RA l hastalarda kardiyovasküler hastal k riski normal ki ilere göre daha fazlad r. RA daki ölümlerin neredeyse yar s kardiyovasküler sebeplerden kaynaklanmakta olup, ço unlukla miyokardiyal enfarktüs veya konjestif kalp yetmezli ine ba l d r. Bu yüzden, morbidite ve mortalitenin ana sebebi romatoid kalp rahats zl ndan ziyade iskemik kalp rahats zl oldu u iddia edilebilir. Bunun sebebi henüz tam olarak aç klanabilmi de ildir (84).
Kardiyak tutulum, RA da s kça rastlanan postmortem ve ekokardiyografik bir bulgudur. RA da kardiyak tutulumun bir çok formu tan mlanm olmas na ra men, mevcut literatürde bu hastalarda diyastolik fonksiyon de erlendirmesinde ekokardiyografi ve doppler kullanan çal ma say s azd r. Sol ventrikül(LV) diyastolik fonksiyonlar n de erlendirilmesinde kullan lan konvansiyonel ekokardiyografide tespit edilen mitral ak h zlar ; kalp h z , ya , önyük ve ardyük gibi bir çok faktörden etkilenmektedir. Diyastolik fonksiyonunun de erlendirilmesindeki bu s n rland rmalar n üstesinden gelmek için yeni doppler parametreleri geli tirilmi tir. Bunlardan bir tanesi Doku Doppler Görüntülemedir(TDI). TDI yeni bir ekokardiyagrafik teknik olup, miyokardiyal segmentlerin ve di er kardiyak yap lar n h zlar n ölçmek için doppler prensibini kullanmaktad r. Longitudinal miyokardiyal lif hareketinin bozulmas , erken miyokardiyal disfonksiyon ve iskeminin hassas bir belirtisidir. Bu yüzden, TDI rutin ekokardiyografide önemli bir araç olabilir. Bu teknik, hem istirahat ve hem de stres ekokardiyografisi esnas nda bölgesel miyokardiyal fonksiyonun gerçek kantitatif ölçümünü mümkün k lmaktad r. TDI, konvansiyonel doppler tekniklerinin çe itli faktörlerden etkilenebilen de erlendirmelerin dezavantaj na sahip olmayan diyastolik sol ventriküler disfonksiyonun te hisinde büyük potansiyele sahiptir (85). Bizim çal mam zda konvansiyonel ckokardiografi parametrelerinden AV ile romatoid artritin tan süresi aras nda pozitif korelasyon saptand , ancak yukar da da ifade etti imiz gibi ak h z parametreleri birçok faktörden etkilenmektedir. Bu nedenle bu korelasyonun pozitif bulunmas tek ba na anlaml olmayabilir.
RA'l hastalarda LV diyastolik disfonksiyonu genelde; iskemi neticesinde bozulmu miyosit gev emesi ve interstisiyel fibröz veya hipertrofi gibi ola an yap sal de i ikliklere ba lanmaktad r (85). Bunun yan nda diyastolik bozukluktan sorumlu tutulan bir çok mekanizma mevcuttur; kalp kas n n fibröz skar , nodüler
granülomatöz, miyokartidis veya arteritis, amiloidoz ve RA tedavisinde kullan lan kardiyotoksik tedaviler (86). Her iki ventrikülü etkilemesi muhtemel artm fibroblast faaliyeti sonucu kollajen birikimi ve miyokardiyal fibröz olu umu, mümkün etiyolojik mekanizmalar olarak görülmü tür. Otopsi çal malar nda hastalar n yakla k %20'sinde miyokardiyal fibröz ve inflamasyon bildirilmi tir (86).
