Çalışmamızda, Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları polikliniklerinde yapılan değerlendirme sonucunda herhangi bir kronik fiziksel hastalık öyküsü ya da ek psikiyatrik bozukluk tanısı olmayan, daha önce psikotrop ilaç kullanma öyküsü olmayan, bileşik görünümlü DEHB tanısı almış çocuk ve ergenler olgu grubunu oluşturmuştur. Herhangi bir kronik fiziksel hastalık
66
öyküsü ya da psikiyatrik bozukluk tanısı olmayan, ilaç kullanımı olmayan sağlıklı çocuk ve ergenler ise kontrol grubunu oluşturmuştur. Olgu ve kontrol grubu oluşturulurken 6 yaştan küçük ve 18 yaştan büyük katılımcılar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bazı kronik fiziksel hastalıklarda veya bazı psikiyatrik hastalıklarda DNA metilasyon seviyelerinin değiştiği bilinmektedir. Örneğin, medullablastom, ependimom gibi pediyatrik beyin tümörlerinde DRD4 geninde (270), prediyabet ve diyabet hastalarında BDNF geninde (271), epilepside serotonin 6 reseptör geninde (HTR6) metilasyon düzeylerinde değişiklik saptayan (272) çalışmalar mevcuttur. Psikiyatrik hastalıklardan da, şizofreni hastalarında DRD4 (233), MDB tanısı olanlarda BDNF (13), yeme bozukluklarında DAT1 (16) ve antisosyal özellikler gösteren çocuklarda HTR1B (243) genlerinde metilasyon seviyelerinde değişmeler olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. Mevcut bilgiler göz önüne alınarak, ek fiziksel ve psikiyatrik eş tanısı olmayan katılımcılar çalışmaya dahil edilmiştir. Bunun yanı sıra ilaç kullanımının da metilasyon seviyelerinde değişiklik yaptığı yazında gösterilmiştir. Örneğin, fluoksetinin ratlarda metilasyon seviyelerini değiştirdiğine dair (273), tipik ve atipik antipsikotiklerin de genlerin metilasyon düzeylerini etkilediğine dair çalışmalar bulunmaktadır (274,275). Çalıştığımız genlerin metilasyon seviyelerinin hangi ilaçtan ne düzeyde etkilendiğine dair literatür bilgisi yetersiz olduğundan karıştırıcı faktör olarak medikasyon etkisini ortadan kaldırmak amacıyla ilaç kullanmamış çocuk ve ergenler çalışmaya dahil edilmiştir.
Çalışmamızda DEHB grubu, 6-15 yaş aralığında, kontrol grubu da, 6-17 yaş aralığında çocuk ve ergenlerden oluşmuştur. Yaş ortalamaları açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. DEHB için genellikle klinik başvuru dönemi okul yılları olmaktadır. Çocuk ve ergenlerdeki DEHB yaygınlık araştırmaları da genellikle okul çağında yapılan araştırmaları içermiştir (3,276). Ülkemizde çocuk psikiyatri polikliniğine başvuran hastaların yaş ve cinsiyete göre dağılımını inceleyen bir araştırmada, en sık görülen psikiyarik hastalığın ve 5-12 yaş aralığında en sık rastlanan tanının DEHB olduğu bulgulanmıştır (277).Hastanemiz Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Kliniğinde yürütülen yakın tarihli iki çalışmada da DEHB tanılı hastaların benzer yaş grubundan oluştuğu görülmüştür (278,279). Çalışmamızdaki çocuk ve ergenlerin yaş aralığı ve ortalama yaşları çocuk ve ergenlerle yürütülen diğer DEHB çalışmaları ile benzerdir.
67
Katılımcıların cinsiyetlerine bakıldığında, olgu grubundaki kız erkek oranı yaklaşık 1/3 olarak bulunmuştur. Klinik temelli çalışmalarda kız erkek oranı 1/9 ila 1/6 oranında değişkenlik gösterirken, toplum temelli çalışmalarda ise bu oran yaklaşık 1/3 olarak saptanmıştır (32). Ülkemizde çocuk ve ergen psikiyatrisi kliniğine başvuran hastaların dağılımının incelendiği bir başka çalışmada ise; DEHB’li hastalarda kız/erkek oranı yaklaşık 1/3 olarak bulunmuştur (280). Çalışmamızdaki cinsiyet oranı yapılan diğer çalışmalarla uyumlu olup, cinsiyet açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.
Katılımcıların eğitim düzeyleri açısından değerlendirildiğinde, iki grup arasında eğitim düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Kovacs ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada, DEHB tanısının genellikle dikkat ve yoğunlaşmanın gelişmesinin beklendiği ilkokul yıllarında konduğu bildirilmiştir (281). Bizim çalışmamızda da, mevcut yaş aralığına uygun olarak en sık ilkokul çağındaki çocukların bulunduğu saptanmıştır.
Katılımcıların anne ve babalarının öğrenim düzeyleri açısından bakıldığında, olgu ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. 8.132 çocuk ve ebeveynlerinin değerlendirildiği bir çalışmada, DEHB'si olan ve olmayan çocuklar arasında annelerin eğitim düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir farka rastlanmamıştır (282). Çalışmamızda bulunan ebeveyn öğrenim düzeylerine ilişkin sonuçlar, literatürde yer alan çalışmanın sonuçlarıyla benzerlik göstermektedir.
DEHB olgularının ebeveyn çalışma durumları açısından yazın incelendiğinde, Büyükaslan ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada DEHB’li çocuklarının annelerinin çalışma oranının bizim çalışmamıza benzer şekilde %20 olarak bulunduğu görülmüştür (283). Ülkemizde yapılan bir başka çalışmada DEHB ve kontrol grubu karşılaştırılmış ve, DEHB’li çocukların babalarının çalışma durumu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (284). Çalışmamızdaki oranlar mevcut çalışmalarla benzer olmakla birlikte; iki grup arasında annelerin çalışma durumları açısından anlamlı farklılık saptanırken (p=0.017), babaların çalışma durumları açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Annelerin çalışma durumları arasında ortaya çıkan bu farklılık, örneklem boyutunun küçük olmasından kaynaklanmış olabilir. Ayrıca, çalışmayan annelerin çocuklarıyla
68
daha fazla vakit geçirebilme olanağının bulunduğu, bunun da destekleyici bir çevresel etmen olarak rol oynayabileceği öngörülebilir. Buna rağmen, DEHB grubundaki annelerde çalışmama oranın anlamlı olarak daha fazla olması, DEHB’nin etiyolojisinde biyolojik yöne bir vurgu niteliğinde yorumlanabilir. Ancak annenin çalışmamasının çok yönlü boyutları olabileceğinden (sosyokültürel yapı, sosyoekonomik yapı, annenin IQ düzeyleri, geçirilen zamanın niceliksel yönüne karşın niteliksel yönü vb…) bu çıkarım ihtiyatla değerlendirilmeli, ancak çok sayıda katılımcının olduğu çalışmalarda modelleme yapılarak elde edilecek sonuçlarla destek bulursa göz önünde bulundurulmalıdır.
Sosyoekonomik düzey açısından grup karşılaştırma bulguları incelendiğinde, gruplarımız arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadığı görülmüştür. Yazında düşük sosyoekonomik düzeyin artmış DEHB riski ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar mevcuttur (285). Bununla birlikte, bizim bulgumuza destek olacak şekilde, bu ilişkiyi göstermeyen veriler de mevcuttur (286). Bizim çalışmamızda istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulamamış olmamız küçük örneklem grubumuz ile ilişkili olabilir. Ayrıca toplum temelli tarama yapılarak tanısal durumun değerlendirildiği çalışmalarda sosyoekonomik düzey ile DEHB ilişkisi çok daha doğru şekilde ortaya konulabilecektir. Zira bu çalışmanın evreni, aynı üniversite hastanesine başvuran benzer bir toplumsal yapıdan gelen kişilerden oluşmuştur.
Aile yapısı açısından yazın değerlendirildiğinde, Perales ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, tek ebeveynli ailede yaşayan çocuklarda DEHB görülme olasılığının daha yüksek olduğu bulunmuştur (287). Ülkemizde okul çağı çocuklarında DEHB yaygınlığının araştırıldığı bir çalışmada DEHB tanısı konan ailelerin hepsinin birlikte yaşadığı bulunmuştur (288). Bir başka çalışmada da olgu ve kontrol grupları arasında ebeveynlerin boşanmış olmaları açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır (289). Çalışmamızda aile yapısı çekirdek aile ve çekirdek olmayan aile olarak gruplandırma yapılarak istatistiksel analiz yapılmış ve gruplar arasında istatistiki olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır. Aile yapısına ilişkin bulgularımız yazındaki mevcut sonuçlarla uyumlu görünmektedir.
Katılımcıların yaşadıkları yere göre değerlendirilmesi sonucunda olgu ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık olmadığı saptanmıştır. Demirkaya ve arkadaşlarının yapmış oldukları çocuk ve ergen psikiyatri polikliniğine başvuran
69
hastaların sosyodemografik verilerinin ve aldıkları tanıların incelendiği bir çalışmada, %44,09 oranında il merkezi, %55,91 oranında ilçe merkezinden başvuruların olduğu ve en sık DEHB tanısı konulduğu bulgulanmıştır (290). Kliniğimizde benzer hastane örnekleminden yapılmış olan bir çalışmada da, bizim çalışmamıza yakın olarak DEHB’li grubun %63,3’ünün il merkezinde yaşadığı bulunmuştur (278). Çalışmamızda hem olgu hem de kontrol grubundaki katılımcıların yaklaşık 2/3’ünün il merkezinde yaşıyor olması, örneklemin toplum tabanlı olmayıp klinik temelli seçilmiş olmasından ve aynı üniversite hastanesinden seçilmesiden kaynaklanıyor olabilir.
Çocuk ve ergenlerin birinci derece yakınlarında fiziksel ve ruhsal hastalık olup olmadığına ilişkin bulgular değerlendirildiğinde, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık olmadığı bulunmuştur. Yazında DEHB’li çocuk ve ergenlerin ailelerinde daha fazla psikopatoloji görüldüğüne dair çalışmalar bulunmaktadır (291). Farklı olarak, 2.195 çocuğun incelendiği bir çalışmada, ailede psikopatoloji varlığının DEHB riski ile ilişkili olmadığı saptanmıştır (292). Yine ülkemizde yapılmış bir çalışmada da DEHB ve kontrol grubunun ebeveynlerinde herhangi bir hastalık olup olmadığına dair yapılan karşılaştırmada anlamlı farklılık olmadığı bulunmuştur (293). Çalışmamızın verileri, mevcut çalışmaların bulgularını destekler niteliktedir.
Preterm doğum öyküsü açısından yazın incelendiğinde, prematüritenin derecesine bağlı olarak erken doğumun DEHB riskini artırdığına dair çalışmalar bulunmaktadır (294,295). Demirci ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise preterm doğum sıklığı açısından DEHB ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık olmadığı saptanmıştır (296). Bizim çalışmamızda da mevcut çalışma sonuçlarına benzer şekilde, olgu ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır.
İntrauterin dönemde nikotin maruziyeti açısından değerlendirildiğinde, olgu ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Milberger ve arkadaşlarının, 140 DEHB ve 120 sağlıklı kontrol grubu ile yapmış oldukları çalışmada, tanı grubunda yer alan annelerin gebeliklerinde sigara içme oranı %22, kontrol grubu annelerinde ise bu oran %8 olarak belirlenmiştir (297). Başka bir çalışmada, gebelikte sigara kullanımı ile DEHB arasında ilişki olmadığı bildirilmiştir (298). Ülkemizde yapılmış bir çalışmada da DEHB grubu ile kontrol
70
grubu anneleri gebelikte sigara kullanımı açısından benzer bulunmuştur (284). İntrauterin sigara maruziyeti açısından, çalışmamızın sonuçları mevcut çalışmaların bulguları ile benzer niteliktedir.
Katılımcılar ders başarısı açısından değerlendirildiğinde, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuş, olgu grubunun ders başarısının kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük olduğu belirlenmiştir. Bu beklediğimiz bir sonuçtur ve DEHB’nin düşük akademik başarı ile ilişkili olduğu bilinmektedir (299). Alston ve Romney’in yapmış oldukları bir çalışmada tedavi alan DEHB tanılı çocukların tedavi almayanlara göre akademik başarısının daha düşük olduğu saptanmıştır (300). Çalışmamızdaki katılımcıların ders başarı düzeyleri mevcut çalışmaların sonuçlarıyla uyumluluk göstermektedir.
Çalışmaya katılan çocuk ve ergenlerin akran ilişkileri değerlendirildiğinde, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmuş, olgu grubunun akran ilişkilerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha sorunlu olduğu belirlenmiştir. Yapılan çalışmalarda DEHB tanılı çocukların arkadaş ilişkilerinde sorunlar yaşadıkları ve bunun aile içi iletişime de etki ettiğine dair sonuçlar elde edilmiştir (301). Özyurt ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada da DEHB’li grubun akran ilişkilerinin kontrol grubundan anlamlı olarak daha sorunlu olduğu saptanmıştır (302). Bizim çalışmamızın verileri de mevcut çalışmaların sonuçlarıyla benzer bulunmuştur.
Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları için DSM-IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği’ne göre, katılımcıların her bir alt alandan aldıkları toplam semptom skoru hesaplanmıştır. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite/impulsivite alt alanlarının her biri için olgu ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır. Dikkat eksikliği ve hiperaktivite/impulsivite alanlarında olgu grubunun kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olarak yüksek semptom skoruna sahip olması DEHB için zaten beklenen bir bulgudur.
71
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF VE VIPR2 GENLERİNİN DNA METİLASYON PARAMETRELERİNE İLİŞKİN BULGULAR
DRD4 Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular
DEHB etiyopatogenezi ve tedavisinde önemli yeri olan noradrenalin ve dopamin, DRD4'ün güçlü agonistleridir (303). D4 reseptörü, beyin görüntüleme ve nöropsikolojik çalışmalarda, orbitofrontal korteks, anterior singulat girus ve diğer frontal lob bölgeleri gibi DEHB patofizyolojisinde rol oynayan alanlarda yaygın olarak görülmektedir (74). Yapılan metaanaliz çalışmalarında DRD4 geni 7 tekrar alleli DEHB ile ilişkili bulunmuş (76,304), özellikle bu allelin, DRD4 üzerinden striatal nöronlarda azalmış postsinaptik inhibisyon yaparak ventral striatal reaktivite ve görece artmış ödül arayışı ile ilişkili olduğu görüşü ortaya atılmıştır (305). Benzer şekilde, D4 reseptörü, DEHB’ deki dürtüselliğe bağlı olabileceği düşünülen yenilik arama davranışı ile ilişkilendirilmiştir (75). Bunun yanı sıra, SHR’lerin prefrontal korteksinde, istatistiksel olarak azalmış D4 reseptör gen ekspresyonu ve protein sentezi bulunmuş; bu durum hipodopaminerjik durumun D4 reseptörlerin sayısının azalmasına yol açması ile açıklanmıştır (306). Bu yönleriyle DEHB etiyopatogenezinde aday genler arasında yer alan DRD4’ün, DNA metilasyon farklılıkları açısından da DEHB ile ilintili olabileceği hipotezi kurulmuştur. Nitekim DNA metilasyonu, temel olarak hedef genin transkripsiyonel düzenlemesini değiştirerek hastalık gelişiminde rol almaktadır (19). Ancak çalışmamızda DRD4 geninin ortalama metilasyon düzeyi ve belirlenen metilasyon adacıklarının ayrı ayrı metilasyon düzeyleri, DEHB ve sağlıklı kontrol grubu arasında varsayılanın aksine istatistiksel olarak anlamlı olarak farklı bulunmamıştır. Ayrıca, elde edilen metilasyon seviyeleri, “ACE” görüşme skorları ve “Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği” dikkat eksikliği ve hiperaktivite/impulsivite skorları ile de istatistiksel olarak anlamlı düzeyde bir korelasyon göstermemiştir. DRD4 geni toplam metilasyon düzeylerinin yaşla istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkisi ve cinsiyete göre istatistiksel olarak anlamlı bir farklılaşması bulunmamıştır.
72
Literatürde, DRD4 gen metilasyon düzeyleri ile DEHB ilişkisini araştıran başka çalışmalar yapılmıştır. Ancak tutarlı olmayan sonuçlar elde edilmiştir. Xu ve arkadaşları, 50 DEHB’li, 50 sağlıklı çocuk ve ergen ile yaptıkları çalışmada DEHB için aday genler olarak gösterilen DRD4, DRD5 ve DAT1 genlerinin ekspresyon seviyelerini ve promoter bölgelerindeki metilasyon seviyelerini incelemiştir. DRD4 geninde 28 CpG adacığını içeren promoter bölgesindeki metilasyon seviyelerine bakılmış ve DEHB’li grupta toplam metilasyon seviyelerinde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış, 1. CpG adacığında ise sağlıklı kontrollere kıyasla istatistiksel olarak anlamlı artmış metilasyon düzeyleri bulunmuştur. DRD4 ekspresyon seviyelerinde de DEHB’li grupta kontrollere göre anlamlı bir düşüş saptanmıştır. Dolayısıyla, yazarlar tarafından, bahsi geçen CpG adacığındaki artmış metilasyonun DRD4 gen ekspresyonunu azalttığı, bunun DEHB gelişimi ile ilişkili olabileceği, bu nedenle de çalışmada belirtilen 1. CpG adacığının DEHB’yi öngörebilecek bir epigenetik aday olabileceği öne sürülmüştür (19). Van Mill ve arkadaşları tarafından toplum temelli olarak gerçekleştirilen ve 426 katılımcının kan örneklerindeden yapılan başka bir çalışmada, kordon kanında 7 farklı genin 11 ayrı bölgedeki metilasyon seviyesi ile 6 yaşındaki DEHB semptom skoru arasındaki ilişkiye bakılmıştır. DRD4 geninin (ve 5HTT geninin) metilasyon seviyesi ile semptom skoru arasında negatif korelasyon bulunmuştur. Başka bir ifadeyle, azalmış metilasyonun artmış semptom skoru ile ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Ayrıca bu çalışmada da Xu ve arkadaşlarının bulgusuna paralel olarak artmış DRD4 metilasyonu, D4 reseptörünün azalmış transkripsiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Ancak komorbid KOKGB tanılı katılımcılarda bu ilişkinin zayıfladığı ve bu nedenle sonuçların DEHB için spesifik olmayabileceği vurgulanmıştır (254). Dadds ve arkadaşlarının DEHB’li çocuk ve ergenler ile yaptıkları bir diğer çalışmada, kan veya tükrük örneklerinden izole edilen DNA’larda yüksek DRD4 metilasyon seviyesi ile artmış DEHB semptomatolojisi arasında ilişki saptanmıştır. Sonuçlar, kognitif/dikkat eksikliği ve hiperaktivite/impulsivite semptomlarına göre ayrı ayrı değerlendirildiğinde ise artmış metilasyon seviyesinin yalnızca kognitif/dikkat eksikliği semptomu ile ilişkili olduğu, hiperaktivite/impulsivite ile ilişkili olmadığı bulunmuştur. Ancak bu çalışmada, metilasyon seviyelerini etkileyebilecek komorbid psikiyatrik bozuklukların varlığı, antipsikotik ilaç
73
kullanımının olması ve farklı etnik kökenden katılımcıların olması nedeniyle sonuçların etkilenmiş olabileceği vurgulanmıştır. Bu çalışmada elde edilen artmış metilasyon - DEHB semptomatolojisi ilişkisi, van Mill ve arkadaşları tarafından yürütülen azalmış metilasyonun artmış DEHB semptomatolojisi ile ilişkisinin gösterildiği çalışmaya aksi; Xu ve arkadaşlarının DEHB grubunda rapor ettikleri bir adacıkta artmış metilasyon bulgusuna ise paralel gözükmektedir (307). Walton ve arkadaşlarının yürüttükleri çok sayıda katılımcı (n=783) ile gerçekleştirilen prospektif genom çapı metilasyon analizi çalışması ise yukarıda bahsi geçen çalışmalara uyumsuz olarak, DRD4 geni metilasyon seviyeleri ile DEHB semptomları arasında pozitif ya da negatif yönde herhangi bir ilişki saptamamıştır. Bu çalışmada, doğumda ve 7 yaşında alınan kan örneklerinden genom çapı metilasyon analizi yapılarak metilasyon seviyeleri ile 7-15 yaş arası DEHB semptomları arasındaki olası ilişkiye bakılmıştır. Analiz sonuçlarına göre doğumda alınan kanda nörogelişimsel ve peroksizomal süreçlerle ilgili genlerde metilasyon değişiklikleri tespit edilmiş ve bu değişiklikler 7-15 yaşındaki DEHB semptomları ile ilişkilendirilmiştir. Ancak 7 yaşındaki DNA örneklerinde bu değişiklikler saptanmamıştır. DRD4 geni açısından ise, ne doğumda ne de 7 yaşında alınan kan örneklerinde DEHB ile ilişki kurulabilecek bir metilasyon değişikliği saptanmamıştır. Yazarlar, önceki çalışmalardan ayrışan bulgularının örneklem farklılığı (klinik vs. toplum), değerlendirme yöntemleri (tanı vs. ölçek), analitik yöntemler (aday gen vs. metilom boyu), desen (prospektif/boylamsal vs. kesitsel) ve değerlendirilen gelişim düzeyi (doğum vs. çocukluk) gibi nedenlerden kaynaklanmış olabileceğini belirtmişlerdir (255). 6 ila 8 yaş arası 82 erkek çocuk ile yapılan bir başka çalışmada, annelerin doldurduğu DEHB Derecelendirme Ölçeği Alman formuna (FBB-ADHS) göre çocuklar 3 ayrı grupta (kontrol, hafif DEHB, şiddetli DEHB) kategorize edilmiştir. Bukkal hücrelerden izole edilen 60 aday genin metilasyon seviyeleri ile dikkat, kognitif kontrol ve motivasyonel süreçler arasındaki ilişki incelenmiştir. Dopaminerjik ve nörotrofik sistem genlerindeki metilasyon seviyeleri ile DEHB’deki tepki inhibisyonu güçlüğü arasında ilişki bulunurken, DRD4 geninde 17 CpG adacığından 3’ünün metilasyon seviyeleri ile “Cue-P3” test sonuçları (ipucuna dikkat ile ilişkili yönelmeyi değerlendirir) arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (21). Ding ve arkadaşlarının 111 DEHB’li çocuk ile yaptıkları bir
74
çalışmada, 6 haftalık MPH tedavisi sonucunda dikkat eksikliği, hiperaktivite, dürtüsellik ve karşı gelme davranışları ebeveyn değerlendirmesine göre puanlanmış ve başlangıç puanına göre sonuçların DRD4 ve DAT1 genlerinin metilasyon seviyeleri ile ilişkisine bakılmıştır. Tedavi yanıtı ile DRD4 metilasyon düzeyi arasında anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır (20).Wong ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada sağlıklı 46 monozigot ve 45 dizigot ikiz çocuklardan 5 ve 10 yaşlarında DRD4, 5HTT ve MAO-A genlerinin metilasyon düzeyleri çalışılmıştır. Sonuçta genetik açıdan özdeş bireylerde bile erken çocuklukta metilasyon düzeylerinde farklılıklar olduğu ve bu bireysel farklılıkların zaman içinde sabit kalmadığı saptanmıştır. Zaman içindeki metilasyon değişiklikleri büyük ölçüde çevresel etkilere bağlanmış ve epigenetik çalışmalarda uzunlamasına araştırma tasarımlarının önemi vurgulanmıştır (308).
Şizofreni hastalarında da DEHB kliniği ile benzerlik gösteren oldukça fazla sayıda bilişsel bozukluklar bulunmaktadır. Bunlar dikkat, bilgi işlemleme, yürütücü işlevler ve bellekteki yetersizlikleri kapsamaktadır (309,310,311). Şizofreni hastalarında postmortem beyin dokusundan yapılan DRD4 genini de içeren genom çapında DNA metilasyon analizinin yapıldığı bir çalışmada, DRD4 gen metilasyon seviyesinde sağlıklı kontroller ile farklılık bulunmamıştır (234). Benzer yöntem ile ağır ve hafif kognitif bozukluğu olan şizofreni hastalarında majör nörotransmitter genlerinin DNA metilasyonlarına bakılan bir çalışmada, DRD4 geninde metilasyon farklılığına rastlanmamıştır (235).
Yukarıda özetlenmeye çalışıldığı üzere literatürede, DRD4 gen metilasyon seviyelerini DEHB tanısı yahut DEHB semptom şiddeti ile ilişkili bulan çalışmalar