TARTIŞMA VE SONUÇ

Kemik metastazlarının belirlenmesinde nükleer tıp yöntemleri, radyolojik yöntemler ve labortuar metotları kullanılır. Kemik sintigrafisi kemik metastazlarının taranmsında hala gold standart olarak kullanılmasına rağmen akciğer kanserlerindeki gibi yalancı negatif görünüm ve kemiğin benign patolojileriden kırık ve artritlerde olduğu gibi yalancı pozitif görünümler vermektedir. Bu nedenlerle kemik metastazlarının saptanmasında kemik sintigrafisini daha duyarlı ve özgüllüğünü artırmak için araştırmacılar tarafından kemik metabolizmasını yansıtan metodların arayışıları sürmektedir.

Kanser hastalarında kemik yapım ve yıkım oranı kemik metastazlarının derecelendirilmesinde kullanıldığı için kemik metabolizmanın takibi önemlidir. Kemik metabolizmasının belirlenmesinde kemik dansitesi, kemik biopsisi ve spesifik biokimyasal markerler kullanılır (62). Kemik metabolizma belirteçlerinden alkalen fosfataz osteoblast fonksiyonunun serumdaki göstergesi olarak yaygın olarak kullanılmakla beraber hiperparatiroidi, rickets, osteomalasi, neoplastik kemik hastalıkları, myositis ossifikans, Paget hastalığı, safra kanallarının tıkanması, ilaçlara bağlı karaciğer hastalıkları ve hamilelik gibi artan alkalen fosfataz değerlerinden dolayı yeterli spesifisitesinin olmaması en önemli dezavantajıdır. Kemik metastazlarında artan osteoblastik aktivite beraberinde kemik spesifik ALP artışını da getirir (63,64). Kemik spesifik ALP kantitatif ölçümünün kemik metastazlarının ortaya konması, takip ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde kullanımına dair çalışmalar mevcuttur (65-73).

Birçok çalışmada kanser hastalarında kemik metastazlı hastalar ile kemik metastazı bulunmayan hastalar arasında total ALP ve kemik spesifik ALP değerleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (1). Bizde çalımamızda metastaz saptanan hastalar ile saptanmayan hastalar arasında total ALP ve kemik spesifik ALP değerlerinde anlamlı fark bulduk (p<0.001).

Prostat kanserli 32 hastada Chen ve grubu bALP düzeyinin kemik metastazlarında tALP’a göre daha yüksek spesifiteye ve pozitif belirleyici değere sahip olduğunu rapor etmişlerdir (63). Ancak biz çalışmamızda prostat kanserli hastalarda total ALP ve kemik spesifik ALP arasında spesifite ve pozitif belirleyici değer arasında anlamlı fark bulamadık (p>0.05).

Zannito ve arkadaşları kemik, karaciğer ve lenf nodu metastazı olan 64 kanser olgusunun hepsinde total ALP’nin artarken, kemik izoenziminin sadece kemik metastazı olan hastalarda artmış olduğunu göstererek alkalen fosfataz kemik izoenzimin total enzimatik aktiviteden daha spesifik olduğunu rapor etmişlerdir (64). Bizim çalışmamızda ise total ALP normal olup kemik metastazı saptanan 6 hastada kemik spesifik ALP yüksek bulunmuştur. Ayrıca total ALP değeri yüksek olup kemik metastazı saptanmayan 2 hastada kemik spesifik ALP değeri normal sınırlardaydı.

Ramaswamy ve arkadaşları 62 meme kanserli ve 30 prostat kanserli hastayı kapsayan çalışmada total ve kemik spesifik ALP değerlerinin kemik metastazlı hastalarda anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır (65). Biz de çalışmamızda aynı sonuca vardık.