Endotelyal disfonksiyon ve hasarda, dislipidemi, aterojenik lipoprotein faktörleri, adezyon molekülleri, interleukin-1 ve TNF dahil proinflamatuvar stokinlerin önemli rolü bulunmaktad r. Bu hastalarda inflamasyonun klinik belirtileri kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ili kilendirilmi tir (86). nflamasyon; aterogenez ve tromboz, konjestif kalp yetmezli i geli imini h zland rabilir. nflamasyona kar t bb tedavi, hastan n kardiyovasküler rahats zl k risk faktör profilini etkileyebilir. Örne in, klorokinin kardiyotoksik yan etkileri vard r. D-Penicillamine ve alt n tuzlar n n vaskülite sebep olabilece i ve bunun da miyokardiyal disfonksiyona sebep olabilece i bilinmektedir. Sülfasalazin, metotreksat, steroid yap da olmayan antiinflamatuvar ilaçlar ve steroidlerin bilinen do rudan kardiyotoksik yan etkileri yoktur. RA tedavisinde s k olarak kullan lan bu ajanlar n da kalpte diyastolik disfonksiyonun nedenlerinden olmas muhtemeldir (85).
Antiromatik tedavilerin organizmaya zararl etkileri ve bunun yan s ra RA'da kullan lan bir çok DMARD'lar n incelenmesi artm endoteliyal fonsksiyonla ili kilendirilmi tir. Bununla birlikte DMARD terapisinin RA'da mortaliteyi art rd na dair somut bir delil yoktur. Aksine, DMARD tedavisinin RA'da asl nda prognoza olumlu etki etti i gösterilmi tir (86).
Kortikosteroidler, ateroskleroz için bir risk faktörü olarak; hipertansiyon, dislipidemi ve diyabete önayak olabilir. Bununla birlikte, bir çok çal man n sonuçlar , koroner kalp rahats zl geçmi i olan RA hastalar nda kortikosteroidlerin anti-inflamatuvar etkilerinin, asl nda faydal oldu unu öne sürmektedir (86).
Erken dönem ve eskiden beri hastal varolan RA hastalar nda endotelyal disfonksiyon gözlemlenmi tir. Kardiyovasküler risk faktörü olmayan ve dü ük hastal k aktivitesi gösteren 32 genç ve orta ya RA hastas nda da endoteliyal disfonksiyon bulunmu tur (84).
Her ne kadar RA bir ömür boyu süren ve tedavi edilemeyen bir hastal k olsa da, hiperlipidemi veya hipertansiyon gibi di er aterosklerotik risk faktörlerini de i tirerek kardiyovasküler sistem üzerindeki olumsuz etkileri geciktirilebilir (84).
Asemptomatik RA hastalar n n doppler görüntüleme gibi hasas tekniklerden elde edilen uzun dönemli takip verileri mevcut olmamas na ra men, yak n zamanlardaki 10 y ll k seri içindeki mortalite raporlar , halihaz rda RA da kullan lan agresif tedavi stratejilerinin faydal etkilerini teyit etmektedirler (87). Sonuç olarak, RA hastalar nda, DD olarak tespit edilen subklinik miyokardiyal disfonksiyon mevcuttur. nflamasyon, bu hastalarda gözlemlenen kardiyak bulgularla ba lant l olabilir. Standart tedavilerle yap lan 5 y ll k takibin, önemli bir kötüle me olmadan kardiyak fonksiyonu muhafaza etti i görülmektedir. RA hastalar nda kardiyak disfonksiyon üzerinde agresif anti-inflamatuar tedavinin etkilerini belirlemek için daha büyük popülasyolarla ek çal malar n yap lmas gereklidir.
RA'daki tüm ölümlerin %40-50'si kardiyovasküler mortalite ile ili kilendirilmektedir. Genel nüfüsa göre artm bir oran önerilmekte ve daha erken meydana geldi i bildirilmektedir (88). RA hastalar n n önemli bir k sm nda sa ventriküler diyastolik fonksiyon bozulmu tur. Sistolik veya diyastolik disfonksiyon RA hastalar nda kardiyak tutulumun neticesidir. RV ve LV'nin sistolik ve/veya diyastolik disfonksiyonunu ve kardiyak anormallikleri tespit etmek için doppler ekokardiyografisi hassas ve noninvazif bir yöntemdir. Anular ve miyokardiyal h zlar n ölçülmesi yoluyla bölgesel veya global sol ventriküler fonksiyonun de erlendrilmesinde TDI çok faydal d r. Ayn teknik, triküspit anulus ve bölgesel miyokardiyal h zlar n ölçülmesi yoluyla RV fonksiyonunu de erlendirmede uygulanabilir. RV serbest duvar ve trikuspid anulusun TDI h z ölçümleri, sa ventrikülün sistolik ve diyastolik fonksiyonu hakk nda bilgi verebilir (88).
