Hepatit E virüsü enfeksiyonu dünyada epidemik ve sporadik olmak üzere iki formda karĢılaĢılmaktadır. HEV infeksiyonu, çevresel sanitasyonun ve hijyen koĢullarının yetersiz olduğu ülkeler baĢta olmak üzere dünyanın birçok bölgesinde epidemilere neden olurken, sosyoekonomik düzeyi yüksek, alt yapı tesisleri yeterli, geliĢmiĢ batı ülkerinde sporadik olarak ortaya çıkmaktadır (1,6,17,35,42,65,68,69). Temel bulaĢ yolu fekal-oral yol olmakla birlikte, HEV enfeksiyonlarının zoonotik özellik taĢıdığı günümüzde kabul edilen bir gerçektir (61,62,89,90).
GeliĢmekte olan ülkelerde HEV seroprevalansı; Mısır‘da %17.2, Suudi Arabistan‘da %8.4, Yemen‘de %33, Tayland‘da %15.7, Hindistan‘da %50, Nepal‘de %16-31, Somali‘de %78 olarak bildirilmektedir (34,91,92,93). Buna karĢın geliĢmiĢ ülkelerde HEV seroprevalansı daha düĢük olup, ABD‘nde %2.1, Avusturalya‘da %0.4, Ġngiltere‘de %3.9, Ġspanya‘da %5.5 ve Yunanistan‘da %2.2 oranlarında rapor edilmektedir (36,42,61,69,89,91,94).
Ülkemizde ise HEV seroprevalansı ile ilgili çalıĢmalarda genel seropozitiflik oranı yaklaĢık %6 olarak verilmekte; ancak çalıĢmanın yapıldığı bölgelere, yaĢ gruplarına ve olgu gruplarına göre bu oran değiĢmektedir. Ülkemizde çeĢitli bölgeleri kapsayan bu çalıĢmalarda %3.5 ile %73 arasında değiĢen oranlar bildirilmektedir (tablo 3)(43). Thomas ve arkadaĢlarının yaptıkları çalıĢmada, Türkiye‘nin beĢ ayrı bölgesinden toplanan serumlarda anti-HEV sıklığı %5.9 saptanmıĢ olup Türkiye‘yi hepatit E‘nin endemik olarak görüldüğü bölgeler arasında değerlendirmiĢlerdir (8). Köksal ve arkadaĢlarının Trabzon‘da non-A non-B akut hepatitli 53 hastanın 39‘ unda anti-HEV antikoru saptayarak seroprevalansı %73 olarak değerlendirmiĢlerdir (70). Karslıgil ve arkadaĢlarının Gaziantep‘te normal bireylerde yaptıkları çalıĢmada %11.2 (95), Bozkurt ve arkadaĢlarının Van ilinde yaptıkları çalıĢmada %7.5 (96), Eker ve arkadaĢlarının Edirne ilinde yaptıkları çalıĢmada %2.4 (97), Karaayak Uzun ve arkadaĢlarının Ġzmir‘de yaptıkları çalıĢmada HEV seroprevalansı %6.7 olarak saptamıĢlardır (98).
Diyarbakır‘da Değertekin ve arkadaĢlarının 1995 yılında 220 normal popülasyonda yaptıkları çalıĢmada HEV seroprevalansı %7.7 (99), Ayaz ve arkadaĢlarının 1996 yılında 7-17 yaĢ arası 382 olguda yaptıkları çalıĢmada %12.8 (100),
33 HoĢoğlu ve arkadaĢlarının 1997 yılında 156 laboratuvar çalıĢanlarında yaptıkları çalıĢmada %17.3 (101), Yükselen ve arkadaĢlarının 1997 yılında 34 normal popülasyonda yaptıkları çalıĢmada %23.5 (102), Aydın ve arkadaĢlarının 1999 yılında Trabzon ve Diyarbakır illerinde normal popülasyonda eĢ zamanlı yaptıkları çalıĢmada sırasıyla %3 ve %29 (103), Olcay ve arkadaĢlarının 2000 yılında Ankara, Manisa ve Diyarbakır‘da normal popülasyonda eĢ zamanlı yaptıkları çalıĢmada sırasıyla %2.7, %3.8, %11.7 (7), Ceylan ve ark.nın 2003 yılında 46 tarım iĢçisi ve 45 kontrol grubunda yapılan çalıĢmada HEV seroprevalansını sırasıyla %34.8 ve %4.4 saptamıĢlardır (104).
