Arkadaşları Borgna pignatti ve Arkadaşları
1998(80) 27 5 Tromboz
Stroke MT, PVT Gebelikte DIC İntraatrial Tromboz,
32/735
Akar ve
Arkadaşları
1998(81) 17 -- MSS
Olayı 9hasta
17-??
Senanayeke Lambudusurya
2001(82) 2 -- MSS
Trombozu 2 Cappelini ve
Arkadaşları
2000(83) -- 24 PVT
DVT PTE STP Priapizm
24/83
Zalloua ve
Arkadaşları
2003(84) --- 4 - 4/50
Taher ve Arkadaşları
2006(85) 61 85 DVT
Stroke PVT PE STP
146/8860
(PTE: Pulmoner Tromboembolizm, PVT: Portal Ven Trombozu, DIC: Dissemine İntravasküler Kuagülasyon, MSS: Merkezi Sinir Sistemi, STP: Yüzeyel Tromboflebit, PE: Pulmoner Emboli )
Yukarıda belirtilen tabloda da ve daha önce yapılmış çalışmalarda belirtildiği gibi talasemi koagulasyon artışı ve buna bağlı olarak tromboembolik komplikasyonların insidansında artış gözlemlenmiştir. Kronik hemoliz ile eritrositlerden açığa çıkan prokoagülan maddeler trombosit aktivasyonuna yol açmaktadır. Trombositlerin aktive olduğu, TM ve TI hastalarda trombosit TXA2 ve
PGI2'nm idrar metabolitlerinin gösterilmesiyle kanıtlanmıştır. Trombositlerin aktive olması ile dolaşımda trombosit agregatlan görülmekte ve bunlar tromboz eğilimini arttırmaktadır (77). Splenektomilerden sonra dalak havuzu ortadan kalktığı için, trombosit sayısında artış olması da, olasılıkla, olayın şiddetlenmesine katkıda bulunmaktadır.
Kronik hemoliz sonucu eritrositlerden açığa çıkan prokoagülan maddeler koagülan ve antikoagülan sistemleri uyarmaktadır. Zamanla hem koagülan hem de doğal antikoagülan proteinlerde (Pro. C, Pro. S, AT III) kısmi bir tüketim olmakta ve özellikle antikoagülan proteinlerdeki tükenme trombotik eğilim yaratmaktadır. Daha önce yayınlanan çalışmalarda Pro. C , Pro. S ve AT III düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir (80,81,85). Buna karşın stabil durumdaki hastalarda, olay dengede bulunduğundan tromboembolik olaylar seyrek olarak görülmektedir (80,81).
Yukardada değinildiği gibi Hiperkoagülabilite patogenezi bir çok etiyolojik faktöre bağlıdır. Bu nedenler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir
Tablo 21 : Hiperkoagulabilite patojenezi (62)
Patogenez Problemin tanımı Referans
Platelet Aktivasyonu Platelet Agregasyon Artışı, aktivasyon marker salınımı artışı,platelette morfolojik anomali varlığı
Winichagon ve ark (86) Del principe ve ark (87) Ruf ve ark. (88) Bunyaratvej ve ark (89) Eldor ve ark (90) Eritrositlerdeki değişimve
patoloji
Hemikrom formasyonu ve çökme,reaktif oksijen hasarı,negatif yüklenme-ye ve trombin yapımına neden olan fosfolipidler endotele yapışma ve
Kuypers ve Jong (91) Borenstain-Ben Yashar ve ark (92) Helley ve ark (93) Chen ve ark (94)
agregasyondaki artış Endotel hücre ve
Periferik kan sistemi aktivasyonu
Endotel hücrelerindeki Endotel adezyon faktörü ve doku faktörü salınımı Mikropartikül formu Monosit ve granülosit Aktivasyonu
Carlos ve Harlan (95) Pattanapanyasat (96) Wiener ve ark. (97) Deo ve ark (98)
Splenektomi Splenektomi sonrası Yüksek platelet sayısı, Platelet hiperaktivitesi
Eldor ve Rachmilewitz (69) Atichartakan ve ark.