Bir çok çal mada (89,90) konvansiyonel mitral Doppler parametrelerinden E, A, ve E/A oran , RA l hastalarda LV diyastolik fonksiyon de erlendirmesi için incelenmi tir. Bu parametrelerden, E ve E/A oran , RA l hastalarda kontrol grubuna nazaran daha dü ük bulunmu tur. Birdane ve arkada lar n n çal mas nda Em ve Am h zlar ve Em/Am oran , atriyo ventriküler doppler parametreleri ve pulmoner venöz doppler ak lar istatistiki olarak anlaml bulunmam iken, literatürle uyumlu olarak, kontrol grubuna nazaran RA hastalar nda her iki ventrikülde DT ve IVRT uzam olarak
bulunmu tur (86). Ya a ba l olarak diyastolik fonksiyonun tedrici bozuklu u hakk nda yeterince bilgi vard r (85). Di Franco ve arkada lar (91) RA l hastalarda hastal k müddeti ve mitral ak parametrelerinden E/A oran aras nda üçlü bir korelasyona i aret etmi lerdir. Montecucco ve arkada da lar (92) RA l hastalarda diyastolik disfonksiyon ve hastal k müddeti aras nda bir korelasyon ileri sürmü lerdir. Mitral anular hareketin doku Dopler görüntülenmesi transmitral ak üzerinde miyokardiyal gev emenin etkisini düzeltmek için kullan lm t r ve diyastolik fonksiyonun iyi bir prediktörü olarak kullan lmaktad r (87). Bizim çal mam zda sol ventrikül mitral kapak üzerinden PW Doppler ile diastolik ak m dalgalar incelendi. Bu incelemede elde edilen verilerin analizinde MIT-Em dalga h z nda azalma, MIT-Am dalga h z nda ise art saptad k. Bunun sonucunda diyastolik disfonksiyon göstergesi olarak kabul edilen MIT-Em/MIT-Am oran n n <1 oldu u gözlendi. Ayr ca diyastolik disfonksiyon parametrelerinden say lan DT ve IVRT de de uzama saptad k. Bu veriler kontrol grubu ile kar la t r ld nda istatistiksel olarak anlaml bulundu. Bu sonuç daha önce bu konuda yap lm olan çal malar destekler niteliktedir. Arslan ve arkada lar (85) taraf ndan yap lm olan çal mada hastal k süresi ile diastolik parametreler aras nda pozitif korelasyon saptanm olup bizim çal mam zda da doku doppler parametrelerid nden Tsa -Em ile ayn korelasyon gözlendi. .
Çal ma sonuçlar n de erlendirdi imizde RA grubunda sa ventrikül boyutlar normal s n rlar dahilinde olmas na ra men istatistiksel olarak kontrol grubuna oranla daha geni olarak saptad k. Bu sonucun hastal k ile ili kilendirilmesi söz konusu olabilir. Ancak normal s n rlar d na ç kmam olmas klinik anlaml l n azaltmaktad r.
Diyastolik disfonksiyon ile sol atriyal hacim aras ndaki ili ki hakk nda yap lan bir popülasyon bazl çal mada, hafif diyastolik disfonksiyonda sol atriyel hacmin artmad belirlenmi tir. Diyastolik fonksiyonun doppler verileri ile sol atriyal hacim geni lemesi aras ndaki korelasyon yeterince güçlü olmayabilir (86). Bizim çal ma sonuçlar na göre de atriyal boyutlarda anlaml bir fark saptanmad .
