A glutamina, cuja fórmula estrutural é ilustrada na Figura 7, é formada a partir do glutamato, o qual é por si próprio, prontamente convertido a alfa-cetoglutarato alimentando o ciclo do ácido cítrico.
Figura 7. Fórmula estrutural da Glutamina
Para a formação de glutamina, o glutamato é enzimaticamente combinado com o íon amônio (NH4 +) pela ação da glutamina sintetase. A glutamina sintetase é uma enzima que pode ser encontrada em vários tecidos. A atividade da glutamina sintetase está subordinada à ação de cerca de 40 metabólitos. Alguns desses substratos incluem glutamina, glutamato, ATP, amônia e alfa-cetoglutarato (STADTMAN, 2001).
Os níveis de glutamina no músculo aumentam em resposta à utilização pelas células periféricas como nas situações de estresse. Em contraste, a taxa de formação de glutamina diminui quando a glutamina plasmática é restabelecida em pacientes pela administração parenteral. Isso indica que a atividade da glutamina sintetase no músculo é regulada para manter a glutamina plasmática em níveis definidos (NOVAK; HEYLAND; AVENELL, 2002).
A concentração de glutamina no sangue excede a de todos os outros aminoácidos. Mais de 60 a 80% do fluxo plasmático de glutamina é fornecido pela
O O \ // (-) C - CH - CH2 - CH2 - C / I \ O NH3(+) NH2
síntese de novo no estado pós absortivo, enquanto que a contribuição pela dieta representa somente uma pequena parte (OBLED & PAPET, 2002). A glutamina serve como veículo para transportar a amônia de uma forma não tóxica dos tecidos periféricos para os órgãos viscerais onde pode ser excretada como amônia pelos rins ou convertida em uréia pelo fígado. A glutamina é a principal fonte do nitrogênio usado tanto para a ureagênese hepática como para a excreção urinária de nitrogênio (PASTOR; MORRIS; BILLIAR, 1995; METHIEUX, 2001).
A principal fonte de amônia é o catabolismo dos aminoácidos no curso da quebra protéica. As 20 rotas catabólicas dos aminoácidos convergem para formar somente 5 carboidratos (piruvato, acetil-CoA, alfa-cetoglutarato, fumarato e oxalacetato) os quais, entram no ciclo do ácido cítrico. O grupo amina dos aminoácidos degradados é comumente transferido para o ácido alfa-cetocarbólico por transaminação. Um número de transaminases transfere o grupo amino do alfa- cetoglutarato do ciclo do ácido cítrico para formar glutamato. O alfa-cetoglutarato também é convertido em glutamato pela combinação com a amônia pela enzima glutamato desidrogenase. O glutamato é por si próprio então combinado com um segundo nitrogênio para formar glutamina via glutamina sintetase (SOUBA, 1993; CURTHOYS & WARTFORD, 1995).
Então, a glutamina pode encorporar nitrogênio, bem como o esqueleto carboidrato de todos os 20 aminoácidos e, portanto, deve ser um conveniente produto final da quebra protéica. A principal fonte de nitrogênio e carbono para a síntese de glutamina que ocorre no músculo esquelético é oriunda de aminoácidos de cadeias ramificadas. A rede de síntese de glutamina, além do músculo esquelético, ocorre também nos pulmões, tecido adiposo, cérebro e, sob certas condições, no fígado. A liberação de glutamina desses tecidos serve para transportar nitrogênio e carbono para as células que utilizam glutamina (KREBS, 1980). A glutamina é convertida em
glutamato e amônia pela enzima mitocondrial glutaminase em uma reação não reversível. A atividade da glutaminase foi encontrada em apenas alguns tecidos, incluindo fígado, rim, enterócitos e células imune (LOCH et al., 1998; ZIEGLER; BARZARGAN; LEADER, 2000).
O fígado está envolvido em um elegante mecanismo para o metabolismo da glutamina e detoxificação da amônia. Na região periportal, a amônia e glutamato estão sendo gerados da glutamina proveniente do sangue periférico pela isoforma hepática da enzima glutaminase, simultaneamente, altas concentrações de amônia do leito esplâncnico periférico estão sendo utilizados para a síntese de uréia (HAUSSINGER, 1989; OHTAKE & CLEMENS, 1991).
