60 50 40 30 20 10 0 Cu m S u rv iv a l 1,2 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 0,0 ortalama damarsayisi 1 1-censored 0 0-censored
Şekil 1. Ortalama mikrodamar dansitesi yönünden toplam sağkalım analizi.
Survival Functions
Son Kontakt(AY) 60 50 40 30 20 10 0 Cu m S u rv iv a l 1,2 1,0 ,8 ,6 ,4 ,2 Hb>=12 1 1-censored 0 0-censoredŞekil 2. Anemik ve anemik olmayan hastaların toplam sağkalım analizi
Toplam sa
ğkal
ım
Son kontakt (ay)
- - - MDD < 36 MDD ≥ 36
Sağkalım analizi
Ortalama MDD
Son kontakt (ay)
Toplam sa ğkal ım Sağkalım analizi - - - < Hb12 gr/dl ≥ Hb12 gr/dl
Resim 1. Endometrioid tip adenokarsinom. Yüksek kolumnar epitelle çevrili tubuler yapılar yapan tümöral oluşum (H+E, X10)
Resim 2. Seröz papiller kistadenokarsinom. Papiller yapılar yapmış atipik epitelyal hücrelerden oluşan, fokal alanlarda psammom cisimcikleri bulunduran tümöral oluşum (H+E, X100)
Resim 3. Müsinöz kistadenokarsinom. Müsinöz epitelle çevrili irili ufaklı adenoid yapılar yapmış tümöral oluşum (H+E, X100)
Resim 5. Müsinöz adenokarsinom; Damar sayısı orta yoğunlukta tümöral alan (CD34, X100)
TARTIŞMA
Cerrahi ve KT alanında meydana gelen tüm gelişmelere rağmen, jinekolojik kanserler içinde en sık ölüm nedeni olan over kanseri onkolojide çok önemli bir yere sahiptir (79).
Bilinen prognostik faktörler arasında tedaviye olan cevabı önceden bildirebilecek olanları tespit etmek, her hasta için tedaviyi yönlendirmede yol gösterici olabilir (14). Anemi, kanser hastalarının yaşamını etkileyen genel bir bulgudur (81). Kanser hastalarındaki aneminin gelişiminde hemoliz, eritropoezisin baskılanması ve eritroid projenitör hücrelerin eritropoetine yetersiz yanıtı sonucu gelişmekle birlikte, tümörden salgılanan sitokinler de önemli rol oynamaktadır. Ayrıca anemi, biyolojik olarak agresif tümör hücre klonlarının varlığını da düşündürmektedir (79,82).
EOC’li hastalarda KT öncesi serum Hb’sinin prognostik değeri birçok araştırmacının ilgi odağı olmuştur. Yapılan çalışmalarda KT öncesi ölçülen Hb değerlerinin hastanın sağkalımı üzerine etkisi incelenmiş ve aneminin prognostik öneminden bahsedilmiştir (79,83- 85).
Yaptığımız çalışmada EOC’li hastaların evresi ile Hb arasında Spearman korelasyon analizine göre ters yönde anlamlı ilişki saptadık (R= -0.30, p=0,038). EOC’lerin en önemli prognostik faktörlerinden biri olan evrenin, Hb düzeyi ile arasındaki bu ters orantı diğer çalışmalarda da benzer şekilde bulunmuştur (79,83). Diğer taraftan bizim çalışmamızda yapılan tek varyans analizinde Hb düzeyinin prognostik faktör olarak anlam taşımadığını saptadık. Hastalarımızı anemik (Hb<12 gr/dl) ve anemik olmayan (Hb ≥ 12 gr/dl) olarak gruplandırdığımızda da bu iki grup arasında evre bakımından fark olmadığını saptadık. Çalışmamızdaki vaka sayılarının kısıtlılığı önemli bir faktör olabilir.
Çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalar arasında evre dışında histolojik tip, grade, intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları açısından fark olup olmadığını da inceledik. Anemik ve anemik olmayan hastalar arasında bu parametreler açısından da fark olmadığını saptadık.
Çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalarda, tüm sağkalım analizlerine bakıldığında anemik olan hasta grubu ile anemik olmayan hasta grubu arasında, tüm sağkalım bakımından istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Bu bulgu Hb’nin EOC’li hastalarda prognostik bir faktör olmadığını göstermektedir. Ancak bu bulgu hastaların poliklinik takiplerine düzenli gelmediklerinden veya vaka sayısının kısıtlı olmasından kaynaklanıyor olabilir.
Çeşitli solid tümörlerde major prognostik faktörlerden birinin de anemi olduğu bildirilmektedir. Deneysel ve klinik olarak yapılan birçok araştırmada aneminin, hafif dahi olsa, tümör oksijenizasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Hipoksinin başta VEGF olmak üzere diğer proanjiogenetik sitokinlerin salınımı için majör bir uyarıcı olduğunu yapılan çalışmalarda Hb düzeyi azaldıkça, serum VEGF düzeyinin arttığı ve buna bağlı olarak AG’nin muhtemelen yüksek olduğu iddia edilmektedir (6-9).
Dunst ve ark’nın (6) yaptığı, anemisi olan kanser hastaları ile sadece Hb düzeyleri düşük olan kontrol grubuyla karşılaştırdıkları çalışmada serum VEGF düzeylerini ölçmüşlerdir. Malignitesi olan hastalarda daha yüksek VEGF düzeyleri saptamışlar ve aneminin AG’nin gelişiminden sorumlu olabileceğini belirtmişlerdir.
Obermair ve ark. (84) 553 EOC’li hastayı içeren retrospektif çalışmada Hb’nin prognostik değerini incelemişlerdir. Araştırmacılar çalışmalarında Hb seviyelerini cerrahi öncesi değerlendirmiş ve bizim çalışmamızda olduğu gibi Hb< 12 gr/dl olan hastaları anemik olarak kabul etmişlerdir. Çok değişkenli Cox modelinde Evre I-II hastalarda tedavi öncesi Hb seviyesinin bağımsız bir prognostik faktör olduğunu, ancak Evre III-IV hastalarda bunun geçerli olmadığını saptamışlardır. Obermair ve ark’nın (84) çalışmasında Evre I ve II olguların sayısı 203 iken, Hb<12 gr/dl olgu sayısı 143 idi. Bizim çalışmamızda Evre I-II olgu sayısı 19 iken, Hb< 12 gr/dl olgu sayısı 9 dur. Bu da iki çalışma arasındaki en önemli farkı oluşturmaktadır.
Munstedt ve ark. (83) yaptıkları tüm evreleri içeren 250 EOC’li hasta içeren retrospektif çalışmada KT öncesi ve KT sırasında Hb değerleri ile sağkalım arasındaki ilişkiyi incelemiş ve Hb>12 gr/dl olan hastalarda tüm sağkalım süresinin anlamlı olarak daha fazla olduğunu saptamışlardır.
Obermair ve ark. (79) EOC’li 206 hastada yaptıkları diğer bir retrospektif çalışmada, tedavi öncesi Hb seviyesinin, tüm sağkalım ile arasındaki ilişkiyi incelemişlerdir. Rezidüel tümörü olan hastalardaki Hb seviyelerinin, rezidü tümör kalmayan hastalardaki Hb seviyelerinden anlamlı olarak daha düşük olduğunu saptamışlardır. Ayrıca istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, ileri evrelerde Hb seviyesinin daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Toplam sağkalımın Hb<12 gr/dl olan hastalarda % 38.5, Hb>12 gr/dl olan hastalarda ise %52.3 olduğunu saptamışlardır (p=0.008). Hb<12 gr/dl ve Hb≥12 gr/dl olan hastalar arasında, bizim çalışmamız ile korele olarak, grade ve histolojik tip açısından fark saptamamışlardır. Araştırmacılar sonuç olarak multivaryans analizi sonrasında aneminin over kanserli hastalarda sağkalım ile ilişkili bağımsız bir prognostik faktör olduğunu bildirmişlerdir.