RA daki RV diyastolik disfonksiyonundan bir çok i lev sorumlu olabilir. RA'l hastalarda LV diyastolik disfonksiyonu; hipertrofi veya interstisiyel fibröz, inflamasyon, vaskulit ve iskemiden kaynaklanan relaksasyon kusuru gibi nedenlere ba l olabilir. Bununla birlikte, bu yap sal anormallikler sadece LV'yi etkilemekle
kalmay p tüm kalbi etkilemektedir. Bu yüzden, RA'l hastalarda RV diyastolik disfonksiyonu görülebilir. Baz çal malar göstermi tir ki, sa kalp disfonksiyonunun en yayg n sebebi LV disfonksiyonu ve onun farkl patofizyolojik etiyolojileridir (88). nterventriküler septum yoluyla ventriküler ba l l k, RV diyastolik disfonksiyonun önemli bir mekanizmas d r.
Yukar da belirtilen sebeplere ek olarak, pulmoner fibrözis, sa ventriküler diyastolik disfonksiyona sebep olabilir. RA hastalar nda pulmoner hipertansiyon geli ti i gösterilmi tir. Bu genelde RA ili kili bir akci er patolojisinin neticesidir. Sa ventriküler IVRT nin uzunlu unun derecesinin, kronik obstrüktif akci er rahats zl ndaki pulmoner arteriyel bas nc n derecesi ile il kili oldu u da bulunmu tur (88). Ayn ekilde, Tei ve çal ma arkada lar (93), normal ki ilerle kar la t r ld nda primer PHT'da IVCT ve IVRT'nin uzad n bildirmi lerdir. Bizim çal mam zda pulmoner hipertansiyon saptanan RA l hastaya rastlanmad . Ancak bizim çal mam zda sigara ile doku doppler parametrelerinden Tsol-Sm aras nda pozitif korelasyon gözlendi. Bu sigaran n RA prognozu üzerine bilinen olumsuz etkisinin kardiak etkilenimle ili kisinin olabilece ini dü ündürmektedir. Bu verilerin daha anlaml olabilmesi için daha geni çapl çal malara ihtiyaç vard r.
Çal mam zda sol ventrikül lateral duvar ve sa ventrikül serbest duvar üzerinden doku doppler incelemeleri yapt k. Bu incelemeler sonucunda Tsol-Em ve Tsag-Em dalga h zlar nda azalma, Tsol-Am ve Tsag-Am dalga h zlar nda ise art saptad k. Yine konvansiyonel Doppler tekni inde oldu u gibi diyastolik disfonksiyon göstergesi olarak kabul edilen Tsol-Em/Tsol-Am ve Tsag-Em/Tsag- Am oranlar <1 olarak hesap edildi. Bu veriler kontrol grubu ile kar la t r ld nda istatistiksel olarak anlaml bulundu. Bu sonuçlar, RA l hastalarda doku doppler incelemesi ile saptanan diastolik disfonksiyonun varl n göstermektedir. Bu sonuçlar daha önce bu konuda yap lm olan çal malarla uyumludur.
Bizler bununla yetinmeyip global ventrikül performans n n bir göstergesi olan MPI hesaplamas da yapt k. RA grubunda kontrole göre sa ve sol ventrikül için ayr ayr hesaplamalar sonucunda her iki ventrikül MPI de erlerinde artma saptad k. statistiksel hesaplamalarda da anlaml sonuçlar elde ettik. Bu veriler nda daha önce literatür bilgisini destekleyen diyastolik disfonsiyon varl n tespit etmemizin yan nda RA l hastalarda her iki ventrikül global performans n n da bozuldu unu
söyleyebiliriz. Ayn zamanda RF pozitifli i ve titresi ile romatoid artrit hastal k iddeti aras nda ili kinin mevcudiyeti bilinmektedir. Elde etti imiz verilerin nda LV-MPI ile RF titresi aras nda pozitif korelason saptad k. Ancak bu ili ki istatistiksel anlaml l k düzeyine ula amam t r. Bu da bize kötü prognoza sahip RA l hastalarda sol ventrikül global performans aras ndaki ili kinin varl n dü ündürmektedir. Bu verinin anlaml hale gelmesi için daha geni say da hasta ile yap lacak yani çal malar ihtiyaç vard r.