Reale kemik alkalen fosfataz izoenziminin meme kanserli olgularda erken metastazların saptanmasında spesifisitesini %86.5 ve sensitivitesini %78.6 olarak bulmuş ve meme kanserli hastaların takibinde kullanımını önermiştir(66). Biz çalışmamızda meme kanserli hastaların kemik metastazlarının saptanmasında kemik spesifik ALP değerinin spesifitesini %100 sensivitesini %40 olarak hesapladık.

Jung ve grubu 117 prostat kanserli hastayı kapsayan çalışmalarında kemik metastazı saptamada total ALP değerinin spesifitesini %97 sensivitesini %45; kemik spesifik ALP değerinin spesifitesini %95 sensivitesini %66 olarak bulmuşlar (14). Biz çalışmamızda prostat kanserli hastalarda total ALP değerinin spesifitesini %80 sensivitesini %91.6; kemik spesifik ALP değerinin spesifitesini %60 sensivitesini %91.6 olarak hesapladık.

Çalışmamızda metastatik grupta serum alkalen fosfataz değerleri non- metastatik gruptan anlamlı olarak yüksektir. Elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak total alkalen fosfataz ve kemik alkalen fosfataz izoenzimin metastatik ve non metastatik grupların ayrımında değerli olduğu sonucuna ulaştık ancak biz kemik metastazlarının tanısında kemik izoenziminin total alkalen fosfataza anlamlı üstünlüğünü gösteremedik. Bu, çalışma grubundaki hasta sayısının az olmasına ve hastaların tALP düzeyini artırabilecek başta karaciğer olmak üzere bilinen başka hastalıklarının olmasına bağlı olabilir. Ancak yine de total ALP düzeyinin yüksek bulunduğu

bALP’nin çalışılmasının daha ucuz ve kemiğe spesifik daha fazla bilgi vereceği sonucuna varabiliriz.

Öremek ve arkadaşları 64 kişilik çalışma grubunda kemik ALP, total ALP ve kemik sintigrafisini karşılaştırmış ve kemik izoenzim ALP’ın kemik sintigrafisi ile kombine olarak erken dönemde metastazların saptanmasında yararlı olduğunu bildirmişlerdir (67).

Ortapamuk ve arkadaşları yeni kanser tanısı almış 40 hastada kemik sintigrafisi ile ALP değerlerini karşılaştırdıkları çalışmada kemik metastazı saptanan tüm olgularda total ve kemik spesifik ALP değerini yüksek bulmuşlardır (68). Ancak bizim çalışmamızda kemik metastazı saptanan 25 hastada total ALP 23 hastada ise kemik spesifik ALP değeri normal ve düşük olarak bulduk.

Wada ve grubu 156 meme kanserli hasta ile yaptıkları çalışmada kemik metastazı saptanan hastalarda total ALP değerlerinde anlamlı fark bulamamışlar (69). Biz ise çalışmamızda meme kanserli hastalarda kemik metastazı saptanmasında total ALP değerlerinde anlamlı fark bulduk (p<0.001).

Garnero ve arkadaşları yaptıkları çalışmada 48 prostat kanserli hastanın kemik metastazının saptanmasında total ALP ve kemik spesifik ALP değerlerini anlamlı olarak yüksek bulmuşlar (70). Bizde çalışmamızda prostat kanserli hastalarda kemik metastazlılarda total ve kemik spesifik ALP değerlerini anlamlı olarak yüksek saptadık(p<0.05).

Aruga ve grubu 91 akciğer kanserli hasta üzerinde yaptığı çalışmada kemik metastazlı hastaların tespitinde total ALP değerinin spesifitesini %79.5 sensivitesini %55.6; kemik spesifik ALP değerinin spesifitesini %93.2 sensivitesini %44.4 olarak bulmuşlar (1). Biz çalışmamızda 22 akciğer kanserli hastada total ALP değerinin spesifitesini %87.5 sensivitesini %42.8; kemik spesifik ALP değerinin spesifitesini %100 sensivitesini %57.1 olarak hesapladık.

Bombardieri ve arkadaşları meme kanserli hastalarda neoplastik kemik lezyonlarının varlığının yanında, visseral metastazların ve postmenopozal durumun bu parametrelerin düzeyini etkilediğini göstermişlerdir, bALP’nın metastazın yüksek olasılıklı olduğu bu grupta kemik metastazlarının tanısında yeterli tanısal doğruluğa sahip olmadığını vurgulamışlardır (13).

Kanakis ve arkadaşları 24 meme kanserli hastayı kapsayan çalışmalarında kemik metastazlarının saptanması ve takibinde kemik spesifik ALP değerinin yararlı bir belirteç olduğu kanısına varmışlardır (62).

Erturan ve arkadaşları küçük hücreli dışı akciğer kanserli 125 hasta ile yapılan çalışmada artmış ALP değeri, kemik ağrısı ve hiperkalsemi gibi kemik metastazına özgü klinik faktörlerin yokluğunda bile kemik sintigrafisi yapılmasını önermişler (71). Bizim çalışmamızda kemik metastazı izlenen 14 akciğer hastasından 8’inde total ALP ve 6’sında ise kemik spesifik ALP’ı normal sınırlarda saptadık.

Wechsel ve grubu prostat kanserli hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada kemik spesifik ALP fosfatazın lokal ve ilerlemiş vakaların ayrımında kullanılabileceğini vurgulamışlar (72). Bizde çalışmamızda prostat kanserli hastalarda evre değişikliğine sebep olduğu için kemik metastazlarını saptamada ve böylelikle lokal ve ilerlemiş vakaların ayrımında kemik spesifik ALP’ın yararlı olacağını düşündük.

Sonuç olarak; biz çalışmamızda kanserli hastalarda kemik metastazlarının tespitinde total ALP ve kemik spesifik ALP değerlerinin özgüllüğünü yüksek olarak saptadık. Ancak kemik metastazlarının saptanmasında duyarlı bir metot olarak karşımıza çıkan kemik spesifik alkalen fosfatazın kemik sintigrafisinin yerini alması beklenemez. Kemik sintigrafisi normal olan hastalarda bir daha ki görüntüleme zamanının tayininde yönlendirici bir parametre olarak kullanılabilir, ani yükselen kan değerleri sintigrafik çalışmanın öncelikli programlanmasını sağlayabilir olduğunu vurgulayabiliriz.

4. KAYNAKLAR

1. Aruga A, Koizumi M, Hotta R, Takahashi S, Ogata E. Usefulness of bone metabolic markers in the diagnosis and follow-up of bone metastasis from lung cancer. British J. of Cancer, 1997; 76(6): 760-4

2. Eubank WB, Mankoff DA. Evolving role of positron emission tomography in breast cancer imaging. Semin Nucl Med. 2005;35:84–99

3. Yeh SD, Imbriaco M, Larson SM, Garza D, Zhang JJ, Kalaigian H, et al. Detection of bony metastases of androgen-independent prostate cancer by PET-FDG. Nucl Med Biol. 1996;23:693–697

4. Gendreau V, Montravers F, Philippe C, Talbot JN. Reevaluation of the usefulness of systematic bone scanning in initial staging and follow-up of small cell lung carcinoma, taking into account the serum levels of neuron-specific enolase. Int. J. Biol Markers. 1997;12:148–153

5. Maffioli L, Florimonte L, Pagani L, Butti I, Roca I. Current role of bone scan with phosphonates in the follow-up of breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31(suppl 1):143–148

6. Crippa F, Seregni E, Agresti R et al. Bone scintigraphy in breast cancer: a ten year follow-up study. J Nucl Biol Med 1993;37: 57-61.

7. Loprinzi CL. It is now the age to define the appropriate follow-up of primary breast cancer patients. J Clin Oncol 1994;12: 881-3.

8. Rosselli TM, Palli D, Cariddi A et al. Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. JAMA 1994;271:1593-7.

9. Rankin S, Rubens RD, Fogelman I et al.Bone metastases: diagnosis and treatment. Berlin Heidelberg New York: Springer: 1991; 63-81.

10. Hortobagyi GN, Libshitz HI, Seabold JE. Osseous metastases of breast cancer: clinical, biochemical, radiographic and stenographic evaluation of response to theraphy. Cancer 1984;53:577-82.

11. Coombes RC, Dady P, Oarsons C et al. Assessment of response of bone metastases to systemic treatment in patients with breast cancer. Cancer 1983;52:610-4.

12. Gasser AB, Depierre D, Mermillod B, Courvoisier B. Free serum hydroxyproline and total urinary hydroxyproline for the detection of skeletal metastases. Br J Cancer 1982; 45: 477-81.

13. Bombardieri E, Martinetti A, Miceli R et al. Can bone metabolism markers be adopted as an alternative to scintigraphic imaging in monitoring bone metastases from breast cancer? Eur J Nucl Med, 1997; 24: 1349-55.

14. Jung K, Lein M, Stephan C et al. Comparison of 10 serum bone turnover markers in prastate carcinoma patients with bone metastatic spread: diagnostic and prognostic implications. Int. J. Cancer, 2004; 111: 783-791.

15. Odar _V. Hareket sistemi. _çinde: Odar _V (ed). Anatomi Ders Kitabı 1. cilt. Elif Matbaası, 1980: 11-20

16. Gray H. Osteology. In: Goss CM (eds). Anatomy of the Human Body, Philadelphia, Lea &Febiger, 1973: 95-285.

17. Moore WW. Endocrine control of calcium metabolism. In: Selkurt EE (eds). Phsiology (3rd ed). Boston, Little Brown and Company. 1971: 745-753.

18. Arıtamur A, Seyhan F, AkalınY. Ortopedi ve travmatoloji. _çinde: _st. Üni. Tıp Fak. Klinik Ders Kitapları, Cilt 1, Eko Matbaası, 1981: 24-30.

19. Yenerman M. Tümörlerin yayılmaları. _çinde: Yenerman M (ed). Genel Patoloji, Cilt 2, _stanbul, Nobel Tıp Kitabevi, 1994: 1339-1358.

20. Alazraki N. Musculoskelatal imaging. In: Taylor A, Datz FL (eds). Clinical Practice of Nuclear Medicine. Churchill Livingstone, 1991: 379-431.

21. Campanacci M. Bone and Soft Tissue Tumors (2nd ed). Bologna, Aulo Gaggi Editore, 1990: 677-699.

22. Fordham WE, Ali A. Skeletal imaging in malignant disease. In: Gottschalk A, Hoffer PB, Potchen EJ (eds). Diagnostic Nuclear Medicine, 2nd edition Williams&Wilkins, Golden’s Diagnostic Radiology, 1988:1011-1032.

23. Malawer MM, Delaney TF. Treatment of metastatic cancer to bone. In: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer, Principles and Practice of Oncology (4th ed). Philadelphia, JB. Lippincott Company, 1993: 2225-2245.

24. Rosenthall L. Malignant Metatstatic Bone Disease in Skeletal Imaging. By Appleton-Century-Crofts. 1984:53-74.

25. Galasko CSB. Mechanism of bone destruction in the development of skeletal metastases. Nature. 1976;263:507-510

26. Galasko CSB. Skeletal metastases. Clin Ortho Rel Res. 1986;210:18-30

27. Mundy GR. Mechanisms of osteolytic bone destruction. Bone. 1991;12 (suppl1) : 1- 6

28. Body JJ. Metastatic bone disease. Clinical and therapeutic aspects. Bone. 1992;13:57-62

29. Ripamoti C, Fulfaro F, Ticcozi C, Cassuccio A, Conno FD. Role of pamidronate dissodium in the treatment of metastatic bone disease. Tumori. 1998;84:442-55 30. Clain A. Secondary malignant disease of bone. Br J Cancer. 1965; 19:15-29 31. Hulin MT. Incidence, prevalence and distrubution of bone metastases. Bone. 1991;12(suppl 1):9-10

32. Krishnamurthy GT, Tubis M, Hiss J. Distrubution pattern of metastatic bone disease. JAMA. 1977;237:2504-2506

33. Toma S, Venturino A, Sogno G. Metastatic bone tumors. Clin Ortho Rel Res. 1993;295:246-251

34. Papapoulos SE, Hamdy NA, Pluijim GVD. Biphosphonates in the management of prostate carcinoma metastatic to the skeleton cancer. Cancer. 2000;88(suppl 12):3047-3053

35. Brown HK, Healey J. Metastatic cancer of bone. In: DeVita T, Hellman S, Rosenberg A (eds). Cancer: Principles and Pratice of Oncology (6th. ed). Philadelphia, PA: Lippincott Williams &Wilkins, 2001: 2713-2729.

36. Paterson AHG. The potential role of biphosphonates as adjuvant therapy in the prevention of bone metastase. Cancer. 2000;88(suppl 12):3038-3046

37. Orr FW, Lee J, Duivenvoorden WCM, Singh G. Pathophysiology of bone metastases. Cancer. 2000;88(suppl 12):2912-2918

38. Hortobagyi GN. Metastatic bone disease and complications. Semin Oncol. 2001;28(suppl 2):1-3

39. Porter A, Benda R, Ben-Josef E. Pallition of metastases: Bone and spinal cord. In: Gunderson&Teper (eds). Clinical Radiation Oncology (2th ed). Churchil Livingstone, 2000: 299-313.

40. Kagan AR, Steckel RJ. Radiologic contributions to cancer management. A.J.R. 1986;147:305-312

41. Tuncel E. Klinik Radyoloji (1. baskı). Bursa, Günes&Nobel Tıp Kitapevleri, 1994; 469-570.

42. Kori SH. Computed Tomography evalution of bone soft tissue metastases. In: Weiss L, Gilbert HA (eds). Bone Metastasis. Boston, Hall Medical, 1981:245-257. 43. Mizowaki T, Araki N, Nagata Y, Negoro Y, Aoki T, Hiraoka M. The use of permanent magnetic resonance imaging system for radioteraphy treatment planning of bone metastases. Int J Oncol Biol Phys. 2001;49(suppl 2):605-611

44. Beatrous TE, Choyke PL, Frank JA. Diagnostic evalution of cancer patients with pelvic pain: Comparision of scintigraphy, CT, MR imaging. Am Roent Ray 1990;55:85-88

45. Pagani JJ, Libhitz HI. Imaging bone metastases. Radiol Clin North Am. 1982;20:545-560

46. Shaiova L. Kuzin E. Multidisciplinary management of cancer pain in radiation oncology. ASTRO 42nd annual meeting October 22-26 2000, Boston Massachusetts, Refresher course No.309.

47. Görpe A. _skelet sistemi. _çinde: Cantez S (ed). Pratik Nükleer Tıp. İstanbul Tıp Fak. Vakfı, Nobel Tıp Kitabevleri, 1992: 221-242.

48. Fordham WE, Ali A. Skeletal imaging in malignant disease. In: Gottschalk A, Hoffer PB, Potchen EJ (eds). Diagnostic Nuclear Medicine (2nd. ed). Williams&Wilkins, Golden’s Diagnostic Radiology, 1988:1011-1032.