Biz çalışmamızda Hb ile evre arasında istatistiksel olarak ters yönde anlamlı ilişki saptadık. Obermair ve ark. (79) ise istatistiksel olarak anlamlı olmasa da, ileri evrelerde Hb seviyesinin daha düşük olduğunu bildirmişlerdir. Ancak biz çalışmamızda rezidü tümör ile Hb seviyesi arasında ve ayrıca sağkalım ile Hb seviyesi arasında anlamlı bir ilişki saptamadık. İki çalışmanın sonuçları arasındaki bu farklılığın nedeni çalışmalarda incelenen hasta sayılarının oldukça farklı olması olabilir. Biz çalışmamızda 47 hasta incelemiş iken Obermair ve ark. (79) 206 hasta incelemişlerdir.
Hb’nin toplam sağ kalımda etkili bir belirleyici bir faktör olmadığını da bildiren yayınlar vardır. Gadducci ve ark.’nın (85) yaptıkları EOC’li 315 vakayı içeren retrospektif çalışma sonucunda, EOC’li hastalarda KT öncesi Hb seviyelerinin multivaryans analiz sonucuna göre toplam sağ kalım üzerine bağımsız bir prognostik faktör olmadığını bildirmişlerdir. Bizim ve Obermair ve ark.’nın (79) çalışmasından farklı olarak bu çalışmaya KT’ye ihtiyacı olan Evre IIc-IV hastalar alınmıştır.
Nather ve ark. (80) 31 rekürren over kanserli hastada yaptıkları çalışmalarında 12 gr/dl olarak tanımladıkları aneminin, hastaların toplam sağ kalımında prognostik faktör olarak değerinin olmadığını belirtmişlerdir. Bu çalışmaya alınan hastaların Hb değerleri rekürrensin saptanmasından sonra yapılacak olan ikinci KT öncesi değerlerdir.
Hb’nin prediktif değerinin olup olmadığının daha fazla araştırılması gerekmektedir. Birçok çalışma KT ve RT’nin iyi oksijenizasyon şartlarında yapıldığında daha efektif olduğunu göstermektedir. Anemi, tümör oksijenizasyonunun azalmasına neden olarak tümörün KT ve RT’ye dirençli olmasına neden olmaktadır. İn vitro çalışmalarda ve hayvan çalışmalarında anemi sonucunda gelişen hücre hipoksisinin tümör hücrelerinde yüksek mutasyon hızı ve tümör hücrelerine seçici baskılama yapabileceği, bunun sonucunda da
artmış metastatik potansiyel, artmış hücre büyümesi, terapi rezistansı ve azalmış apopitotik potansiyel gelişebileceği bildirilmiştir (54,55,86).
Deneysel ve klinik olarak yapılan birçok araştırmada aneminin, hafif dahi olsa, tümör oksijenizasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Hipoksi, başta VEGF olmak üzere diğer proanjiogenetik sitokinlerin salınımı için major bir uyarıdır. Bu bulgulardan yola çıkılarak yapılan çalışmalarda hemoglobin düzeyi azaldıkça, serum VEGF düzeyinin arttığı ve buna bağlı olarak AG’nin muhtemelen yüksek olduğu iddia edilmektedir (6-9).
Over kanserindeki yüksek ölüm oranı, semptomlarının belirgin olmaması nedeniyle tanının geç dönemde konulmasına ve pelvis dışına yayılan metastatik hastalığın varlığına bağlıdır. Hastaların büyük çoğunluğunda ilk tanı esnasında bile hastalık pelvis dışına ya da retroperitoneal lenf nodlarına metastaz yapmıştır. Bu nedenle tümör büyümesi ve metastaz yapmasında rol oynayan mekanizmalar oldukça önem taşımaktadır. Bu mekanizmaların en önemlilerinden biri olan AG’nin tümör büyümesi, ilerlemesi ve metastazı için gerekli olduğu düşünülmektedir (87,88).
Dunst ve ark. (8) yaptıkları çalışmada Hb seviyesi ile serum VEGF seviyeleri arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Tedavi almamış ve metastazı olmayan jinekolojik, akciğer ve prostat kanseri olan hastalarda yaptıkları bu çalışmada, Hb düzeyi 13 g/dl'den düşük olan 26 hasta ile, Hb düzeyi 13 g/dl'den yüksek olan 28 hastanın serum VEGF seviyelerini karşılaştırdıklarında, Hb<13 gr/dl olan hastalarda serum VEGF seviyelerini istatiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek bulmuşlardır. Çalışmaları sonucunda aneminin hipoksi üzerinden VEGF’yi uyarabileceğini ve bu sayede AG’yi arttırabileceğini ileri sürmüşlerdir.
