhotas pancreáticas. O mecanismo de ação envolve
a produção e atuação do NO (óxido nítrico) e síntese de glutamina (SCHNEID et al., 2003). Concluiu-se que o O-ACG, previamente conhecido como indutor de insulina in vitro, mostrou-se, também, um potente indutor da secreção de insulina in vivo.
Estudo comparativo analisou grupos de ratos com 20% da superfície corporal queimada recebendo dieta suplementada com O-ACG ou ornitina ou alfa-cetoglutarato. Quando comparados os grupos, verificou-se que o grupo alimentado com O-ACG apresentou níveis plasmáticos e muscular de glutamina e glutamato sensivelmente maiores do que aqueles apresentados pelos grupos que utilizaram ornitina ou alfa- cetoglutarato individualmente, ressaltando a importância da associação (CYNOBER et al., 2007).
Experimentos em ratos com tumores malignos demonstraram redução significante do catabolismo protéico após a administração do O-ACG. Em ratos com tumor (Hepatoma Morris 7777), o O-ACG não aumentou o status nutricional do tumor dos animais, entretanto aumentou significativamente o balanço nitrogenado e a síntese de proteínas no intestino após a remoção do tumor. Vale ressaltar que não foi notado crescimento do tumor estimulado pela administração do OKG (LE BRICON et al., 1995).
Todos os estudos realizados em situações de estresse (cirurgias, queimaduras, trauma, sepse, câncer, etc.) demonstraram um efeito positivo da O-ACG no metabolismo do nitrogênio. Um estudo realizado com cães anestesiados demonstrou que o principal sitio de interação do ornitina alfa-cetoglutarato (O-ACG) é o intestino. Após administração oral de 500mg de OKG, os níveis de glutamina no sangue venoso portal aumentaram bem como a captação de glutamina pelo fígado. Os autores concluiram que após a administração do sal O-ACG, reduziu-se o consumo de glutamina no pólo venoso do enterócito levando a um aumento da concentração de
glutamina no sangue venoso portal disponibilizando mais GLN para consumo tecidual (MOUKARZEL, 1994; WINKLER et al., 1993).
Em outro estudo, ratos foram alimentados, via enteral com 1g/Kg/dia de O- ACG, após permaneceram 3 dias em jejum. Este grupo foi comparado com outro alimentado com dieta isonitrogenada. Os resultados mostraram que houve um aumento na altura das vilosidades intestinais bem como no conteúdo de sucrase e aminopeptidase da mucosa no grupo alimentado com O-ACG, ressaltando evidentes efeitos benéficos na fisiologia intestinal (RAUL et al., 1995).
O intestino pode desempenhar um importante papel na habilidade do O-ACG gerar arginina, porque O-ACG não aumenta o pool de arginina no plasma ou no músculo após extensa ressecção intestinal (DUMAS et al., 1998).
Embora O-ACG possa ser considerada um precursor de glutamina e arginina, os efeitos benéficos nas situações de estresse mais provavelmente pertencem às seguintes ações: habilidade em economizar glutamina para células dependentes de glutamina, induzir secreção de hormônio do crescimento e insulina e em gerar metabólitos chave como poliaminas e prolina, de considerável importância na manutenção das funções imune e intestinal e na cura tecidual em pacientes catabólicos (HAMMARQVIST, 1991; DE BANDT & CYNOBER, 1998).
Schneid et al. (2003) realizaram experimentos com ilhotas de Langherans incubadas ou perfusionadas e, posteriormente, com ratos vivos. Os autores demonstraram que O-ACG estimula a secreção de insulina de modo dose dependente e que este efeito é adicional ao realizado pela glicose e, ainda, que o mesmo efeito não é reproduzido quando administrado ornitina ou alfa-cetoglutarato individualmente. Os resultados utilizando bloqueadores metabólicos sugerem que a ação do O-ACG está relacionado a geração de óxido nítrico e que é modulado pela produção de glutamina (SCHNEID et al., 2003).