Bu çalıĢma ile Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı‘na baĢvuran 18 yaĢ ve üzeri viral hastalarda HEV seropozitifliğinin retrospektif olarak araĢtırılması, olguların epidemiyolojik, klinik, laboratuvar özellikleri değerlendirilip, HEV infeksiyon seropozitifliğini etkileyen faktörlerin ortaya çıkarılması amaçlandı. Ayrıca bölgemizde HEV infeksiyonu ile iliĢkili risk faktörlerinin belirlenmesi hedeflenmiĢtir.
Bu amaçla yürüttüğümüz çalıĢmada, tüm hasta gruplarında toplam anti-HEV IgG seropozitiflik oranı %56.4 (578/1025) olarak bulundu. Bu sonuçların daha önceleri hem Diyarbakır‘da yapılan çalıĢmalardan; hem de Türkiye‘de diğer bölgelerde yapılan çalıĢmalardan daha yüksek oranda anti-HEV seropozitifliği olduğu görüldü (7,8,95- 106). Bu durumun temel nedenlerinden çalıĢmamızda diğer çalıĢlmalardan farklı olarak viral hepatitli hasta grubunun çalıĢılmıĢ olması olabilir.
Anti-HEV seropozitifliği; HBV hastalarında %50 (142/284), HDV hastalarında %70.7 (58/82), HCV hastalarında %76.3 (29/38), non-viral grupta ise %56.2 (349/621) görüldü (p=0.001). Non-viral gruptaki seropozitiflik tüm çalıĢma popülasyonumuzdaki oranla benzer saptandı. HCV‘li hastalardaki yüksek oran bu hasta grubundaki daha ileri yaĢa bağlı olabilir.
ÇalıĢmamızda hastaların yaĢ ortalaması 49.29±15.39 yıl olarak bulundu.
Gruplardaki yaĢ ortalaması; HBV de 40.39±14.77 yıl ile en düĢük, HCV‘de
51.84±15.77 yıl ile en yüksek olduğu görüldü (p=0.001). Anti-HEV IgG seroprevalansının yaĢ ilerledikçe arttığı görüldü (Tablo 4) (ġekil 11). Tüm bu veriler birlikte irdelendiğinde; HEV-IgG antikorlarının, genç eriĢkinlerde pozitifleĢmeye baĢladığı, eriĢkinlerde yükselme gösterdiği ve ileri yaĢlarda en yüksek düzeye ulaĢtığı ifade edilebilir (p<0.001). Anti-HEV IgG seroprevalansının yaĢ ile birlikte arttığını
34 gösteren bu veriler, ülkemizde yapılan diğer çalıĢmaların sonuçları ile de benzerdir (8, 95-98,105,106). Thomas ve arkadaĢlarının Ġstanbul, Adana, Aydın, Ayvalık ve Trabzon illerini kapsayan HEV-IgG seroprevalans çalıĢmasında; 26 yaĢın altında %2.3, 26-54 yaĢ arasında %6.2 ve 54 yaĢın üstünde %8.5 oranında HEV seropozitifliği belirlenmiĢ ve yaĢ grupları arasındaki farkın anlamlı olduğu bildirilmiĢtir (8).
ÇalıĢmamızda erkeklerin %58‘sinde ve kadınların %54.5‘inde anti-HEV IgG pozitifliği saptandı (p=0.26). Dünyada ve ülkemizde yapılan çalıĢmalarda, HEV seroprevalansının cinsiyetler arasında benzer olduğu göstermektedir. Khuroo ve arkadaĢları Hindistan‘da yaptıkları çalıĢmada erkek/kadın oranını 1.4/1 olarak bulmuĢlardır (51). Wong ve arkadaĢlarının Hong Kong‘da yaptıkları çalıĢmada seropozitiflik oranı erkeklerde %18.4, kadınlarda %19.1 bulunmuĢtur (107). Ülkemizde yapılan çalıĢmalarda da, bizim sonuçlarımıza paralel olarak, bu verileri destekleyen sonuçlar elde edilmiĢtir. Örneğin, HEV-IgG pozitifliği, erkek ve kadınlarda, Ġstanbul‘da Tok ve ark. tarafından yapılan çalıĢmada sırasıyla, %17.4 ve %14.6; Ġstanbul‘da Aldeniz ve arkadaĢları tarafından %6 ve %3.9; Ankara‘da Ġzat ve arkadaĢları tarafından %7.5 ve %3.6; Diyarbakır‘da Yükselen ve arkadaĢları tarafından %2 ve %6; Van‘da Yamaç ve arkadaĢları tarafından ise %3.8 ve %10.3 olarak bildirilmiĢtir (102,108-111). HEV enfeksiyonlarının epidemiyolojisi dikkate alındığında, ülkemizde HEV bulaĢının büyük olasılıkla su kaynaklı olarak gerçekleĢtiği, dolayısıyla bulaĢ riskinin cinsiyete bağımlı olmadığı ileri sürülebilir (20,42,60).
ÇalıĢmamızda kırsal alanda yaĢayan olguların %70.9‘unda (249/351), kentte yaĢayan olguların %46‘sında (253/550) anti HEV IgG pozitifliği saptandı (p=0.0001). Güney Afrika‘da yapılmıĢ bir çalıĢmada, anti-HEV seropozitifliği kentsel bölgede %6.6; kırsal alanda %15.3 olarak saptanmıĢtır. Bu oranın istatistiksel olarak anlamlı olduğu, kırsal bölgede içme sularının klorlanmadan, nehirden sağlandığı ve bunun HEV enfeksiyonuna yakalanma riskini arttırdığı belirtilmiĢtir (112). Tunus‘ta 2012 yılında kent ve kırsal alanda kan donörlerinde yapılan çalıĢmada, kırsal alanda seropozitiflik %9.6, kentte yüksek yoğunluklu ve düĢük gelirli alanda %8.2, ekonomik açıdan geliĢmiĢ alanda ise %1.7 saptanmıĢtır (113). Ülkemizde Aydın ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada sosyo-ekonomik düzey, coğrafik yapı ve iklim bakımından farklı olan Diyarbakır ve Trabzon illerinde seropozitiflik oranları sırasıyla %29 ve %3 saptanıp, farkın anlamlı olduğu tespit edilmiĢtir (103). Diyabakır‘da yapılan diğer bir çalıĢmada
35 Olcay ve arkadaĢlarının tarım iĢçileri ve normal popülasyonda seropozitifliği sırasıyla %34.8 ve %4.4 saptamıĢlardır (104).
Anti-HEV IgG pozitif saptanan olguların %61.6‘sında eğitim seviyesi düĢük (305/495), %38.4‘ünde eğitim seviyesi yüksek saptandı (190/495) (p=0.0001). HBV grubundaki hastaların %62.1‘inde eğitim seviyesi yüksek saptanarak diğer gruplardan anlamlı fark olduğu tespit edildi (p=0.007). Olcay ve arkadaĢlarının 2002 yılında 3 farklı bölgede yaptıkları çalıĢmada eğitim seviyesi düĢük olanlarda seropozitiflik %11.5, yüksek olanlarda ise %5.7 saptanmıĢ (7).
ÇalıĢmamızdaki evli hastaların %61.4‘ünde, bekar olanların ise %38.3‘ünde Anti-HEV IgG pozitif saptandı (P=0.0001).
Seropozitif olan vakaların %4.6‘sında gebelik saptandı. Gebeliğin HEV seroprevalansını arttırmadığı görüldü. Bizim sonuçlarımıza benzer olarak, Olcay ve ark.nın 2002 yılında 3 farklı bölgede yaptıkları çalıĢmada gebeliğin HEV seropozitifliğinde fark yaratmadığı görülmüĢ (7). Yine Afyon‘da Cevrioğlu ve ark.nın yaptığı çalıĢmada da hamile olan ve olmayan bayanlarda HEV seropozitifliği açısından herhangi bir fark olmadığı görüldü (114).
Anti-HEV IgG pozitif olan hastaların %53.1‘inde hayvanlarla temas öyküsünün olduğu tespit edildi (p=0.001). Hayvanlarla temas öyküsü olanların %72.6‘sında (260/358) seropozitiflik görüldü. Hayvanlarla temas öyküsünün en yüksek saptandığı grup ise %56.5 oranı ile HDV‘li hastalar oldu Hayvanlarla temas öyküsünün varlığı
hem totalde hem de gruplar arası dağılımda HEV IgG pozitifliği üzerine anlamlı etkisi olduğu görüldü (p=0.01). Hayvanlarla temasın düĢük sosyoekonomik düzeye bağlı olarak HEV seropozitifliğini arttırabileceği düĢünüldü. Genotip 3 ve 4‘ün görüldüğü domuz gibi hayvanlarla temas durumunun diğer ülkerlerde belirgin etki yarattığı söylenebilir. Fransa‘da 2013 yılında yapılan çalıĢmada domuz çiftliğinde çalıĢanlarda seropozitiflik %44, orman iĢçilerinde %36, hayvanlarla teması olmayan normal populasyonda %26 olarak saptanmıĢtır (115).
ÇalıĢmamızdaki sirozlu hastaların %69.2‘inde (115/166) seropozitiflik görüldü (p=0.0001). ÇalıĢma gruplarındaki siroz görülme oranları ise en düĢük HBV‘de %14.4, en yüksek ise HDV‘de %67.5 oranında saptandı (p=0.001). HDV‘li sirotik hastalarda belirgin olarak daha yüksek oranda HEV seropozitifliğinin görülmesi HDV‘ye bağlı
36 hastalığın Ģiddetine ve progresyonuna etkisinin olup olmadığı konusunda daha ileri çalıĢmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
37
6. SONUÇ
Bölgemizde viral hepatitli hastalarda kontrol grubuyla karĢılaĢtırmalı olarak HEV sıklığını belirlemek amacıyla gerçekleĢtirdiğimiz bu çalıĢmada, retrospektif olarak incelenen 1025 hastanın epidemiyolojik, klinik, laboratuar parametreleri analiz edildi.
Toplam tüm hastalarda anti-HEV IgG seropozitiflik oranı %56.4 (578/1025) bulundu. Bu oranın hem bölgemizde hem de ülkemizde yapılan diğer çalıĢmalardan daha yüksek oranda olduğu saptandı. ÇalıĢma gruplarında ise seropozitiflik oranları HBV hastalarında %50 (142/284), HDV hastalarında %70.7 (58/82), HCV hastalarında %76.3 (29/38), kontrol grubunda %56.2 (349/621) tespit edildi. Bu çalıĢma ile bölgemizde HCV ve HDV kökenli viral hepatitli hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek oranda HEV seropozitifliği görüldü. ÇalıĢma gruplarında ise en yüksek seropozitiflik HCV‘li hastalarda saptandı. Ayrıca HDV‘li sirotik hastalarda belirgin olarak daha yüksek oranda HEV seropozitifliği saptanmıĢtır. Bu durumun HDV‘ye bağlı hastalığın Ģiddetine ve progresyonuna etkili olma ihtimali düĢünülmektedir. Bu konuda daha ileri çalıĢmalara ihtiyaç vardır.
Yüksek seropozitifliğe neden olan faktörler dikkate alındığında; sosyoekonomik düzeyin geliĢtirilmesi, hijyen kurallarının uygulanması ve eğitim düzeyinin yükseltilmesi alınabilecek önemli önlemlerdir.
Bu çalıĢmada HEV infeksiyonunun bölgemizde eğitim seviyesi düĢük olanlarda, kırsal alanda yaĢayan insanlarda, ileri yaĢta olanlarda, evli olanlarda, hayvancılıkla uğraĢanlarda, sirotik hastalarda daha sık görüldüğü saptanmıĢtır. Ayrıca ALT ve GGT yüksekliği, trombosit düĢüklüğü, anti-delta pozitif olması, anti-HCV pozitif olması ve anti-HAV IgG pozitif olması lojistik regresyon analizinde seropozitiflikte risk faktörü olarak belirlenmiĢtir. Bu demografik bulgular HEV infeksiyonunun kontrolünde riskli hastaların belirlenmesi ve koruyucu önlemlerin alınması konusunda katkı sağlayabilir.
38
7. KAYNAKLAR
1. Emerson SU, Pucell RH. Hepatitis E Virus, pp: 2242-58. In: Knipe DM, Howley PM (eds), Fields Virology. 2013, 6th ed. Lippincott Williams&Wilkins, Philadelphia.
2. Zuckerman AJ. Hepatitis E Virus. BMJ 1990;300:1475-1476.
3. Atabek ME, Fındık D, Gulyuz A, Erkul I. Prevalence of anti-HAV and anti-
HEV antibodies in Konya, Turkey. Health Policy 67 2004; 265-9.
4. Cevrioglu AS, Altindis M, Tanir HM, Aksoy F. Investigation of the incidence of hepatitis E virus among pregnant women in Turkey. J. Obstet. Gynaecol. Res 2004;1:8-52.
5. Khuroo MS, Kamili S, Jameel S. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995;345:1025.
6. Aggarwal R. Naik S. Epidemiology of hepatitis E: Current status. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2009; 24:1484–1493
7. Olcay D, Eyigün CP, Özgüven ġV, Avcı ĠY, BeĢirbellioğlu AB, Tosun SG et al.
Anti-HEV antibody prevalence in three distinct regions of Turkey and its relationship with age, gender, education and abortions. Turk J Med Sci 2003;33:33-8.
8. Thomas DL, Mahley RW, Badur S, Palaoğlu KE, Quinn TC. Epidemiology of
hepatitis E virus infection in Turkey. Lancet 1993;341:1561-2.
9. Kılıçturgay K. Türkiye‘de Viral Hepatitler(Genel Durum), Viral Hepatit‘94 (ed.
K. Kılıçturgay) Nobel Tıp Kitapevi, Ġstanbul 1994, s: 1-14.
10. Oon GC. Viral hepatitis--the silent killer. Ann Acad Med Singapore. 2012; 41(7):279-80.
11. Khuroo MS. Discovery of hepatitis E: the epidemic non-A, non-B hepatitis 30 years down the memory lane. Virus Res. 2011; 161(1):3-14.
12. Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS, et al. Evidence of a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal oral route. Intervirology 1983; 20(1):23-31.
39
13. Reyes GR, Purdy MA, Kim J, et al. Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 1990; 247(4948):1335-9.
14. Tam AW, Smith MM, Guerra ME, Huang CC, Bradley DW, Fry KE, Reyes GR. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology 1991;185:120-131.
15. Vishwanathan R. Infectious hepatitis in Delhi (1955-56): a critical study: epidemiology. Indian J Med Res 1957;45(Suppl 1):1-29.
16. Khuroo MS. Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non- A, non-B type. Am J Med 1980;68:818-823.
17. Kamar N, Bendall R, Legrand-Abravanel F, et al. Hepatitis E. Lancet. 2012; 379(9835):2477-88.
18. Panda SK, Varma SP. Hepatitis E: molecular virology and pathogenesis. J Clin Exp Hepatol. 2013; 3(2):114-24.
19. Cao D, Meng XJ. Molecular biology and replication of hepatitis E virus. Emerg Microbes Infect. 2012; 1(8):e17.
20. Aydın K.Hepatit E, Tarihçe ve epidemiyolojik özellikler. Ed:Tabak F, Tekeli E,
Balık Ġ. Viral Hepatit 2007. 2006:285-309.
21. Özdener H. Hepatit virüslerinin moleküler biyolojisi, Viral Hepatit Dergisi (3)1:1-18,1997.
22. Yamashita T, Mori Y, Miyazaki N, Cheng RH, Yoshimura M, Unno H, et al. Biological and immunological characteristics of hepatitis E virus-like particles based on the crystal structure. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:12986- 12991.
23. Krain LJ, Nelson KE, Labrique AB. Host immune status and response to hepatitis E virus infection. Clin Microbiol Rev. 2014; 27(1):139-65.
24. Nan Y, Yu Y, Ma Z, Khattar SK, Fredericksen B, Zhang YJ. Hepatitis E virus inhibits type I interferon induction by ORF1 products. J Virol. 2014; 88(20):11924-32.
25. Durmaz R. Hepatit E virusu. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji (Ed. Ustaçelebi ġ.) GüneĢ Kitapevi, Ankara 1990 s: 889-92.
40
26. Ahmad I, Holla RP, Jameel S. Molecular virology of hepatitis E virus. Virus Res 2011;161:47-58.
27. Lu L, Li C, Hagedorn CH. Phylogenetic analysis of global hepatitisE virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev. Med. Virol. 2006; 16: 5–36.
28. Huang CC, Nguyen D, Fernandez J, et al. Molecular cloning and sequencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus (HEV). Virology. 1992; 191(2): 550-8.
29. Kwo PY, Schlauder GG, Carpenter HA et al. Acute hepatitis E by a new isolate acquired in the United States. Mayo Clin. Proc. 1997; 72: 1133–6.
30. Erker JC, Desai SM, Schlauder GG, Dawson GJ, Mushahwar IK. A hepatitis E virus variant from the United States: molecular characterization and transmission in cynomolgus macaques. J. Gen. Virol. 1999; 80: 681–90.
31. Wang Y, Ling R, Erker JC et al. A divergent genotype of hepatitis Evirus in Chinese patients with acute hepatitis. J. Gen. Virol. 1999; 80: 169–77.
32. Ahmed A, Ali IA, Ghazal H, Fazili J, Nusrat S. Mystery of hepatitis E virus: recent advances in its diagnosis and management. Int J Hepatol. 2015; 2015:872431.
33. Purdy MA, Khudyakov YE. The molecular epidemiology of hepatitis E virus infection. Virus Res. 2011; 161(1):31-9.
34. Kmush B, Wierzba T, Krain L, Nelson K, Labrique AB. Epidemiology of hepatitis E in low- and middle-income countries of Asia and Africa. Semin Liver Dis. 2013; 33(1):15-29.
35. Dalton HR, Bendall R, Ijaz S, Banks M. Hepatitis E: an emerging infection in developed countries. Lancet Infect Dis. 2008; 8(11):698-709.
36. Pischke S, Behrendt P, Bock CT, Jilg W, Manns MP, Wedemeyer H. Hepatitis E in Germany--an under-reported infectious disease. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111(35-36):577-83.
37. Kalia M, Chandra V, Rahman SA, Sehgal D, Jameel S. Heparan sulfate proteoglycans are required for cellular binding of the hepatitis E virus ORF2 capsid protein and for viral infection. J Virol. 2009; 83(24):12714-24.
41
38. Kapur N, Thakral D, Durgapal H, Panda SK. Hepatitis E virus enters liver cells through receptor-dependent clathrin-mediated endocytosis. J Viral Hepat. 2012; 19(6):436-48.
39. Yamada K, Takahashi M, Hoshino Y, et al. ORF3 protein of hepatitis E virus is essential for virion release from infected cells. J Gen Virol. 2009; 90(Pt 8):1880- 91.
40. Chandra NS, Sharma A, Malhotra B, Rai RR. Dynamics of HEV viremia, fecal shedding and its relationship with transaminases and antibody response in patients with sporadic acute hepatitis E. Virol J. 2010; 7:213.
41. Chandra V, Taneja S, Kalia M, Jameel S. Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus. J Biosci. 2008; 33(4):451-64.
42. Kamar N, Dalton HR, Abravanel F, Izopet J. Hepatitis E virus infection. Clin Microbiol Rev. 2014; 27(1):116-38.
43. Ertürk M, Aydın K, Köksal Ġ. HEV infeksiyonu (Viroloji, Hepatit E tarihçe ve
epidemiyolojik özellikler, klinik bulgular, tanı, tedavi, korunma). Tekeli E, Balık Ġ (Editörler) Viral Hepatit 2003‘de. Ankara: Viral Hepatitle SavaĢım Derneği 2003. s.253-68.
44. Zhang S, Tian D, Zhang Z, et al. Clinical significance of anti-HEV IgA in diagnosis of acute genotype 4 hepatitis E virus infection negative for anti-HEV IgM. Dig Dis Sci. 2009; 54(11):2512-8.
45. Gu Y, Tang X, Zhang X, et al. Structural basis for the neutralization of hepatitis E virus by a cross-genotype antibody. Cell Res. 2015; 25(5):604-20.
46. Wedermeyer H, Pischke S, Manns MP. Pathogenesis and treatment of hepatitis E virus infection. Gastroenterology. 2012; 142(6): 1388-97.e1.
47. Wu T, Zhang J, Su ZJ, et al. Specific cellular immune response in hepatitis E patients. Intervirology. 2008; 51(5):322-7.
48. Wedemeyer H, Rybczynska J, Pischke S, Krawczynski K. Immunopathogenesis of hepatitis E virus infection. Semin Liver Dis. 2013; 33(1):71-8.
49. Pérez-Gracia MT, Suay B, Mateos-Lindemann ML. Hepatitis E: an emerging disease. Infect Genet Evol. 2014; 22:40-59
50. Nanda KS, Yalçınkaya K, Panigrahi AK. Etiological role of hepatitis E virus in
42
51. Khuroo MS, Duermeger W, Zargor SA. Acut sporadic Non-A, Non-B hepatitis in Ġndia. Am. J. Epi 1983;118:360-364
52. Tamura A, Shimizu YK, Tanaka T, et al. Persistent infection of hepatitis E virus transmitted by blood transfusion in a patient with T-cell lymphoma. Hepatol Res. 2007; 37(2):113-20.
53. Fujiwara S, Yokokawa Y, Morino K, Hayasaka K, Kawabata M, Shimizu T. Chronic hepatitis E: a review of the literature. J Viral Hepat. 2014; 21(2):78-89.
54. Kamar N, Rostaing L, Izopet J. Hepatitis E virus infection in immunosuppressed patients: natural history and therapy. Semin Liver Dis. 2013; 33(1):62-70.
55. Haagsma EB, van den Berg AP, Porte RJ, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4):547-53.
56. Behrendt P, Steinmann E, Manns MP, Wedemeyer H. The impact of hepatitis E in the liver transplant setting. J Hepatol. 2014; 61(6):1418-29.
57. Cheung MC, Maguire J, Carey I, Wendon J, Agarwal K. Review of the neurological manifestations of hepatitis E infection. Ann Hepatol. 2012; 11(5):618-22.
58. Pischke S, Behrendt P, Manns MP, Wedemeyer H. HEV-associated cryoglobulinaemia and extrahepatic manifestations of hepatitis E. Lancet Infect Dis. 2014; 14(8):678-9.
59. Teshale EH, Grytdal SP, Howard C, et al. Evidence of person-to person transmission of hepatitis E virus during a large outbreak in Northern Uganda. Clin Infect Dis. 2010; 50(7):1006-10.
60. . Yugo DM, Meng XJ. Hepatitis E virus: foodborne, waterborne and zoonotic transmission. Int J Environ Res Public Health. 2013; 10(10):4507-33.
61. Ruggeri FM, Di Bartolo I, Ponterio E, Angeloni G, Trevisani M, Ostanello F. Zoonotic transmission of hepatitis E virus in industrialized countries. New Microbiol. 2013; 36(4):331-44.
62. Meng XJ. From barnyard to food table: the omnipresence of hepatitis E virus and risk for zoonotic infection and food safety. Virus Res. 2011; 161(1):23-30.
63. Robson SC, Adams S, Brink N, Woodruff B, Bradley D. Hospital outbreak of hepatitis E. Lancet. 1992;339(8806):1424-5.
43
64. Dreier J, Juhl D. Autochthonous hepatitis e virus infections: a new transfusion- associated risk? Transfus Med Hemother. 2014; 41(1):29-39.
