Koroner arter hastalığı ve koroner arter hastalığına bağlı ölümler toplumumuz için ciddi bir sorundur. Yapılan araştırmalar toplumumuzda koroner arter hastalığı prevalansının ve koroner arter hastalığına bağlı ölümlerin Batı Avrupa ülkelerine ve Amerika Birleşik Devletlerine göre 2–3 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir (186, 187). Yine bu bağlamda son 10–15 yıl içinde yapılan ayrıntılı çalışmalarda koroner arter hastalığı bakımından risk oluşturduğu bilinen bazı temel faktörlerin (serum lipitleri, metabolik sendrom, hipertansiyon, sigara içme gibi) toplumumuzdaki durumu incelenmiş ve biyokimyasal risk faktörleri dikkate alındığında da toplumumuzda bazı olumsuzluklar (düşük HDL–kolesterol, yüksek trigliserid, yüksek apo B düzeyleri, yüksek total kolserol/HDL–kolesterol oranı, yüksek metabolik sendrom prevalansı gibi) belirlenmiştir (188).
Yurtdışı kaynaklı epidemiyolojik çalışmalar ve randomize klinik araştırmalar ω–3 yağ asitlerinin koroner kalp hastalığından ölümleri azalttığını göstermektedir Dolaşımdaki EPA + DHA düzeyleri ile koroner arter hastalığına bağlı ani ölümler arasında ters bir ilişki olduğu bulunmuştur (47, 49, 65, 66). Ayrıca yağ dokusundan salgılanan adipokinlerin diyabet, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser gibi obeziteyle ilişkili hastalıkların gelişmesi açısından oldukça önemli olduğu belirtilmektedir (181).
Laboratuvarımızda IFCC’nin önerdiği yöntem ve kılavuz hükümlerine göre sağlıklı bireylerde genel rutin kan kimyası parametreleri için referans değerleri ve aralıklarını belirleyen iki çalışma yapılmıştır (189, 190). Bu çalışmalarda koroner arter hastalıkları bakımından risk faktörü olan çeşitli parametreler (kan lipitleri, homosistein, CRP, fibrinojen gibi) yer almakla beraber yağ asitleri ve adiponektin, leptin, rezistin gibi adipokinler ile ilgili veriler yer almamıştır. Toplumumuzda dolaşımdaki EPA ve DHA düzeyleri ve adipokinler ile ilgili sistematik bir çalışma, bizim bilgilerimize göre, henüz yapılmamıştır. Bu nedenle toplumumuzda sağlıklı bireylerde ve koroner arter
hastalarında dolaşımdaki yağ asidi düzeyleri ile adiponektin, leptin ve rezistin düzeylerini ve aralarındaki ilişkiyi belirlemeyi amaçladık.
Bu çalışmada sağlıklı bireylerdeki toplam ω–3 yağ asidi düzeyleri anjiyo hastalarına göre anlamlı olarak yüksekti. Bununla birlikte yağ asidi düzeylerini tek tek incelediğimizde EPA ve DHA düzeyleri de sağlıklı katılımcılarda anlamlı olarak yüksek bulundu. Benzer Şekil–de ω–3 yağ asitleri, özellikle EPA ve DHA düzeyleri ile KVH arasında ters bir ilişki olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (49–51). Aynı miktarda toplam yağ tüketimi olan (toplam kalorinin yaklaşık %42’si) ve benzer kolesterol seviyeleri gösteren Grönland Eskimoları ile Danimarka popülasyonu karşılaştırıldığında yüksek diyetsel EPA ve DHA alan Grönland Eskimoları’nın MI’dan ölüm oranlarının daha düşük olduğu gösterilmiştir (68).
Benzer Şekil–de Güney Amerikalılar’a göre daha fazla balık tüketen Japon popülasyonunda daha az oranda akut MI, ateroskleroz ve diğer iskemik olayların görüldüğünden bahsedilmektedir (69). Rissanen ve ark’nın (191) yapmış olduğu, başlangıçta KVH olmayan 1871 orta yaşlı erkeği kapsayan prospektif, popülasyona dayalı kohort çalışmasında, gelecekteki akut koroner olayların riski ile deniz kaynaklı ω–3 yağ asitlerinin (EPA ve DHA) serum konsantrasyonları ilişkili bulunmuştur. 10 yıllık takipten sonra, serum ω–3 oranının yüksek quintilindeki erkekler en düşük quintildeki erkeklerle karşılaştırıldığında akut koroner olayların riskinde %44’lük anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Burr ve ark’larının (64) yapmış olduğu ikincil koruma çalışmasında MI geçirmiş hastalara yağlı balık veya balık yağı şeklinde uzun zincirli ω–3 yağ asidi verilmesinin kontrol grubuyla karşılaştırıldığında ölüm oranında anlamlı bir düşüş (%25) sağladığı gösterilmiştir. Bu bilgilerin ışığında AHA yılında koroner kalp hastalığı olanlarda ikincil koruyucu tedbirler arasına hastalara günde 1 g EPA+DHA alımını, hastalığı olmayanlara ise birincil korunma için 500 mg EPA+DHA alımını ya da haftada en az iki öğün balık yenmesini önermektedir (75–77).