Na porção perivenosa do fígado, altos níveis de glutamina sintetase convertem o glutamato e o excesso de amônia em glutamina, efetivamente reduzindo as concentrações de amônia no sangue venoso hepático a níveis não tóxicos. Com esse ciclo de glutamina intra parenquimatoso, o fígado é capaz de eficientemente detoxificar o sangue que chega pela veia porta rico em amônia e controlar a oferta de glutamina (HAUSSINGER, 1989; HAUSSINGER; GRAF; WEIERGRABER, 2001). A complexa oxidação da glutamina via glutamato, alfa-cetoglutarato no ciclo do ácido tricarboxílico resulta na formação de 27 ATPs, que é uma das mais altas taxas de todos os aminoácidos não essenciais. Sob condições fisiológicas, a oxidação da glutamina pode representar 1/3 da produção de ATP nos enterócitos, linfócitos e monócitos (HEALY; WATSON; NEWSHOLME, 2002; VELASCO et al., 2001).
Existe uma extensa rede de permuta de glutamina entre os tecidos produtores de glutamina e consumidores. A principal fonte de síntese de glutamina ocorre predominantemente no pulmão e tecido muscular. O excesso de glutamina é liberado no sangue e transportado para os tecidos consumidores, que possuem a enzima glutaminase (fígado, rins, enterócitos e células imune). Fígado e rim utilizam glutamina
para extração de nitrogênio e produção de uréia e amônia. Os enterócitos e leucócitos utilizam a glutamina como a principal fonte de produção de ATP (DECHELOTTE et al., 1991; HAMMARQVIST et al., 1989; SMITH & WILMORE, 1990).
Durante estados catabólicos, uma combinação de um aumento na utilização pelas células consumidoras de glutamina e uma diminuição no aporte nutricional cria uma demanda que é suprida primariamente pelo aumento do efluxo proveniente dos pulmões e tecido muscular (JONES; PALMER; GRIFFITS, 1989; SOUBA & AUSTGEN, 1990). Embora os níveis plasmáticos de glutamina sejam usualmente mantidos nos pacientes traumatizados, as reservas pulmonares e musculares podem ser rapidamente depletadas após lesões graves ou infecções. Os músculos mantém um rápido efluxo de glutamina em parte pelo aumento da taxa de proteólise, enquanto reduz a taxa de síntese protéica (LONG; NELSON; DIRIENZO, 1995; HOUDIJK; RIJNSBURGER; JANSEN, 1998).
Em doenças críticas, as reservas de glutamina muscular e a glutamina muscular oriunda da proteólise não são suficientes para suprir a demanda de glutamina por causa da magnitude do uso da glutamina ou pela depleção da massa muscular. Isso leva a uma redução nos níveis plasmáticos de glutamina e as células que utilizam glutamina sofrem com o jejum de glutamina sob essas condições (HAMMARQVIST et al., 1989; HALL; DOBB; HALL, 2002; NOVAK; HEYLAND; AVENELL, 2002).
A glutamina é usada como substrato para a formação de ATP nos enterócitos e leucócitos. Essas células exibem uma alta suscetibilidade à privação de glutamina em condições catabólicas. Ambas as células desempenham importante papel na defesa contra microorganimos: integridade da mucosa (enterócitos), e detecção e eliminação de microoganismos invasores no curso da resposta imune (leucócitos). Essas funções são fundamentais especialmente durante doenças críticas ou estados catabólicos
(PITHON-CURI et al., 1997; BOELENS;HOUDIJK; FONK, 2002; CONEJERO; BONET; GRAU, 2002).
A redução da disponibilidade de glutamina nessas condições têm efeitos adversos no metabolismo energético, síntese protéica, mecanismo de proteção celular, viabilidade e funcionalidade das células consumidoras de glutamina. O maior efeito da privação da glutamina é a redução do ATP intracelular (LACEY & WILMORE, 1990; SOUBA & AUSTGEN, 1990; AOSASA;MICHIZUKI; YAMAMOTO, 1999).