Daha önce yap lm baz popülasyon çal malar RA hastalar nda kalp yetmezli inin daha yüksek bir yayg nl kta oldu unu göstermektedir. Bu art , muhtemelen prematür ateroskleroz ile neticelenen artm inflamatuvar faaliyetle ili kilendirilmi tir (86). Rincon ve arkada lar , karotid intima/media kal nl klar n n, 631 hasta üzerinde RA hastal k süresinin muhtemel etkileri olup olmad n ayn ya grubunda analiz etmi ler ve yeni tan hastalara oranla uzun süredir RA tan s alm hastalarda daha fazla aterosklerosiz oldu unu bulmu lard r. RA n n ba lang c ndan sonra aterogenezisin h zland n ve sistemik inflamasyonun ya a ba l kardiyovasküler rahats zl k riskini art rabilece ini öne sürmü lerdir (84). Diyastolik disfonksiyonun iskemik kalp hastal n n bir göstergesi oldu u bilinen bir gerçektir. Bizim çal mam zda her ne kadar iskemik kalp hastal na yönelik giri imsel tetkikler yap lmam olsa dahi elde etti imiz diyastolik disfonksiyonun muhtemel nedenleri aras nda a ikar iskemisi bulunmayan hastalar nda bulundu unu söylemek mümkündür.
Sonuç olarak, klasik ve doku doppler incelemesi RA l hastalarda diyastolik disfonksiyonun varl n göstermektedir. Hastal k tan süresi ve sigara kullan m doku doppler bulgular ile daha anlaml bir ili ki göstermektedir. Klinik olarak iskemi bulgusu olmayan Doppler ekokardiografi ile diastolik disfonksiyon saptanan RA l hastalarda, koroner anjiyografik görüntüleme yap larak kardiak morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni olan aterosklerotik kalp hastal n n erken evrede saptanmas mümkün olabilecektir. Bunun için daha kapsaml ve daha uzun süreli çal malara ihtiyaç vard r. RA hastalar n n takibinde konvansiyonel ve doku Doppler ekokardiyografik de erlendirme, kardiyovasküler etkilenimin tan mlanmas nda ve tedavisinin planlanmas nda gerekli, non invazif ve uygulanabilir yöntemlerdir.
6.ÖZET
Romatoid artrit (RA) eklemlerde ve organlarda yapt hasarlar sonucu fonksiyon kayb , sosyal ve psikolojik problemler nedeniyle ülkemizde de önemli hastal klar grubuna girmektedir. Romatoid artritte kalp tutulumu nisbeten s kt r. Perikardiyal effüzyon, kapak bozukluklar ve ritim bozukluklar olu turabildi i ba l ca kardiyak bulgulard r.
Bu çal ma Dicle Üniversitesi T p Fakültesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon klinik ve poliklini ine 2007-2008 y llar aras nda ba vuran 1987 ACR kriterlerine göre kesin RA tan s alm 48 hasta ve 22 sa l kl kontrol üzerinde yap ld . Tüm hasta ve kontrol grubu tam kan, eritrosit sedimantasyon h z , romatoid faktör, CRP, ALP, trigliserit, total kolesterol, EKG, konvansiyonel ve doku doppler ekokardiyografi ile de erlendirildi.
Çal maya al nan 48 RA l hasta grubunun 35 i kad n, 13 ü erkek olup ya ±ortalamas 52.0±9.4 idi. kontrol grubundaki 22 ki inin 11 i kad n, 11 i erkek olup, ya ortalamas 47.1±6.1 idi. Konvansiyonel ve doku doppler de erlendirilmesi sonucunda; RVD, RAD, M T-Em, Tsol-Em, TsagEm, Mit-Em/Mit-Am, Tsol- Em/Tsol-Am, Tsag-Em/TsagAm, de erleri RA li hasta grubunda, kontrol grubuna göre anlaml olarak dü ük bulundu. Mit-Am, DT, Tsol-Am, Tsag-Am, LV-MPI, RV- MPI de erlerinde ise hasta grubunda kontrol grubu göre anlaml olarak yüksek bulundu.