EPA ve DHA dışında trans–linoleik asit, araşidik asit, eikosenoik asit, düzeyleri kardiyovasküler hastalığı olan gruptakilere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. KVH olan grupta ise miristik asit, heptadekanoik asit, trans–
oleik asit, cis–oleik asit, behenik asit, lignoserik asit ve nervonik asit düzeyleri sağlıklı gruba göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Ayrıca toplam sağlıklı bireyler ve anjiyo hastalarının toplam doymuş ve ω–6 yağ asidi düzeyleri arasında anlamlı bir fark yokken sağlıklı katılımcıların toplam tekli doymamış yağ asidi seviyeleri anjiyo hastalarınınkine göre anlamlı olarak düşük bulundu. Wang ve ark’nın (192) KVH insidansı ile plazma kolesterol ester ve fosfolipit yağ asidi kompozisyonu arasındaki korelasyonunu incelediği prospektif çalışmada KVH olan kişilerde stearik asit, DGLA ve toplam doymuş yağ asidi düzeylerinin anlamlı olarak daha yüksek, AA ve toplam çoklu doymamış yağ asitlerinin anlamlı olarak daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Ayrıca kolesterol ester fraksiyonundaki ALA’nın KVH ile anlamlı pozitif korelasyon gösterdiğini ve tekli doymamış yağ asitleri ile KVH arasında bir ilişki olmadığını belirtmişlerdir.
Çalışmamızda anjiyo hastalarında koroner arterdeki darlığın şiddetine göre oluşturulmuş iki alt grup arasında yağ asidi düzeyleri bakımından anlamlı bir fark saptamadık. Kanıtlanmış KVH olan kişilerde ω–3 yağ asitlerinin aterosklerozun gerilemesi/ilerlemesi üzerine olan etkisini değerlendiren iki klinik çalışma mevcuttur. Sacks ve ark (193) KVH olanlarda ω–3 yağ asitlerinin koroner ateroskleroz üzerine yararlı etkiye neden olmadığını belirtirken von Schacky ve ark (194) ω–3 yağ asidi desteğinin insanlardaki koroner aterosklerozun progresyonunu bir miktar hafiflettiğini göstermişlerdir.
Yağ dokusundan salgılanan adipokinlerin otokrin, parakrin ve endokrin yollar ile etkilerini lokal veya sistemik etkiler gösteririler. Obezitede çoğu adipokinin üretimi iştah, enerji dengesi, immünite, insülin duyarlılığı, anjiyogenez, kan basıncı, lipit metabolizması ve homeostazis gibi birçok fonksiyonu etkiler (121). Çalışmamızda adipokinlerden adiponektin, leptin ve rezistin düzeylerini ölçtük. Bu adipokinlerin diğer sistemler üzerine olan etkileri dışında kardiyovasküler hastalıkla ilişkisini inceleyen pek çok çalışma bulunmaktadır. Yağ dokusundan salgılanan adiponektin antiinflamatuar ve antiaterojenik özelliklere sahiptir (133). Azalmış adiponektin konsantrasyonlarının sadece artmış koroner risk ile değil koroner
damarlardaki aterosklerozun ilerlemesi ile de ilgili olduğu gösterilmiştir.
Bununla birlikte akut koroner olaylarda adiponektinin plazma konsantrasyonlarının anlamlı olarak düştüğü belirtilmektedir (134). KVH olmayan 18225 kişinin katıldığı ve altı yıl izlendiği bir çalışmada yüksek plazma adiponektin seviyelerinin erkeklerde düşük MI riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (195). Bir diğer yağ dokusu hormonu olan leptinin KVH ile ilişkisini inceleyen geniş prospektif bir çalışmada (196). leptinin KVH için bağımsız bir risk faktörü olabileceği ileri sürülmüştür. Beş yılık izlem sırasında koroner olay yaşayan 377 erkeğin yaş, sigara kullanımı ve koroner olay hikayesi olmama yönünden eşleştirilmiş 783 erkek kontrole göre başlangıçtaki leptin seviyelerinin anlamlı derecede yüksek olduğu belirtilmiştir. Leptinin anjiyojenik aktiviteye sahip olduğu ve arteriyel tromboza katkıda bulunduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (158, 159). Rezistinin insanlarda fizyolojik rolü henüz net değildir. Đnsanlarda rezistin periferal monositlerde de üretildiğinden ve düzeyleri IL–6 konsantrasyonlarıyla korele olduğundan rezistinin inflamatuar durumlarla ilişkili olabileceği düşüncesine yol açmaktadır (166–168). Lubos ve ark (197) unstabil anjina ve MI (ST elevasyonu olan ve olmayan) geçiren hastalarda resistin seviyelerinin yüksek olduğunu göstermişler ve rezistinin tanısal bir belirteç olarak rol oynayabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ek olarak, sistemik rezistin düzeyinin koroner arter hastalığı bulunan kişilerde gelecekteki kardiyovasküler ölümle kısmen ilişkili olduğundan söz etmişlerdir. Çalışmamızda adiponektin, leptin ve rezistinin sağlıklı ve KVH olan bireylerdeki düzeylerini karşılaştırdık.
Ayrıca bu üç adipokinin seviyelerinin KVH’daki darlığın şiddeti ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için anjiyo hastaları Gensini skorlamasına göre iki alt gruba ayrıldı (Gensini skoru < 30 ve Gensini skoru > 30) ve her iki alt gruptaki düzeyleri birbiriyle karşılaştırıldı. Buna göre sağlıklı bireylerin adiponektin ve leptin düzeyleri ile Gensini skoru < 30 ve Gensini skoru > 30 olan anjiyo hastalarının adiponektin ve leptin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Gensini skoru < 30 ve Gensini skoru > 30 olan anjiyo hastası alt gruplarının adiponektin ve leptin seviyeleri arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Gruplar arasındaki rezistin düzeylerini
karşılaştırdığımızda ise sağlıklı bireylerin rezistin düzeyleri hem Gensini skoru < 30, hem de Gensini skoru > 30 olan anjiyo hastalarının rezistin düzeylerine göre anlamlı olarak düşüktü. Ancak, Gensini skoru < 30 ve Gensini skoru > 30 olan anjiyo hastalarının rezistin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı.
Adiponektin ve yağ asitleri arasındaki ilişkiye baktığımızda, miristik asit, palmitoleik asit, cis–oleik asit, GLA ve araşidonik asit ile adiponektin düzeyi arasında negatif korelasyon saptadık. Adiponektin düzeyleri ile ana doymuş yağ asidi olan palmitik asit ve ω–6 yağ asitlerinden olan GLA arasında negatif bir ilişki, adiponektin seviyeleri ile ω–9 yağ asidi olan erusik asit arasında ise pozitif bir ilişki bulunmuştur. Yine aynı çalışmada, DHA düzeylerinin yüksek adiponektin düzeylerine sahip bireylerde en yüksek olduğu belirtilmiştir.
Ayrıca EPA’nın yağ dokusundan adiponektin salınımını arttırdığını ileri süren çalışmalar mevcuttur (173, 176, 177). Leptin düzeyleri ile miristik asit, heptadekenoik asit, ALA ve eikosenoik asit arasında negatif korelasyon varken, başlıca doymuş yağ asidi olan palmitik asit ile leptin düzeyleri arasında pozitif korelasyon vardı. Cha ve Jones (178) ratlarda ω–3 ve ω–6 yağ asitlerinden zengin diyetin, hem doymuş yağ asitlerinden hem de tekli doymamış yağ asitlerinden zengin diyete göre daha yüksek leptin seviyelerine neden olduğunu gözlemlemişlerdir. Ayrıca EPA’nın leptin üretimi üzerinde uyarıcı etkisini olduğu söyleyen çalışmaların yanında bunun aksine EPA’nın leptin üretimini baskıladığını bildiren çalışmalar da mevcuttur (180).
Rezistin ve yağ asitleri arasındaki ilişkiyi incelediğimizde, rezistin seviyeleri ile miristoleik asit, pentadekenoik asit, heptadekanoik asit, araşidik asit ve DGLA düzeyleri arasında negatif korelasyon bulundu. Rezistin düzeyleri ile trans–oleik ve eikosenoik asit düzeyleri arasında ise pozitif korelasyon saptandı. Yağ asitleri ile rezistin düzeyleri arasındaki ilşkiyi inceleyen bir çalışmada EPA ve AA’in rezistin mRNA seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir(172).
ω–3 ve ω–6 grubu çoklu doymamış yağ asitleri esas olarak gıdalarla alınmaktadır. Uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitlerinin dolaşımdaki fosfolipitlerdeki yüzde oranları, kişilerin beslenme alışkanlıklarına göre,
besinlerle alınan miktarlarına göre değişmektedir. EPA ve DHA deniz ürünlerini içeren besinlerde bol olarak bulunurken, ω–6 grubu yağ asitleri bitkisel kaynaklı yağlarda bol olarak bulunur. Bu iki grup çoklu doymamış yağ asidinin besinlerle alımının dengeli olması gerekmektedir. Günümüz beslenme alışkanlıkları içinde ω–6 grubu yağ asitleri tüketimindeki artışın ve ω–3 yağ asidi alımındaki düşüşün ateroskleroz, KVH, hipertansiyon, obezite, ve kanserin artan insidansına katkıda bulunduğu düşünülmektedir (11). ω–
6/ω–3 oranın düşürülmesi (ω–6 grubu yağ asitlerini içeren gıdalarının alımını azaltarak, ω–3 grubu yağ asidi içeren besinlerin tüketimini arttırarak, ya da her ikisini birden yaparak) önerilmektedir (198–200). Bu çalışmada diyette kullanılan yağ tipinin ve balık tüketim sıklığının plazma yağ asidi düzeylerine etkisini inceledik. Buna göre, ω–9 grubundaki (sadece zeytinyağı kullananlar) kişilerde başlıca tekli doymamış yağ asidi olan cis–oleik asit düzeyleri ω–6 grubu (sadece ayçiçekyağı veya mısırözü yağı kullananlar) ve karma gruptakilere (hem zeytinyağı hem de ayçiçekyağı veya mısırözü yağı kullananlar) göre anlamlı olarak yüksekken; ω–6 ve karma gruptakilerde ise başlıca ω–6 yağ asidi olan cis–linoleik asit düzeyleri ω–9 grubundakilere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. ω–6 grubu ve karma gruptaki bireylerin cis–
linoleik asit düzeyleri arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Balık tüketim sıklığı ve yağ asidi profili arasındaki ilişkiyi incelediğimizde haftada bir kez ve haftada birden fazla balık yiyen kişilerin deniz kaynaklı ω–3 yağ asitleri olan EPA ve DHA düzeyleri haftada birden daha az balık tüketenlere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Haftada birden az balık tüketen kişilerde ise ω–6 yağ asidi olan GLA düzeyleri diğer iki gruptaki kişilere göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Haftada bir kez ve birden fazla balık tüketenlerdeki EPA ve DHA düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu.
Bu çalışmada sağlıklı ve KVH olan bireylerdeki yağ asitlerinin düzeylerini ölçtük ve Pek çok çalışmada düşük EPA ve DHA seviyelerinin KVH ile ilişkisinden bahsedildiğinden ω–3 yağ asitlerinin, özellikle de EPA ve DHA üzerinde durduk. Literatürde (43–45) belirtildiği gibi KVH olan gruptaki kişilerin toplam ω–3 yağ asitlerini, EPA ve DHA düzeylerini sağlıklı gruptaki
katılımcılara göre anlamlı olarak düşük bulduk. Bu düşüklüğün KVH için bir etken olabileceği düşünülmektedir. Çalışmamızda ayrıca sağlıklı ve KVH olan kişilerdeki adiponektin, leptin ve rezistin düzeylerini karşılaştırdık.
Adiponektin ve leptin seviyeleri arasında anlamlı bir fark bulunmamakla beraber KVH olanların rezistin düzeyleri sağlıklı bireylere göre düşük bulundu. Bu bulgu da literatürdeki bazı çalışmalarla desteklenmektedir (172).
KAYNAKLAR
1. Devlin TM. (ed). Textbook of biochemistry with clinical correlations.
5th edition. New York: A John Willey & Sons, Inc Publication; 2002.
2. Ulukaya E. (ed). Lipincott’s Illustrated reviews serisinden: Biyokimya.
3. Baskı. Đstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2007:
3. Hanahan DJ, Watts RM, Pappajohn D. Some chemical characteristics of the lipids of human and bovine erythrocytes and plasma. J Lipid Fatty Acids. J Biol Chem 2002;277:8755–8.
8. Das UN, Horrobin DF, Begin ME, Huang YS. Clinical significance of essential fatty acids. Nutrition 1988;4:337–42.
9. Burr GO and Burr MM. A new deficiency disease produced by rigid exclusion of fat from the diet. J Biol Chem 1929;82:345–67.
10. Burr GO and Burr MM. On the nature of fatty acids essential in nutrition. J Biol Chem 1930;86:587–621.
11. Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology and pathology.Biotechnol J 2006;1:420–39.
12. Chapman and Hall. Unsaturated Fatty Acids: Nutritional and Physiological Significance. British Nutrition Foundation 1992, London.
13. Sprecher, H. Metabolism of highly unsaturated n–3 and n–6 fatty acids. Biochim. Biophys. Acta 2000;1486:219–31
14. Tapiero H, Ba GN, Couvreur P, Tew KD. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) and eicosanoids in human health and pathologies. Biomed Pharmacother 2002;56:215.
15. Simopoulos AP. The importance of the ratio of omega–6/omega–3 essential fatty acids. Biomed Pharmacother 2002;56:365.
16. Nakamura MT, Nara TY. Structure, function, and dietary regulation of
∆6, ∆5, and ∆9 desaturases. Annu Rev Nutr 2004;24:345–76.
17. Brenner RR. Nutritional and hormonal factors influencing desaturation of essential fatty acids. Prog Lipid Res 1982;20:41–8.
18. Caramia G. The essential fatty acids omega–6 and omega–3: from their discovery to their use in therapy. Minerva Pediatr 2008;60:219–33.
19. Das UN. Tumoricidal action of cis–unsaturated fatty acids and its relationship to free radicals and lipid peroxidation. Cancer Lett 1991;56:235–43.
20. La Guardia M, Giammanco S, Di Majo D, Tabacchi G, et al. Omega 3 fatty acids: biological activity and effects on human health.
Panminerva Med 2005;47:245–57.
21. Das UN. Can perinatal supplementation of long–chain polyunsaturated fatty acids prevent diabetes mellitus? Eur J Clin Nutrition 2003; 57:218–26.
22. Das UN. A perinatal strategy for preventing adult diseases: the role of long–chain polyunsaturated fatty acids. Kluwer;Boston:2002.
23. Ollis TE, Meyer BJ, Howe PR. Australian food sources and intakes of omega–6 and omega–3 polyunsaturated fatty acids. Ann Nutr Metab omega–3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:20–30.
27. Pawlosky RJ, HibbelnJR, Novotny JA, Salem N. Physiological compartmental analysis of α–linolenic acid metabolism in adult humans. J Lipid Res 2001;42:1257–65.
28. Vermunt SHF, Mensink RP, Simonis AMG, Hornstra G. Effects of dietary α–linolenic acid on the conversion and oxidation of [13C]–α–
linolenic acid. Lipids 2000;35:137–42.
29. Qi K, Hall M, Deckelbaum RJ. Long–chain polyunsaturated fatty acid accretion in brain. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2002;5:133–8.
30. Edmond J. Essential polyunsaturated fatty acids and the barrier to the brain: the components of a model for transport. J Mol Neurosci 2001;16:181–93.
31. Seoa T, Blanerb WSand Deckelbauma RJ. Omega–3 fatty acids:
molecular approaches to optimal biological outcomes. Curr Opin Lipidol 2005;16:11–8.
32. Das UN. Insulin resistance and hyperinsulinemia: Are they secondary to an alteration in the metabolism of essential fatty acids? Med Sci Res 1994;22:243–5.
33. Coetzer H, Claassen N, van Papendorp DH, Kruger MC. Calcium transport by isolated brush border and basolateral membrane vesicles: role of essential fatty acid supplementation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1994;50:257–66.
34. Weyland KH and Kang JX. Rethinking lipid mediators. Lancet 2005;
366: 618–9.
35. Harris WS, Assaad B, and Poston WC. Tissue Omega–6/Omega–3 Fatty Acid Ratio and Risk for Coronary Artery Disease. Am J Cardiol 2006;98:19–26.
36. Luostarinen R, Boberg M, Saldeen T. Fatty acid composition in total phospholipids of human coronary arteries in sudden cardiac death.
Atherosclerosis 1993;99:187–93.
37. Knapp HR. Polyunsaturates, endogenous eicosanoids, and cardiovascular disease. J Am Coll Nutr 1990;9:344–51.
38. Flaten H, Hostmark AT, Kierulf P, et al. Fish–oil concentrate: effects on variables related to cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 1990;52:300–6.
39. Braden GA, Knapp HR, FitzGerald GA. Suppression of eicosanoid biosynthesis during coronary angioplasty by fish oil and aspirin.
Circulation 1991;84:679–85.
40. Fischer S, Vischer A, Preac–Mursic V, et al. Dietary docosahexaenoic acid is retroconverted in man to eicosapentaenoic acid, which can be quickly transformed to prostaglandin I3. Prostaglandins 1987;34:367–
75.
41. Blok WL, Katan MB, van der Meer JW. Modulation of inflammation and cytokine production by dietary (n−3) fatty acids. J Nutr 1996;126:1515–33.
42. Simopoulos AP, Leaf A, Salem Jr N. Statement on the essentiality of and recommended dietary intakes for ω−6 and ω−3 fatty acids.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000;63:119–21.
43. Kromann N. and Green A. Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland. Acta Med Scand 1980;208:401–6.
44. Newman WP, Middaugh JP, Propst MT, Rogers DR. Atherosclerosis in Alaska Natives and non–natives. Lancet 1993;341:1056–7.
45. Yano K, MacLean CJ, Reed DM, et al. A comparison of the 12–year mortality and predictive factors of coronary heart disease among Japanese men in Japan and Hawaii. Am J Epidemiol 1988;127:476–
87.
46. Shekelle RB, Missell L, Paul O, Shryock AM, Stamler J. Fish consumption and mortality from coronary heart disease. N Eng J Med 1985;313:820.
47. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, Morris D, Shekelle RB. Fish consumption and the 30–year risk of fatal myocardial infarction. N Eng J Med 1997;336:1046–53.
48. Ascherio A, Rimm EB, Stampfer MJ, Giovannucci EL, Willett W. C.
Dietary intake of marine n–3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med 1995;332:977–82.
49. Hu FB, Bronner L, Willett WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, Hunter D, Manson JE. Fish and omega–3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002;287:1815–21.
50. Tavani A, Pelucchi C, Negri E, Bertuzzi M, La Vecchia C. n–3 Polyunsaturated fatty acids, fish, and nonfatal acute myocardial infarction. Circulation 2001;104:2269–72.
51. Lemaitre RN, King IB, Mozaffarian D, Kuller LH, Tracy RP, Siscovick DS. n–3 Polyunsaturated fatty acids, fatal ischemic heart disease, and nonfatal myocardial infarction in older adults: The Cardiovascular Health Study. Am J Clin Nutr 2003;77:319–25.
52. Harris WS. n–3 fatty acids and lipoproteins: comparison of results from human and animal studies. Lipids 1996;31:243–52.
53. Lee TH, Hoover RL, Williams JD, et al. Effects of dietary enrichment with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on in vitro
neutrophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function. N Eng J Med 1985;312:1217–24.
54. Baumann KH, Hessel F, Larass I, Muller T, Angerer P, Kiefl R, von Schacky C. Dietary ω–3, ω–6, and ω–9 unsaturated fatty acids and growth factor and cytokine gene expression in unstimulated and stimulated monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Bio 1999;19:59–66.
55. Miles EA, Thies F, Wallace FA, et al. Influence of age and dietary fish oil on plasma soluble adhesion molecule concentrations. Clin Sci 2001;100:91–100.
56. Calder PC. N–3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular biology to the clinic. Lipids 2003;38:342–52.
57. Ross R. Mechanisms of disease: atherosclerosis – An inflammatory disease. N Eng J Med 1999;340:115–26.
58. Geleijnse JM, Giltay EJ, Grobbee DE, Donders ART, Kok FJ. Blood pressure response to fish oil supplementation: meta–regression analysis of randomized trials J. Hypertens 2002;20:1493–9.
59. Chin JPF, Gust A, Nestel PJ, Dart AM. Fish oils dose–dependently inhibit vasoconstriction of forearm resistance vessels in humans.
Hypertension 1993;21:22–8.
60. Tagawa H, Shimokawa H, Tagawa T, Kuroiwa–Matsumoto M, Hirooka Y, Takeshita A. Long–term treatment with eicosapentaenoic acid augments both nitric oxide–mediated and non–nitric oxide–
mediated endothelium–dependent forearm vasodilatation in patients
mediated endothelium–dependent forearm vasodilatation in patients