Yapılan pek çok çalışmada değişik tümörlerde AG’nin bir göstergesi olan tümör içi MDD ile metastaz riski ve yaşam süresi arasındaki ilişki araştırılmıştır (11-13). Son yıllarda kadın genital sistemindeki malignitelerde de AG’nin değerlendirilmesi oldukça önem kazanmaya başlamıştır. AG, jinekolojik malignitelerde diğer malign hastalıklara benzer şekilde olmasına rağmen hepsinde indüklenmemektedir. Özellikle vulva, serviks yassı epitel hücreli karsinomları ile endometrium ve overin adenokarsinomlarında AG’nin arttığı bildirilmektedir. AG’nin tümör büyümesinde kritik bir role sahip olduğu, hipoksi ve VEGF başta olmak üzere diğer proanjiogenetik faktörler aracılığıyla AG’nin indüklendiği ve AG’nin hastaların tüm sağkalımında ve hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir (9,89).
Weidner ve ark. (12) meme kanserli hastalarda yaşam süresi ve AG arasındaki ilişkiyi değerlendirerek tümör AG konusunu ilk kez gündeme getiren araştırmacılar olması
bakımından önemlidir. Bu araştırmacılar yaptıkları çalışmada meme kanserinde invazyon ve metastatik potansiyel ile tümör AG’si arasındaki pozitif korelesyonu direkt olarak MDD ile değerlendirmişlerdir. En çok vasküler alandan aldıkları tümöral dokuyu F VIII’e bağımlı antijen ile immünhistokimyasal olarak boyamış ve mikrodamar saymışlardır. Sonuç olarak MDD’si fazla olan tümörü yüksek anjiogenik aktiviteye sahip olarak tanımlamışlardır.
Biz de çalışmamızda anemik ve anemik olmayan hastalarda, MDD ile evre, histolojik tip, grade, intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları arasında ilişki olup olmadığını araştırdık. MDD ile evre arasındaki ilişki incelendiğinde, sadece anemik hastalarda evre ile MDD arasında ilişki olduğunu ve MDD’nin Evre I’de, Evre II-III-IV’e göre istatiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla olduğunu saptadık (p=0.047). Fakat bu ilişkiyi anemik olmayan hastalardaki evreler arasında ve aynı evredeki anemik olan ve olmayan hastalar arasında saptamadık. Ayrıca çalışmamızda MDD ile histolojik tip, grade, intraoperatif asit varlığı ve operasyon sonrası kalan rezidü tümör miktarları arasında da ilişki olmadığını, anemik ve anemik olmayan hastalarda bu parametreler bakımından fark olmadığını saptadık.
Çalışmamız sonucunda medyan MDD ile sağkalım arasındaki ilişki Kaplan Meier Sağkalım Analizi ile değerlendirildiğinde MDD ile sağkalım arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu sonuç MDD’nin EOC’de prognostik faktör olarak kullanılamayacağını göstermektedir.
Yapılan çalışmalarda AG ile prognostik faktörler arasındaki ilişki farklı biyokimyasal belirteçler ile değerlendirilmiş ve farklı sonuçlar alınmıştır. Bazı çalışmalarda MDD’nin sağkalıma önemli etkisi olduğu bildirilirken (77,90,91), bazı çalışmalarda böyle bir etkinin olmadığı bildirilmiştir (73,74,92). Bu farklı sonuçların nedenleri henüz tam olarak açıklanamamıştır. İlginç olarak, MDD’nin bazen benign tümörlerde malign tümörlere göre daha yüksek çıkabildiği ve MDD sayısının bir malignite kriteri olmadığı bildirilmiştir (93). Benzer şekilde bizim çalışmamızda erken evre tümörlerde MDD sayısı yüksek çıkmıştır. Ayrıca Evre I’deki hastalarımızda saptamış olduğumuz MDD yüksekliği ve anemi varlığı arasındaki ilişki AG stimülasyonunu düşündürebilir.
İleri evre EOC’de MDD’yi prognostik faktör olarak ilk kez van Diest ve ark. (74) değerlendirmişlerdir. Bu çalışmaya alınan vakalar, tüm evreleri dahil ettiğimiz çalışmamızdan farklı olarak, Evre III-IV EOC olup “debulking cerrahi” ve cisplatin kemoterapisi ile tedavi edilmişlerdir. Vakaların patoloji kesitleri, MDD incelemesi için Faktör VIII antijeni ile histokimyasal olarak boyanmış ve mikrodamarlar standart protokollere göre sayılmıştır.
İnceleme sonucunda MDD ile evre, grade arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır. van Diest ve ark. (74) MDD’nin yüksek olduğu hastalarda toplam sağ kalımın daha kısa olduğunu, ancak bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığını tespit etmişlerdir. Ayrıca multivaryant survi analizinde, MDD’nin diğer prognostik faktörlere ek bir değer katmadığını saptamışlardır. Daha yüksek MDD’de sağkalımın daha kötü olmasına rağmen, uygun bir şekilde “debulking” yapılan ileri evre EOC’li hastalarda vaskülarizasyonun prognoza önemli bir etkisi olmadığını tespit etmişlerdir. Biz de çalışmamızda van Diest ve ark. (74) ile uyumlu olarak MDD değerleri ile prognoz arasında istatiksel olarak anlamlı ilişki saptamadık.
Nakanishi ve ark. (73) EOC’li hastalar üzerinde yaptıkları çalışma sonucunda evre ne olursa olsun AG’nin aynı derecede stimüle olduğunu ve MDD’nin EOC’de prognostik değerinin olmadığını bildirmişlerdir. Biz de çalışmamız sonucunda MDD’nin prognostik değerinin olmadığını saptadık. Ancak biz çalışmamızda Nakanishi ve ark.’nın (73) sonuçlarından farklı olarak Evre I anemik hastalarda MDD’nin Evre II-III-IV anemik hastalardan daha fazla olduğunu saptadık. Bu farklılığın nedeni çalışmamızda MDD’yi anemik ve anemik olmayan hastalarda ayrı olarak değerlendirmiş olmamız olabilir. Nakanishi ve ark. (73) böyle bir ayırım yapmadan MDD’yi değerlendirmişlerdir.
Obermair ve ark. (92) EOC’li 63 hastada MDD ile tüm sağkalım arasındaki ilişkiyi değerlendirdikleri çalışmalarında immunhistokimyasal boyama için, bizim çalışmamız ile benzer şekilde, CD34’ ü kullanmış ve X200 büyütmede, 0.25 mm2’deki mikrodamar sayısını saptamışlardır. 5 yıllık sağ kalım oranını MDD<10 olan hastalarda % 55, MDD>10 olan hastalarda ise % 23.6 olarak saptamışlardır (p=0.038). Tek değişken analizinde MDD’nin sağkalım üzerine anlamlı etkisini saptamışlar, ancak çoklu değişken analizinde MDD’nin prognostik değerinin olmadığını tespit etmişlerdir. Sonuçta, bizim çalışmamız ile korele olarak, MDD’nin EOC hastalarında sağkalım için yararlı bir prognostik faktör olmadığını bildirmişlerdir.
Heimburg ve ark. (77) yaptıkları çalışmada, MDD ile hastalıksız sağkalım arasındaki ilişkiyi, cerrahi uygulanmış 38 over kanserli hastada incelemişlerdir. Çalışmalarında, bizim çalışmamızdaki gibi, immünhistokimyasal belirteç olarak CD34 kullanmış ve mikrodamarları yeniden damarlanmanın en aktif olduğu alanlarda X200 ve X400 büyütmede saymışlardır. Ayrıca AG’nin, sağkalımla ilişkisini de incelemişlerdir. Araştırmacılar MDD ile histolojik tip, grade ve evre arasında ilişki saptamamışlardır. X200 büyütmede damar sayısı 40’dan fazla olan hastalarda veya X400 büyütmede damar sayısı 20’den fazla olan hastalarda tüm sağkalımın anlamlı olarak daha düşük olduğunu tespit etmişlerdir (sırasıyla p=0.022,
p=0.029). Araştırmacılar sonuç olarak CD34’ün tümör AG’sini saptamada kullanışlı bir belirteç olduğunu ve over kanserinde prognostik bir önemi olabileceğini bildirmişlerdir. Bizde çalışmamızda, Heimburg ve ark. (77) ile uyumlu olarak MDD ile histolojik tip ve grade arasında anlamlı ilişki saptamadık. Ancak biz çalışmamızda Heimburg ve ark.’nın sağkalım ve MDD arasında saptadığı anlamlı ilişkiyi saptamadık.
İleri evre EOC’li (Evre III-IV) 43 hastada AG, Hollingswort ve ark. (91) tarafından CD34 immunhistokimyasal boyama ile incelenmiştir. Çalışmada MDD ve evrenin tüm ve hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. X400 büyütmede 16’dan, X200 büyütmede ise 45’den daha az mikrodamar sayısı olmasının sağkalımı arttırdığını bildirmişler, yüksek evre ve MDD’nin tüm sağkalım üzerine olumsuz etkisi olduğunu göstermişlerdir. Araştırmacılar çalışmaları sonucunda tüm sağkalım için en iyi prognostik faktörün hastalığın evresi olduğunu, bununla birlikte hastalıksız sağkalım için en iyi prediktörün ise X400 büyütmede ortalama MDD olduğunu belirtmişlerdir. Bu sonuçlara dayanarak MDD analizinin ileri evre EOC’li hastalarda prognostik faktör olabileceğini bildirmişlerdir. Bu sonuç bizim çalışmamızın sonucu ile uyuşmamaktadır. Bu farklılığın nedeni bizim çalışmamızda sadece X200 büyütmede MDD’yi değerlendirmiş olmamız olabilir.
Schoell ve ark. (90) ise tümör AG’sinin over kanserinde prognostik önemi olup olmadığını incelemek için yaptıkları çalışmada MDD’yi değerlendirmek için endotelyal alan ölçümünü kullanmışlardır. Çalışmalarının sonucunda tümör AG’sinin over kanserli hastalarda prognostik bir faktör olabileceğini ve MDD’yi saptamada endotelyal alan ölçümünün klinik olarak yararlı olabileceğini bildirmişlerdir.
Orre ve ark. (93) MDD değerlerini benign, borderline ve malign over tümörlerinde CD31, CD34 ve F-VIII immunhistokimyasal boyama kullanarak 3 farklı şekilde değerlendirmişlerdir. CD 31 ve CD 34 immunohistokimyasal boyama ile müsinöz tümörlerde MDD’nin seröz ve benign tümörlere göre daha fazla olduğunu saptamışlardır. Ayrıca bu boyama erken evre müsinöz tümörlerde MDD’nin, erken ve ileri evre seröz tümörlere göre daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Borderline, malign müsinöz ve seröz tümörlerde F- VIII antijeni ile immunboyama sonucunda MDD’nin CD 31 ve CD34’e göre daha düşük olduğunu tespit etmişlerdir. Araştırmacılar sonuç olarak benign ve malign tümörler arasında MDD açısından fark olmadığını anjiogenezisin malign transformasyondan ziyade tümör büyümesi için önemli olduğunu bildirmişlerdir.
Gadducci ve ark. (94) primer over kanserli doku örneklerinde MDD’yi değerlendirerek bunun genel klinikopatolojik değişkenler, hastaların KT’ye cevabı ve prognozları ile olan ilişkisini incelemişlerdir. Çalışmada tüm evrelerden toplam 64 hastanın patoloji örnekleri CD34 ile immunhistokimyasal olarak boyanarak MDD değerlendirilmiştir. Araştırmacılar MDD için medyan değeri 40 olarak saptamış ve MDD ile yaş, evre, histolojik tip, grade ve rezidüel tümör miktarı arasında anlamlı bir ilişki olmadığını bildirmişlerdir. İleri evrelerde, MDD’si yüksek olan hastaların KT’ye tam cevaplarının MDD’si düşük olan hastalardan daha fazla olduğunu saptamış (p=0.0068) ve MDD’nin progresyonsuz sağkalım ve tüm sağkalım için tek bağımsız prognostik değişken olduğunu (sırasıyla p=0.0112 ve