Sabah sertli i süresi ile Tsol-Am aras nda anlaml negatif korelasyon saptand . Sigara kullan m ile RF düzeyi ve Tsol-Sm aras nda; tan süresi ile aort kapak maksimum ak m h z ve Tsa -Am aras nda anlaml pozitif korelasyon tespit edildi.
Romatoid artritli hastalarda kardiyak etkilenmede art mevcuttur. RA l hastalarda konvansiyonel ve doku doppler de erlendirme, mortelitenin önemli bir nedeni olan kardiyak komorbit hastal n belirlenmesinde ve tedavisinin planlanmas nda anlaml veriler sa layan non invazif, yararl ve uygulanabilir yöntemlerdir.
7.SUMMARY
RA causes loss of function as a consequence of damages in joints and organs, and consequently; it causes social and psychological problems, which brings it among the most significant groups of diseases in our country. Pericardial effusion, valve deformation and pararhytmia are the major cardiac findings it can cause.
This study was carried out on 48 patients with definitive diagnosis according to ACR criteria of 1987 and 22 healthy people of control group in the period of 2007- 2008 in the clinics and out-patient department of physical therapy and rehabilitation in School of Medicine in Dicle University. All patients and control group were estimated with complete blood, sedimentation rate of red blood cell, rheumatoid factor, CRP, ALP, trigliserid, total cholesterol, EKG, conventional and tissue doppler ecocardiography.
Of the patient group with RA, 35 were female, 13 were male, and the mean age was 52.0 ±9.4. 11 of 22 people in control group were female and 11 were male and their mean age was 47±6.1. According to the assessment of conventional and tissue doppler, RVD, RAD, M T-Em, Tsol-Em, TsagEm, Mit-Em/Mit-Am, Tsol- Em/Tsol-Am, Tsag-Em/TsagAm parameters were found to be significantly lower in patinets with RA than control group. Yet in Mit-Am, DT, Tsol-Am, Tsag-Am, LVMPI, RVMPI parameters, the patient group was found to be significantly higher than control group.
There was a significant negative correlation between morning stiffness time and Tsol-Am. There was a significant positive correlation between smoking and RF, and Tsol-SM; and between duration of disease diagnosis and aort valve maximum flow rate, and Tsag-Am.
Increased cardiac involvement is present in patients with Rheumatoid arthrit. Conventional and tissue Doppler assessment are beneficial and practical methods, and providing meaninful data for detecting and planing treatment of comorbit cardiac disease in RA patients.
KAYNAKLAR
1. Firestin GS. .Romatoid Artritin Etyolojisi ve patogenezi. In; Haris ED (Ed) kelley Romatoloji. (Çev.Ed: Aras l T.). Ankara Güne Kitabevi. 2006. ss: 996- 1042.
2. Halberg P. Rheumatoid artritis: History. In: Klippel J.H, Dieppe P.A(Eds). Rheumatology second edition. Mosby, London. 1998: 5: 1-1
3. Tolgöz G. Kas- iskelet ve kollajen doku hastal klar liçin G.(Ed) Temel ç Hastal klar , Güne Kitabevi, Ankara, 1996, ss 1929-1932
4. Fleming A, Crown J.M, Corbett M. Early Rheumatoid disease I. onset II. patterns of joint involvement. Ann. Rheum. Dis. 1976, ss: 357-363
5. Jacoby RK, Jayson M.I.V Cosh J.A. Onset,early stopes and prognosis of rheumatoid arthritis: A clinical study of 100 patients with 11 year, follow up. Br. Med. J. 1973 ss: 96-100
6. Garry S. F.: romtoid artrititn etyoloji ve patogenezi in textbook of rheumatolgy , edited by kelle Wn, Harris ed, ruddy s. Philedelphia, Wb sounders 1993 pp. 833- 873
7. Silman AJ, Pearson JE: Supplement rewiew: Epidemiology and genetics of rheumatoid artritis. Arthritis Res 4: S;625, 2002.