(99) Trombofilik DNA
Mutasyonları ve akkiz Kuagulasyon aktivasyon ve inhibitör değişimleri
Faktör V leiden artışı ve Antitrombin 3, Protein C ve Protein S düzeyi Azalması,
Antifosfolipid antikor
Zalluoa ve ark. (84) Eldor ve ark. (72) Cappellini ve ark. (83) Iolascon ve ark (100) Giordiano ve ark. (101) Sharma ve ark. (102) Kashef ve ark. (103)
Talasemide koagulasyon artışının nedenlerinden biri bu hastalarda eritrosit morfolojisindeki anomali sonucu hipersplenizm gelişmesi nedeni ile splenektomi yapılması yüksek platelet sayısına ve platelet aktivasyonuna neden olmasıdır. Bunu destekleyen bir çalışma Aessopos ve arkadaşları tarafından yapılmıştır (78).Bu çalışmada 600 β- talasemilihastadan 6 hasta serebral stroke geçirdiği tespit edilmiştir.
Bu çalışmada hastalarda protein C, S, AT III değerleri normaldi ancak bu hastaların tümünde splenektomi olduğu görulmüştür. Bu hastaların yaş ortalaması TM de 43,4 yıl TI de 33,4 yıl olarak belirtilmiştir ve hastalık süresi ortalama 23 yıldır . Bizim çalışmamızda ise tüm hastalar TM dü ve yaş ortalaması 8,1 yıl idi . Hastalık süresi ortalama 5 yıl olarak saptandı . Sadece 1 hastada splenektomi mevcuttu. Ancak hemen tüm hastalarımızda splenomegali mevcuttu ve ileride splenektomi olma riski vardı.
Prot. C ve S düzeyi düşük, AT III düzeyi normal di .Talasemi hastalarının hastalık süresi uzadıkça splenektomi olma ihitimalini güçlendirir ve eğer splenektomi
gerçekleşmişse faktör düzeyleri normal olsa bile TM hastalarının serebral stroke geçirme açısından risk altında olduğunu göstermektedir.
Başka bir çalışmada ise Eldor ve arkadaşları TM ve Tİ'lı hastalarda trombosit aktivasyonu olduğunu göstermişlerdir (65). Bu hastalarda, tromboksan A2 (TXA2) ve prostasikliıı (PGI2)'in idrar metabolitleri yüksek bulunmuştur. Hastalarda sağlam bir dalağın bulunup bulunmaması metabolitlerdeki artışı etkilemediğini gözlemlemişlerdir.Yaptığımız çalışmada trombosit aktivatörleri çalışılmamış olup daha çok faktör düzeyleri üzerinde durulmuştur.
Moratelli ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada 495 talasemi hastasında 26 hastada tromboemboli tespit etmiş ve bu hastalardan dördünün kalıtsal veya edinsel prokoagulan durum(kalıcı postsplenektomik trombositoz , insüline bağımlı diabetes mellitus , östrojen-progesteron tedavisi ve atriyal fibrilasyon) tespit etmişlerdir.
Talasemide zaten koagulasyon artışı olması nedeni ile başka prokoagulatif durumların olması halinde tromboemboli insidansını dahada arttırıcı etki gösterir (79).Çalışmada takip ettiğimiz hastalarda Talasemi dışında prokoagulatif bir duruma raslanmamıştır.Ancak hastalarımızın yaşlarının ortalama 8,1 olması nedeni ile yaş ilerledikçe yukarda belirtildiği gibi prokoagulatif durumlarla karşılaşması olasıdır . Hastalarımızda tromboembolik komplikasyon gelişme insidansını arttırabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
İtalya’da yapılan bir çalışmada, Capellini ve arkadaşları 10 yıl boyunca gözlemledikleri talasemi hastalarında koagulasyon aktivasyon belirteçlerinin yüksek olduğunu gözlemlemişlerdir. Splenektomili hastalarda koagulasyon artışının hasarlı ertrositlerin uyardığı ve prokoagulan olan trombinin plazma seviyesinin splenektomi olmamış kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu ve tromboembolik komplikasyonlara katkıda bulunduğunu düşünmüşlerdir (83).
Yine İtalya’da yapılan bir çalışmada Pignatti ve arkadaşları 735 talasemi hastasını değerlendirerek 32’sinde koagulasyon artışına bağlı komplikasyon geliştiğini tespit etmişlerdir.Bu koagulasyon artışını karaciğer fonksiyon bozuklukları ile birlikte postsplenektomik trombositozun neden olduğunu gözlemlemişlerdir.Bizim çalışmamızda takip ettiğimiz hastalardada karaciğer fonsiyon bozukluğuna bağlı karaciğerde üretilen doğal antikoagulanların (Pro. C, Pro. S) sentez yetersizliğine bağlı koagulasyon artışı olabileceği sonucuna varılmıştır (80).Aynı şekilde yaptığımız
çalışmada hastalarımızın Pro. C, Pro. S düzeylerinin düşük olduğu görülmüştür ve bu hastalarımızda prokoagulatif bir durumun olduğu düşünülmektedir
Ülkemizde Kemahlı ve arkadaşları ise yaptıkları çalışmada kronik hemolitik hastalarda (Hastaların 8'i TM, l'i beta thalassemia + orak hücreli anemi, 6'sı da değişik tipte hemolitik anemi) splenektomi öncesinde tromboz görülmemiş ancak splenektomi sonrasında 4 hastada portal ven trombozu gözlenmişti. Bu durumun kronik hemolitik hastalarda trombosit aktivasyonuna ve doğal antikoagulanlardan Pro. C Pro. S ve AT III azalmasına bağlı olduğunu düşündürecek sonuçlara ulaşmışlardır (104).Çalışmamızda takip ettiğimiz Talasemi majör hastalarında tromboembolik bir komplikasyona rastlanmamış ancak aynı şekilde Pro. C, Pro. S seviyelerinde anlamlı bir azalma tespit edilmş olup, AT III seviyelerinde anlamlı bir azalma görülmemiştir.
Akar ve arkadaşları ise talasemi hastalarında protein C , protein S, antitrombin III eksikliği ile birlikte genetik mutasyonların (faktör V leiden) olabileceğini ve bununda talasemideki koagulasyon artışında ve tromboembolik komplikasyonların ortaya çıkmasında rolü olduğunu göstermişlerdir (81). Çalışmamızda ise daha çok koagülasyon faktörleri ve faktör inhibitörlerindeki aktif değişime bağlı olduğunu düşündüren bulgular elde edilmiştir. Ancak talasemilerdeki şiddetli kuagulasyona yatkın olma durumunun varlığı birçok hastada subklinik seyereder (105,106).
Birçok araştırmacı kuagülasyon faktörleri ve inhibitör faktör düzeylerinin talasemik hastalarda değişkenliğini rapor etmişler. Β-TI da trombin yapım markeri olan protrombin fragment 1,2 düzeyi artmıştı r(83). Farklı etnik gruplarda β-Talasemide antikuagülan protein düzeyi azalmış bulunmuştur.
Pro. C ve Pro. S β-talasemide birçok çalışmada araştırılmış ve genelde düzeyleri düşük bulunmuştur. Bu olayda talasemik hastalardaki tromboza yanıt olarak olabilir (83,107-109).
Türkiyede ve İtalyadaki talasemik hastalarda AT III düzeyi düşüklüğü ile beraber Pro. C ve Pro. S düzeyi düşük bulunmuştur. İsrail’de yapılan bir çalışmada yine Pro. C ve Pro. S düşük bulunmuş ancak AT III yetersizliği saptanmamıştır (83,104,110).
Bizim çalışmamızdada İsrail’de yapılan çalışmada olduğu gibi Protein C ve S düşük , AT III düzeyi normal saptanmıştır.
Bazısında altta yatan genetik defekt ile bağlantılı olup sonuçta hemolize ve aşırı demir artışına ve onunla bağlantılı olarak da oksidatif doku hasarına yol açar. Bu daha
önceden negatif yüklü fosfolipidlere maruziyet sonucunda prokuagülan bir yüzeyin oluşumu olarak tanımlanmıştır (92,93).
Bizim hastalarımızdada oxidatif doku hasarı ve prokoagulan artışının indirekt göstergesi olarak vwf ve faktör 8 anlamlı olarak yüksek bulunmuştur ve bunun hiperkoagulasyona katkısı olduğu düşünülmüştür. Talasemide doğal antikuagülanlar olan Pro. C ,Pro. S düzeyinde azalma ve trombin-antitrombin kompleksinin düzeyinde ise yükselme rapor edilmiştir (82,106). Bu değişimler çoğunlukla yüksek platelet sayısı ile bağlantılı olup splenektomi ve/veya Karaciğer disfonksiyonu nedeniyledir(111).