49. Hortobagyi GN, Libshitz HI, Seabold JE. Osseous metastases of breast cancer. Cancer. 1984;53:577-582

50. Bozkurt MF, Dede Z, Burak Z, Ak I, Bekis R, Degirmenci B ve ark. Kemik sintigrafisi uygulama kılavuzu. Turk J Nucl Med. 2001;10:99-102

51. Ell PJ, Schulthees GK. PET/BT a new road map. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002;29:719-720

52. Bailey DL. Transmission scanning in emission tomography. Eur J Nucl Med. 1998;25:774-787

53. Delbeke D. Oncological applications of FDG PET imaging: Brain tumors, colorectal cancer, lymphoma, and melanoma. J Nucl Med. 1999;40:591-603

54. Lowe VJ, Naunheim KS. Current role of positron emission tomography in thoracic oncology. Thorax. 1998;53:703-712

55. Coleman RE. PET in lung cancer. J Nucl Med. 1999:40:814-820

56. Sorenson JA. Nuclear medicine tomography: Principles and digital image processing in nuclear medicine. In: Sorenson JA, Phelps ME (eds). Physics in Nuclear Medicine (2nd ed). Philadelphia, PA: WB Saunders Co. 1987: 391-423, 452-464

57- Rosemary A. Hannon and Richard Eastell. Bone markers and current laboratory assays. cancer treatment reviews 2006; 32:7-14.

58. Endolab Quality Manual REC-26 / Centerbury District Health Board.

59. Glerop H et al. , Biochemical markers of bone metabolism reflect osteoclastic and osteoblastic activity in multipl myeloma, Eur J Haematol 2000; 121-129.

60. Holmes RA. Radiopharmaceutical in clinical trials. Semin Oncol. 1993;20:22-26 61. Serafini AN. Therapy of metastatic bone pain. J Nucl Med. 2001;42(suppl 6):895- 906

62. Kanakis I, Nikolaou M, Pectasides D, Kiamouris C, Karamanos N.K. Determination and biological relevance of serum cross-linked type I collagen N- telopeptide and bone-spesifik alkaline phosphatase in breast cancer. J. of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2004; 34: 827-832.

63. Chen SS, Chen KK, Lin AT et al. The significance of serum alkaline phosphatase bone isoenzyme in prostatic carcinoma with bony metastasis. Br J Urol, 1997 79(2): 217-20.

64. Zaninotto M, Secchiero S, Rubin L et al. Serum bone alkaline phosphatase in the follow-up of skeletal metastases. Anticancer Res, 1995; 15:2223-8.

65. Ramaswamy G, Vasanti R.R, Krishnamoorthy l, Ramesh G, Gomathy R, Renukadevi D. Serum levels of bone alkaline phosphatase in breast and prostate cancers with bone metastasis. Indian J. of Clin. Biochemistry, 2000; 15(2): 110-3 66. Reale MG; Santini D; Marchei GG et al. Skeletal alkaline phosphatase as a serum marker of bone metastases in the follow-up of patients with breast cancer. Int J Biol Markers, 1995; 10(1): 42-6.

67. Oremek GM, Kramer W, Seiffert UB et al. Diagnostic value of skeletal AP and PSA with respect to skeletal scintigram in patients with prostatic disease. Anticancer Res, 1997; 17: 3035-6.

68. Ortapamuk H, Arslan A, Naldöken S, Doğrar A, Genç H, Esen M. The value of skeletal alkaline phosphatase isoenzyme in the diagnosis of bone metastases and comparison with bone scintigraphy. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2001, 21: 180-185 69. Wada N, Fujisaki M, Ishii S, Ikeda T, Kitajima M. Evaluation of bone metabolic markers in breast cancer with bone metastasis. Breast Cancer, 2001; 8: 131-7. 70. Garnero P, Buchs N, Zekri J, Rizolli R, Colean RE, Delmas PD. Markers of bone turnover fort he management of patients with bone metastases from prostate cancer. British J. of Cancer, 2000; 82(4): 858-864.

71. Erturan S, Yaman M, Aydın G, et al. The role of Whole-body bone scanning and clinical factors in detecting bone metastases in patients with non-small cell lung cancer. Chest, 2005; 127: 449-454.

72. Wechsel HW, Petri E, Bichler KH. Skeletal alkaline phosphatase: a marker for individual follow-up in patients with advanced prostatic cancer. Urol Int. 997;58(2) : 80-3.