65. Balayan MS. Epidemiology of hepatitis E virus infections. J Viral Hepat. 1997; 4(3):155-65.
66. Purdy MA, Krawczynsky K. Hepatitis E. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23(3):537-46.
67. Aydın K. HEV Infeksiyonu: Epidemiyoloji. Viral Hepatit‘98, (ed. K.
Kılıçturgay) Ankara 1998, s: 193-200.
68. Browne LB, Menkir Z, Kahi V, et al. Notes from the field: Hepatitis E Outbreak Among Refugees from South Sudan — Gambella, Ethiopia, April 2014-January 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64(19): 537.
69. Arends JE, Ghisetti V, Irving W, et al. Hepatitis E: an emerging infection in high income countries. J Clin Virol. 2014; 59(2):81-8.
70. Köksal I, Aydin K, Kardes B, Turgut H, Murt F. The role of hepatitis E virus in acute sporadic non-A, non-B hepatitis. Infection. 1994; 22(6):407-10.
71. Jameel S. Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus.1999; Expert
Rev Mol Med, 1-16.
72. Aygen B. Hepatit E virusu. Ed: Wilke Topçu A, Söyletir G, Doğanay M.
Ġnfeksiyon hastalıkları ve mikrobiyolojisi. Nobel Tıp Kitabevleri. 2.baskı. Ġstanbul 2002:1400-1404
73. Taherkhani R, Makvandi M, Farshadpour F. Development of enzyme-linked immunosorbent assays using 2 truncated ORF2 proteins for detection of IgG antibodies against hepatitis E virus. Ann Lab Med. 2014; 34(2):118-26.
74. Jothikumar N, Cromeans TL, Robertson BH, Meng XJ, Hill VR. A broadly reactive one-step real-time RT-PCR assay for rapid and sensitive detection of hepatitis E virus. J Virol Methods. 2006; 131(1):65-71.
75. Öztürk R. Virüs Hepatitlerinin Laboratuvar Tanımı. Günümüzde virüs hepatitleri (Eds. A. Yücel ve F. Abak) Ġstanbul BulaĢıcı Hastalıklarla SavaĢ Derneği. Yayın no: 11, Ġstanbul 1998, s: 53-72
76. Huang FF, Haqshenas G, Guenette DK, et al. Detection by reverse transcription- PCR and genetic characterization of field isolates of swine hepatitis E virus from
44 pigs in different geographic regions of the United States. J Clin Microbiol. 2002; 40(4):1326-32.
77. Kumar S, Pujhari SK, Chawla YK, Chakraborti A, Ratho RK. Molecular detection and sequence analysis of hepatitis E virus in patients with viral hepatitis from North India. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011; 71(2):110-7.
78. Bernal W, Auzinger G, Dhawan A, Wendon J. Acute liver failure. Lancet 2010;376:190-201.
79. Abbas Z, Afzal R. Hepatitis E: when to treat and how to treat. Antivir Ther. 2014; 19(2):125-31.
80. Kamar N, Abravanel F, Garrouste C, et al. Three month pegylated interferon- alpha-2a therapy for chronic hepatitis E virus infection in a haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(8):2792-5.
81. Kamar N, Mallet V, Izopet J. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection. N Engl J Med. 2014; 370(25):2447-8.
82. Kamar N, Izopet J, Dalton HR. Chronic hepatitis E virus infection and treatment. J Clin Exp Hepatol. 2013; 3(2):134-40.
83. Aggarwal R. Clinical presentation of hepatitis E. Virus Research. 2011; 161(1):15-22.
84. Teo CG. Much meat, much malady: changing perceptions of the epidemiology of hepatitis E.Clin Microbiol Infect. 2010; 16(1):24-32.
85. Van der Poel WH. Food and environmental routes of Hepatitis E virus transmission. Curr Opin Virol. 2014; 4:91-6.
86. Li S, Zhang J, Xia N. Lessons from hepatitis E vaccine design. Curr Opin Virol. 2015; 11:130-6.
87. Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, Mammen MP, Jr. Thapa GB, Thapa N, et al.