Talasemililerde yaşam süresi daha iyi transfüzyon protokolleri, demir şelatörlerinin düzenli kullanımıyla artmıştır. Yaşam süresi uzarken kronik karaciğer hastalığı sıklığıda yükselir.
Transfüzyon alan talasemili hastalarda ALT düzeylerinde artma sıktır. Talasemili hastalardaki karaciğer sorunları temeli düzenli transfüzyon alan hastaların fagositik ve parenkimal hücrelerde demir depolanmasına ve kullanılan ilaçlara bağlıdır .
Demir birikimi, talasemili hastalarda mortalite ve morbiditenin ana nedenidir. Serbest demir ile hücre membranı komponentlerinin peroksidasyonu ile oluşan serbest radikaller hücre kaybına ve karaciğerde fibrosise neden olur. Fibrozis ilerleyerek siroza neden olabilir. Transfüzyon almayan talasemi intemedia ve Karaciğer demirinin vücut demir birikimi ile yakın ilişkisi vardır. Bu nedenle karaciğerde biriken demirin ölçülmesi önemlidir. Serum ferritin düzeylerinin izlemi hala en kolay ve önemli yöntemdir (112).
Takip ettiğimiz hastalarda primer olarak karaciğer disfonksiyonu düşünülmüştür.Karaciğer disfonksiyonunu gösteren ve buna bağlı olarak hiperkoagülasyon durumunu açıklayan bulgular ise hastalarımızda düzenli transfüzyon sonrasında demir ve ferritin artmış demir bağlama kapasitesi azalmış ve karaciğer hasarını gösteren ALT ve AST yükselmesi idi.
Ferritin AST, ALT ile pozitif korelasyon(Tablo 8-10 Grafik 3-5 görüldüğü gibi) KC de üretilen Protein C ve S ile negatif korele (Tablo 12-14 grafik 7-9 görüldüğü gibi) olduğu görülmüştür.
Özetle bizim çalışmamızda hastalarımızda splenomegali tespit edilmiş olup bunun ileride splenektomi ile sonuçlanabileceği ve bununda kronik trombositoza neden olarak koagulasyon artışına katkıda bulunabileceği düşünülmüştür
Ayrıca hastalarımızın kronik transfüzyon sonucunda demir birikimi olduğu bununda karaciğer harabiyetinin göstergesi olan ALT artışını indüklediği ve karaciğerde yapılan doğal antikoagulanlardan Protein C, Protein S düşmesine ve Faktör 8 ile VWF artışına neden olduğunu düşündüren bulgulara ulaşılmıştır.Ulaştığımız bu bulguların Talasemi hastalarında koagulasyon artışına katkıda bulunduğu ve tromboembolik komplikasyonların görülmesinde etkisi olabileceği görülmüştür.
SONUÇLAR:
1- Talasemik hastalarda hiperkoagülabil durum belirgin olarak artmış ve bu hastaların sürekli bu açıdan kontrolünü gerektiren bir durumdur
2- Talasemi hastalarında koagulasyon artışı sadece tek bir patolojiye bağlı olmayıp(Tablo. 21 de özetlendiği gibi) bir çok nedene bağlı olduğu ve bu faktörlerin herbiri tek başına tromboemboli riskini arttırdığı gibi bu durumlardan bir kaçının birlikte olması tromboemboli riskini arttırmada sinerjik etki gösterebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
3- Hastaların kontrollerinde demir ve şelaşyon takibinin sürekli yapılması ve karaciğer dahil olmak üzere hayati organlardaki demir birikiminin engellenmesi ve yaptığı hasarın sık kontrol edilmesi gerekmektedir.
4- Düzenli transfüzyonun tromboembolik olaylardaki azalmada faydası belirgin olarak gösterilmiş antitrombotik ajan kullanımı konusundaki daha önce yapılan çalışmalarda net bir sonuca varılmamıştır. Bu konuda geniş kapsamlı çalışmaların yapılması gerekliliği aşikardır.
5- Henüz deneme aşamasında olan reaktif oksijen hasarının neden olduğu eritrosit membran hasarına engel olan antioxidan ajan kullanımı ile ilgili çalışmaların gerekliliği vardır.
6- Talasemik hasta için yüksek risk oluşturan trvma ve majör cerrahi gibi durumlarda hiperkoagülabil durumun bilinmesi ve buna göre tedbirlerin alınması önerilmektedir.