8. Boki KA, Drosis AA, Tzioufas GA, et al: Examination of HLA-DR4 as a severity marker for rheumatoid arthritis in Greek patients. Ann Rheum Dis. 52:517, 1993.
9. Lipsky PE.Romatoid Artrit. In; Faui AS.( Ed) HARR SON Romatoloji. (Çev.Ed: Soy M,). stanbul Nobel T p Kitabevleri.2007. ss: 85-104.
10. Edmonds JP: Rheumatoid artritis in Clinical Rheumatology. Edited by Howe HS. Singapore, National Arthritis Foundation, 1997, pp. 54-111.
11. Brennan P, Barrett J, Fiddler M, et al: Maternal-fetal HLA incompatibility and the course of inflammatory arthritis during pregnancy. J Rheumatol 27:2843, 2000.
12. Bonagura VR, Wedgwood JF, Agostino N, et al: Seronegative rheumatoid arthritis, rheumatoid factor cross reactive idiotype expression, and hidden rheumatoid factors. Ann Rheum Dis. 48:488, 1989.
13. Rawson AJ, Hollander JL, Quismorio FP, Abelson NM: Experimental arhritis in man and rabbit dependent upon serum anti-immunoglobulin factors. Ann NY Acad Sci 1968:188, 1969.
14. Reparon-Schuijit CC, van Esch WJ, van Kooten C, et al: Functional analysis of rheumatoid factor-producing B cells from the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 41:2211, 1998.
15. Carson DA, Chen PP, Kipps TJ: New roles for rheumatoid factor. J Clin Invest 87:379, 1991.
16. Rowley M, Tai B, Mackay IR, et al: Collagen antibodies in rheumatoid arthritis. Significance of antibodies to denatured collagen and their association with HLA- DR4. Arthritis Rheum 29:174, 1986.
17. Sekine T, Masuko-Hongo K, Matsui T, et al: Recognition of YKL-39, a human cartilage related protein, as a target antigen in patients with rheumatoid arthritis. Ann rheum Dis 60:49, 2001.
18. Union A, Meheus L, Humbel RL, et al: Identification of Citrullinated rheumatoid arthritis-spesific epitopes in natural filaggrin relevant for antifilaggrin autoantibody detection by line immunoassay. Arthritis Rheum 46:1185, 2002.
19. Corr M, Firestein GS: Innate immunity as a hired gun: But is it rheumatoid arthritis? J Exp Med 195:F33, 2002.
20. Blass S, Union A, Raymackers J, et al: The stres protein BiP is overexpressed and is a major B and T cell target in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 44:761, 2001.
21. Oda A, Miyata M, Kodama E, et al: Antibodies to 65Kd heat-shock protein were elevated in rheumatoid arthritis.Clin Rheumatology 13:261, 1994.
22. Suzuki A, Ohosone Y, Obana M:cause of death in 81 autopsied patientswith RA. J Rheumatol, 21: 33-36, 1994.
23. Wolheim FA: Rheumatoid arthritis in Oxford Textbook of Rheumatolog edited by Isenberg DA pp: 1004-1019, 1998.
24. Mavragani CP, Moutsopoulos HM: Rheumatoid arthritis in the elderly. Exp Gerontol 34: 463-671, 1999.
25. Pincus T, Callahan LF: What is the natural history of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clin North Am 19: 123-151, 1993.
26. Van Zeben D, Breedveld FC: Prognostic factors in rheumatoid arhritis. J Rheumatol Suppl 1 44:33-1, 1996.
27. Wolfe F, Kleinheksel SM, Cathey MA: The clinical value of the Stanford Health Assesment Qestionnarie Functional Disability Indes in RA: J Rheumatol 15: