T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK ve ERGEN RUH SAĞLIĞI
ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU’NUN
ÇOCUK VE ERGENLERDE DRD4, DATI, VIPR2, 5-HTIB VE
BDNF GENLERİNDEKİ DNA METİLASYONU İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
DR. İPEK ELİF ERKEN
TEZ DANIŞMANI
YRD. DOÇ. DR. BÜRGE KABUKÇU BAŞAY
DENİZLİ – 2017
T.C.
PAMUKKALE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK ve ERGEN RUH SAĞLIĞI
ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU’NUN
ÇOCUK VE ERGENLERDE DRD4, DATI, VIPR2, 5-HTIB VE
BDNF GENLERİNDEKİ DNA METİLASYONU İLE İLİŞKİSİ
UZMANLIK TEZİ
DR. İPEK ELİF ERKEN
TEZ DANIŞMANI
YRD. DOÇ. DR. BÜRGE KABUKÇU BAŞAY
Bu çalışma Pamukkale Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Koordinasyon Birimi’nin 2016TIPF029 nolu kararı ile desteklenmiştir.
IV
TEŞEKKÜR
Asistanlığım süresince desteklerini esirgemeyen, bilgi ve birikimleriyle eğitimime katkı sağlayan, güleryüzlü, sıcak tutumları ve sağladıkları çalışma ortamıyla verimli bir asistanlık geçirmemi sağlayan değerli hocalarım Prof. Dr. Burcu ÇAKALOZ’a, Yrd. Doç. Dr. Gülşen ÜNLÜ’ye, Yrd. Doç. Dr. Bürge KABUKÇU BAŞAY’a, Yrd. Doç. Dr. Ömer BAŞAY’a;
Tez sürecindeki ilgisi, desteği, hoşgörüsü, sonsuz sabrı, yardımları ve katkıları nedeniyle tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Bürge KABUKÇU BAŞAY’a;
Rotasyon süresince ve daha sonrasında birlikte çalıştığım, bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Psikiyatri Anabilim Dalı’ nın değerli hocaları Prof. Dr. Nalan KALKAN OĞUZHANOĞLU’na, Prof. Dr. Osman ÖZDEL’e, Prof. Dr. Figen ÇULHA ATEŞCİ’ye, Doç. Dr. Gülfizar VARMA’ya, Doç. Dr. Selim TÜMKAYA’ya, Yrd. Doç. Dr. Ayşe Nur İNCİ KENAR’a ve Psikiyatri Anabilim Dalı’nın tüm değerli çalışanlarına;
Gerek asistanlık sürecimde gerek tezimin hazırlık aşamalarında sağladıkları destek ve yardımlar için Uzm. Dr. Ahmet BÜBER’e, Uzm. Dr. Yetiş IŞILDAR’a, Uzm. Dr. Ömer Faruk TUNCER’e, Uzm. Dr. Nazlı KAPUBAĞLI’ya ve eşkıdemlilerim Dr. Sezai Üstün AYDIN ve Dr. Fatma BELGER ile birlikte çalışmaktan keyif aldığım tüm Çocuk ve Ergen Psikiyatri asistanı arkadaşlarıma;
Tezimin genetik alanındaki yardımları için Yrd. Doç. Dr. Gökhan Ozan ÇETİN‘e ve tezimdeki örneklerin genetik analizinde bana yardım eden Samet TÜREL, Halime ZIRH ve Hüseyin PİŞKİN’e;
Çalışmaya gönüllü olarak katılan değerli çocuklar ve ailelerine;
Sonsuz sevgisi, ilgisi ve anlayışı ile asistanlık hayatımda benden desteğini esirgemeyen ve tezimin istatistiksel analiz kısmında emeği geçen biricik eşim Dr. Ramazan Reha ERKEN’e ve hayatım boyunca benden desteklerini esirgemeyen anneme, babama ve tüm aileme;
V
İÇİNDEKİLER Sayfa
No
ONAY SAYFASI……… III
TEŞEKKÜR……… IV
İÇİNDEKİLER……… V
SİMGELER VE KISALTMALAR………. VIII
TABLOLAR DİZİNİ………... XII
ÖZET……… XV
İNGİLİZCE ÖZET……….. XVI
GİRİŞ……… 1
GENEL BİLGİLER……… 3
DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU……… 3
Tanım……….. 3 Tarihçe……… 3 Epidemiyoloji………. 4 Etiyoloji……… 5 Klinik Özellikler……… 15 Tanı Ölçütleri……… 16 Değerlendirme……… 18
Eşlik eden bozukluklar……… 18
Ayırıcı Tanı……… 19
Tedavi ……… 19
EPİGENETİK……… 20
RNA ile Gen İfadesinin Kontrolü……… 21
Histon Modifikasyonları……… 21 DNA Metilasyonu……… 21 GEREÇ VE YÖNTEM……… 29 AMAÇ VE VARSAYIMLAR……… 29 Amaç ……… 29 Varsayımlar ……… 30 ARAŞTIRMANIN TİPİ VE ÖRNEKLEM……… 30
VI
Olgu Grubu……… 30
Kontrol Grubu……… 31
YÖNTEM……… 32
Moleküler Genetik Analiz……… 33
GEREÇLER……… 37
Sosyodemografik Veri Formu……… 37
Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları için DSM- IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği………... 38
Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu Çocuk Değerlendirmesi (ADHD Child Evaluation, ACE)……… 38
Verilerin İstatistiksel Değerlendirilmesi……… 38
BULGULAR……… 40
KATILIMCILARIN DEMOGRAFİK VERİLERİ……… 40
Yaş……… 40
Cinsiyet……… 40
Eğitim Düzeyi……….. 41
Anne ve Babaların Öğrenim Düzeyi……… 41
Anne ve Babaların Çalışma Durumu……… 42
Aile Yapısı……… 43
Sosyoekonomik Düzey……… 44
Yaşam Yeri……… 44
Ailenin Fiziksel ve Ruhsal Hastalık Öyküsü……… 45
Preterm Doğum Öyküsü……… 46
İntrauterin Nikotin Maruziyeti……… 47
Ders Başarısı……… 47
Akran İlişkileri……… 48
Katılımcıların Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği Açısından Değerlendirilmesi……… 49
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF VE VIPR2 GENLERİNİN DNA METİLASYON PARAMETRELERİNE
VII
İLİŞKİN BULGULAR……… 49
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF VE VIPR2
Genlerinin Metilasyon Düzeylerinin Cinsiyet ve Yaşla İlişkisi… 53
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve VIPR2
Genlerinin ACE Görüşme Skorları ile İlişkisi………. 54
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve VIPR2 Genlerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği
Skorları ile İlişkisi………... 58
TARTIŞMA……… 65
SOSYODEMOGRAFİK VERİLERE İLİŞKİN BULGULAR…… 65
DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF VE VIPR2 GENLERİNİN DNA METİLASYON PARAMETRELERİNE
İLİŞKİN BULGULAR………. 71
DRD4 Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular………….. 71
DAT1 (SLC6A3) Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular. 76
HTR1B (5HT1B) Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular. 81
BDNF Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular………….. 85
VIPR2 Gen Metilasyon Seviyelerine İlişkin Bulgular…………. 89
Sonuç ……… 93
SONUÇLAR……… 97
KAYNAKLAR……… 99
EKLER
EK 1- Sosyodemografik Veri Formu
EK 2- DSM-IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği EK 3- ADHD Child Evaluation (ACE) Türkçe
VIII
SİMGELER VE KISALTMALAR
3’UTR Untranslated region, Ürüne Dönüşmeyen Bölge 5HTT/ SLC6A4 Serotonin Transporter
AACAP Amerikan Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Akademisi
ACE ADHD Child Evaluation, DEHB Çocuk Değerlendirme ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
ADRA2A Adrenerjik alfa reseptör 2A ADRA2C Adrenerjik alfa reseptör 2C AE Buffer Elution buffer
AHRR Arilhidrokarbon baskılayıcı reseptör AL Buffer Lysis buffer
ANKK1 Ankirin tekrar ve kinaz alanı 1
AS Angelman sendromu
ATX Atomoksetin
AW1 Buffer Wash buffer 1
AW2 Buffer Wash buffer 2
BD Buffer Desulfonation buffer
BDNF Beyin kökenli nörotrofik faktör BL Buffer Loading buffer
BW Buffer Wash buffer
BWS Beckwith-Wiedemann sendromu
CBCL Child Behavior Checklist, Çocuklarda Davranış Değerlendirme Ölçeği
CGAS Children’s Global Assessment Scale CGG Sitozin-Guanin-Guanin
CHRNA4 Asetilkolin reseptörü 4
CNV Copy number variants
CpG Sitozin-Guanin
CYP1A1 Sitokrom p450 1A1
ÇAA Çeyrekler arası aralık
IX
DATaAbs DAT’a karşı gelişen otoantikor DBH Dopamin beta hidroksilaz
DB Davranım bozukluğu
DDC Dopamin dekarboksilaz
DEHB Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu DMN Default mode network
dMRG Difüzyon manyetik rezonans görüntüleme
DNA Deoksiribonükleik asit
DNMT DNA metiltransferaz DPP10 Dipeptil peptidaz 10 DRD2 Dopamin reseptör D2 DRD3 Dopamin reseptör D3 DRD4 Dopamin reseptör D4 DRD5 Dopamin reseptör D5
DSM-II Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 2nd ed.
DSM-III Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 3rd ed.
DSM-III-R Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 3rd ed. Revision
DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th ed.
DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th ed. Text Revision
DSM-V Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders 5th ed.
EB Buffer Elution buffer
EDTA Etilendiamin tetraasetik asit
FBB-ADHS DEHB Derecelendirme Ölçeği Alman formu FDA Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi
FMR1 Frajil X mental retardasyon 1
X
GABA Gaba Amino Bütirik Asit
GAD2 Glutamat dekarboksilaz 2
GFI1 Büyüme faktörü bağımsız 1
GRIN2A N-metil-D-aspartat reseptör 2A
GWAS Genom çapı ilişkilendirme çalışmaları GW-CNV Genom wide copy number variants
HTR1B/ 5HT1B Serotonin reseptör 1B
HTR2A Serotonin reseptör 2A
ICF1 Bağışıklık eksikliği, sentromerik instabilite, fasiyal sendrom
1
IFNG İnterferon gama
IGF2 İnsülin benzeri büyüme faktörü-2 IQ İntelligence quotient
COMT Katekol-o-metil transferaz
KOKGB Karşıt olma karşıt gelme bozukluğu
MAOA Monoamin oksidaz A
MDB Major depresif bozukluk
MİR200B epi-miRNA 200B
miRNA Mikro RNA
MPH Metilfenidat
mRNA Mesajcı RNA
MRG Manyetik rezonans görüntüleme MTHFR Metil tetrahidrofolat redüktaz
n Örneklem sayısı
ncRNA Non-coding RNA, kodlanamayan RNA
NET1/ SLC6A2 Noradrenalin transporter 1
NGFR Sinir büyüme faktörü reseptörü
OKB Obsesif kompulsif bozukluk
Ort Ortalama
OSB Otizm spektrum bozukluğu
PCR Polimeraz zincir reaksiyonu
XI
PEX2 Peroksizomal membran protein 2
PWS Prader Willi sendromu
QRFPR Piroglütamile RF amid peptid reseptörü
RNA Ribonükleik asit
SHR Spontan hipertansif sıçan
siRNA Small interfering RNA
SKI Nükleer protein geni
SNAP-IV-P Swanson, Nolan and Pelham–IV–parent rating scale
SNAP-25 The synaptosomal-associated protein, 25 kDa
SNP Single nucleotide polymorphism
SS Standart sapma
SSRI Selektif seratonin gerialım inhibitörleri ST3GAL3 Sialiltransferaz ailesine ait gen
SYNGAP1 Eksitatör sinyalizayon ile ilgili gen
TH Tirozin hidroksilaz
TOP1 DNA topoizomeraz tip 1
TPH2 triptofan hidroksilaz 2
Val/Met Valin/metionin
VIPR2 Vazoaktif intestinal peptid reseptörü 2
VNTR Variable number tandem repeat
VPAC2 Vazoaktif intestinal peptid reseptörü tip 2
X² Kikare
XII
TABLOLAR DİZİNİ Sayfa no
Tablo 1 Thermal cycler cihazında bisülfit dönüşüm basamakları.. 34
Tablo 2 Thermal cycler cihazında amplifikasyon basamakları….. 36
Tablo 3 DRD4, DAT1/ SLC6A3, HTR1B/ 5HT1B, BDNF, VIPR2 genlerinden seçilen CpG adacıklarının lokalizasyonu………. 37
Tablo 4 Olgu ve kontrol grubundaki çocukların yaşları………… 40
Tablo 5 Olgu ve kontrol grubundaki çocukların cinsiyetleri……. 40
Tablo 6 Çocukların eğitim düzeyi……….. 41
Tablo 7 Anne ve babaların öğrenim düzeyleri………... 42
Tablo 8 Anne ve babaların çalışma durumları………... 43
Tablo 9 Aile yapısı………. 44
Tablo 10 Ailelerin aylık gelir düzeyi………... 44
Tablo 11 Yaşadıkları yere göre çocukların dağılımı……… 45
Tablo 12 Çocukların birinci derece akrabalarında fiziksel ve ruhsal hastalık tanısı……….. 46
Tablo 13 Preterm Doğum Öyküsü………... 46
Tablo 14 İntrauterin dönemde nikotin maruziyeti………... 47
Tablo 15 Katılımcıların ders başarı durumları………. 48
Tablo 16 Katılımcıların akran ilişkileri……… 48
Tablo 17 Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları için DSM-IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeğine göre katılımcıların durumları……… 49
Tablo 18 Olgu ve kontrol gruplarının DRD4 metilasyon yüzdelerinin karşılaştırılması……… 50
Tablo 19 Olgu ve kontrol gruplarının DAT1 (SLC6A3) metilasyon yüzdelerinin karşılaştırılması……… 51
Tablo 20 Olgu ve kontrol gruplarının HTR1B (5HT1B) metilasyon yüzdelerinin karşılaştırılması………. 52
Tablo 21 Olgu ve kontrol gruplarının BDNF metilasyon yüzdelerinin karşılaştırılması……… 52
XIII
Tablo 22 Olgu ve kontrol gruplarının VIPR2 metilasyon
yüzdelerinin karşılaştırılması……… 53 Tablo 23 DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve
VIPR2 metilasyon düzeylerinin cinsiyete göre dağılımı.. 54 Tablo 24 DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve
VIPR2 metilasyon düzeylerinin yaşla ilişkisi…………... 54 Tablo 25 DRD4, DAT1(SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve
VIPR2 Genlerinin ACE skorları ile İlişkisi………. 55 Tablo 26 DRD4 geninde seçilmiş olan 3 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin ACE skorları ile ilişkisi……… 55 Tablo 27 DAT1 (SLC6A3) geninde seçilmiş olan 6 CpG
adacığının metilasyon yüzdelerinin ACE skorları ile
ilişkisi……… 56
Tablo 28 HTR1B (5HT1B) geninde seçilmiş olan 3 CpG
adacığının metilasyon yüzdelerinin ACE skorları ile
ilişkisi……… 56
Tablo 29 BDNF geninde seçilmiş olan 5 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin ACE skorları ile ilişkisi……… 57 Tablo 30 VIPR2 geninde seçilmiş olan 4 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin ACE skorları ile ilişkisi……… 57 Tablo 31 DRD4, DAT1 (SLC6A3), HTR1B (5HT1B), BDNF ve
VIPR2 Genlerinin Metilasyon Yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği Skorları
ile İlişkisi………... 59
Tablo 32 DRD4 geninde seçilmiş olan 3 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama
ve Değerlendirme Ölçeği Skorları ile İlişkisi…………... 60 Tablo 33 HTR1B (5HT1B) geninde seçilmiş olan 3 CpG
adacığının metilasyon yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı
XIV
Tarama ve Değerlendirme Ölçeği Skorları ile
İlişkisi………... 61
Tablo 34 DAT1 geninde seçilmiş olan 6 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama
ve Değerlendirme Ölçeği Skorları ile İlişkisi…………... 62 Tablo 35 BDNF geninde seçilmiş olan 5 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama
ve Değerlendirme Ölçeği Skorları ile İlişkisi…………... 63 Tablo 36 VIPR2 geninde seçilmiş olan 4 CpG adacığının
metilasyon yüzdelerinin Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV'e Dayalı Tarama
XV
ÖZET
Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu’nun Çocuk ve Ergenlerde DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B ve BDNF Genlerindeki DNA Metilasyonu İle İlişkisi
Dr. İpek Elif ERKEN
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), dikkatsizlik, aşırı hareketlilik ve dürtüsellik belirtileri ile seyreden ve büyük oranda yaşam boyu devam eden nörogelişimsel bir bozukluktur. Genetik ve epigenetik faktörlerin DEHB etiyolojisinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Epigenetik alanında DNA metilasyonunun DEHB etiyolojisindeki yerini inceleyen çalışmaların sayısı oldukça azdır. Bu çalışmada, DEHB etiyopatogenezindeki rolünü araştırmak amacıyla 30 DEHB tanılı hasta ve 30 sağlıklı gönüllü sağlam çocuğun DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B ve BDNF genlerinin DNA metilasyon düzeyleri incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilmiş katılımcılar 6-17 yaş aralığında, başka herhangi bir fiziksel veya psikiyatrik ek tanısı ve psikotrop ilaç kullanım öyküsü olmayan çocuk ve ergenler arasından seçilmiştir. Periferik kan örneklerinden ticari kit kullanılarak DNA izolasyonu yapılmış ve PyroMark Q24 pyrodizileme sistemi kullanılarak DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B ve BDNF genlerinin DNA metilasyon düzeyleri kantitatif olarak ölçülmüştür. Katılımcıların belirti düzeyleri, Çocuk ve Ergenlerde Yıkıcı Davranım Bozuklukları İçin DSM-IV’e Dayalı Tarama ve Değerlendirme Ölçeği ve DEHB Çocuk Değerlendirme yarı yapılandırılmış görüşme ile değerlendirilmiştir. DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B ve BDNF genlerinin DNA metilasyon düzeyleri açısından olgu ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (p>0.05). Tüm katılımcılar değerlendirildiğinde bu parametrelerin cinsiyet veya yaş ile ilişkisi olmadığı bulunmuştur (p>0.05). DAT1, 5-HT1B, BDNF ve VIPR2 genlerinin total metilasyon veya CpG adacıklarının metilasyon düzeyleri ile dikkat eksikliği ve hiperaktivite/impulsivite semptom şiddeti arasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde korelasyonlar olduğu saptanmıştır (p<0.05). DNA metilasyonunun DEHB etyopatogenezindeki rolünün anlaşılması için daha geniş örneklemde, genetik, nörogörüntüleme ve nörokimyasal değerlendirmelerin birlikte yapılacağı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu, epigenetik, DNA, DRD4, DAT1, HTR1B, BDNF, VIPR2
XVI
SUMMARY
The relationship between attention deficit hyperactivity disorder and DNA methylation of DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B and BDNF genes in child and adolescents
Dr. İpek Elif ERKEN
Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a life-long neurodevelopmental disorder which is characterized by inattention, hyperactivity, and impulsivity. Genetic and epigenetic factors are thought to play an important role in the etiology of ADHD. Regarding the epigenetics area, there is quite a little number of studies which investigated the role of DNA methylation in the ADHD etiopathogenesis. In this study, DNA methylation levels of DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B and BDNF genes were investigated in 30 ADHD patients and 30 healthy volunteer healthy children with the aim to find out their role in ADHD etiopathogenesis. The participants of the study were selected among children and adolescents aged 6-17 years, who have no other physical or psychiatric condition and no psychotropic drug use history. DNA was isolated from peripheral blood samples using commercial kit. Methylation levels of DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B and BDNF genes were quantitatively measured using the PyroMark Q24 pyrolysis system. Participants' symptom levels were assessed by the DSM-IV Screening and Assessment Scale for Disruptive Behavioral Disorders in Children and Adolescents and by a semi-structured interview-ADHD Child Assessment. Any statistically significant difference regarding DNA methylation levels of DRD4, DAT1, VIPR2, 5-HT1B and BDNF was not found between the case and control groups (p>0.05). The methylation levels of the selected genes were not found to be related to gender or age (p>0.05) in the analysis of whole study participants. Some statistically significant correlations were detected between the methylation levels of DAT1, 5-HT1B, BDNF and VIPR2 genes (either total methylation or CpG islands’ methylation levels) and inattention and hyperactivity/impulsivity symptom severity (p<0.05). There is a need for future studies that assess genetic, neuroimaging and neurochemical factors in larger samples to understand the role of DNA methylation in the etiopathogenesis of ADHD.
XVII
Keywords: Attention Deficit Hyperactivity Disorder, epigenetics, DNA, DRD4, DAT1, HTR1B, BDNF, VIPR2
1
GİRİŞ
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), hiperaktivite, dürtüsellik ve/veya dikkatsizlik belirtileri ile seyreden nörogelişimsel bir bozukluktur. Belirtiler bilişsel, akademik, davranışsal, duygusal ve sosyal işlevleri etkilemektedir (1). DEHB, çocukluk çağında başlar ve çoğunlukla belirtiler erişkin yaşamda da devam eder (2). Dünya genelindeki çocukların yaklaşık % 8-12'sini etkiler (3). Erişkinlikte ise % 1.2-7.3 oranında görülen yaygın bir rahatsızlıktır (4).
DEHB’nin etiyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamış olsa da genetik, prenatal ve perinatal risk faktörleri, nörobiyolojik ve çevresel etmenler gibi birçok olası etiyolojik faktör üzerinde durulmaktadır (5). Genetik faktörlerin DEHB etiyolojisinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir (6). Bu rolün aydınlatılabilmesi için aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları, bağlantı ve aday gen ilişkilendirme çalışmaları, genom çapı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve gen-çevre etkileşimlerini inceleyen epigenetik çalışmalar yapılmaktadır (7). Epigenetik, deoksiribonükleik asit (DNA) dizisinde değişiklik olmadan gen ifadesinde meydana gelen kalıtsal değişiklikleri ifade etmektedir (8). DNA metilasyonu, üç ana grupta (miRNA, histon modifikasyonları ve DNA metilasyonu) incelenen epigenetik mekanizmalar arasında önemli bir yer tutmaktadır (9). DNA metilasyonu, sitozinin 5 numaralı karbonuna kovalent olarak metil grubunun bağlanması sonucu gen ifadesinin baskılanması ile ilişkili epigenetik bir mekanizmadır (10).
Psikiyatrik hastalıkların etiyopatogenezinde DNA metilasyonunun rolünü inceleyen çalışmalar her geçen gün artmaktadır. Şizofreni (11), bipolar bozukluk (12), major depresif bozukluk (MDB) (13), otizm spektrum bozuklukları (OSB) (14), Alzheimer (15), yeme bozuklukları (16), alkol (17) ve madde bağımlılığı (18) gibi bir çok psikiyatrik hastalıkta DNA metilasyonunun etiyolojideki rolünü inceleyen çalışmalar bulunmaktadır.
Literatürde DNA metilasyonunun DEHB etiyolojisindeki rolünü araştıran kısıtlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Mevcut çalışmalarda birbiri ile çelişen sonuçlara rastlanmaktadır. Xu ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada DEHB’li çocuklarda sağlıklı kontrollere göre dopamin reseptör D4 (DRD4) geninin 1. Sitozin-guanin (CpG) adacığının metilasyon seviyelerinde anlamlı artış olduğu
2
saptanmıştır. Aynı çalışmada dopamin taşıyıcısı-1 (DAT1/SLC6A3) geninde iki grup arasında anlamlı farklılık olmadığı bulunmuştur (19). Ding ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise DAT1 geninin metilasyon seviyesinin DEHB tedavi yanıtı ile ilişkili olduğu ancak DRD4 geninin metilasyon seviyesinin ilişkili olmadığı saptanmıştır (20). Serotonin reseptör 1B (HTR1B/5HT1B) ve beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) genlerinin metilasyon seviyelerinin DEHB ile ilişkisine bakılan tek çalışmada ise dikkat, kognitif kontrol ve motivasyonel süreçlerle her iki genin metilasyon seviyelerinin ilişkili olmadığı bulunmuştur (21). Wilmot ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, DEHB’li çocuklarda sağlıklı kontrollere göre vazoaktif intestinal peptid reseptörü 2 (VIPR2) geninde anlamlı olarak daha düşük metilasyon seviyeleri saptanmıştır (22).
Çalışmamızda DRD4, DAT1, HTR1B, BDNF ve VIPR2 genlerinin metilasyon seviyelerinin DEHB’li çocuklar ve sağlıklı kontroller arasında karşılaştırılması, ayrıca genlerin metilasyon durumları ile DEHB tanılı çocukların ölçek puanları arasındaki olası ilişki varlığının araştırılması planlanmıştır.
3
GENEL BİLGİLER
DİKKAT EKSİKLİĞİ HİPERAKTİVİTE BOZUKLUĞU
Tanım
DEHB, dikkat eksikliği, aşırı hareketlilik ve dürtüsellik ile seyreden, belirtileri büyük oranda yaşam boyu devam eden nörogelişimsel bir bozukluktur (1). DEHB’nin dikkatsizlik bileşeni, dikkati sürdürememe, organize olamama, zihinsel çabayı sürdürememe, seçici dikkat sorunları, unutkanlık şeklinde kendini gösterirken; aşırı hareketlilik ve dürtüsellik bileşeni, sürekli kıpır kıpır olma, çok konuşma, sabırsızlık, sırasını bekleyememe ve huzursuzluk şeklinde ortaya çıkmaktadır (23). DEHB, çocukluk çağında en sık görülen nörogelişimsel bozukluktur (24).
Tarihçe
Yaklaşık 200 yıl öncesinden bu yana dikkatsizlik, hiperaktivite ve dürtüsellik belirtileri gösteren çocuklar, çeşitli yazarlar tarafından tanımlanmıştır (25). Sir Alexander Crichton, 1798 yılında yazdığı kitapta dikkatsizlikle ilgili tanımlamalarda bulunmuştur (26). Heinrich Hoffman tarafından 1846 yılında yazılan bir kitapta, dikkat eksikliği, hiperaktivite ve impulsivite belirtileri sergileyen bir çocuğun hikayesi anlatılmaktadır (27). Sir George Frederic Still’in 1902’de yayınlanan makalesi, DEHB ile ilgili ilk tıbbi yayın olarak görülmekte; dikkati sürdürmede sorun, hiperaktivite, saldırganlık, karşı gelme gibi belirtiler tanımlanmaktadır (28). 1917-1928 yılları arasında yaklaşık 20 milyon kişinin etkilendiği ensefalit epidemisi sonrası, çocuklarda bilişsel ve davranışsal sorunlar gözlenmiş olup bu durum “postensefalitik davranış bozukluğu” olarak tanımlanmıştır (29). Sonraki yıllarda "beyin hasarlı çocuklar” kavramı ileri sürülmüş, bu konuda yeterince kanıt olmadığından 1950'lerde "minimal beyin hasarı", 1960'larda ise "minimal beyin disfonksiyonu" terimleri kullanılmıştır (28).
DEHB tanısına ilişkin ilk tanımlamalar 1968’de yayımlanan Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders II (DSM-II)’de yapılmış ve “Çocukluktaki Hiperkinetik Reaksiyon” terimi kullanılmıştır (30). 1980’de yayımlanan DSM-III’te
4
tanı “Dikkat Eksikliği Bozukluğu” olarak belirlenip; hiperaktiviteli ve hiperaktivitesiz görünüm tanımlanmıştır. Temel belirtiler dikkatsizlik, ataklık ve huzursuzluk olarak belirtilmiştir (31). 1987’de DSM-III-R’de ise tanı “Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu” olarak yeniden düzenlenmiştir. Dikkatsizlik, dürtüsellik ve hiperaktivite semptomlarını içeren 14 maddeden 8 tanesinin karşılanması koşulu aranmıştır (32). 1994 yılında yayımlanan DSM-IV ile DEHB’nin, dikkatsizliğin önde olduğu tip, hiperaktivite/impulsivitenin önde olduğu tip ve bileşik tip olmak üzere üç alt tipi tanımlanmıştır (33). 2000 yılında yayımlanan DSM-IV-TR’de bozukluğun adı ve tanı ölçütleri değişmemiştir (34). 2013’te yayımlanan DSM-V’te de bozukluk “Nörogelişimsel Bozukluklar” başlığı altına taşınmış ve “Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu” , “Tanımlanmış Diğer Bir Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu” ve “Tanımlanmamış Dikkat Eksikliği ve Hiperaktivite Bozukluğu “ olarak 3 alt başlıkta toplanmıştır. DSM-V’te belirtilen kriterlerden hem “dikkatsizlik” hem de “aşırı hareketlilik ve dürtüsellik” kriterleri için çocuk ve ergenlerde en az 6, yetişkinlerde ise en az 5 adet kriterin sağlanması yeterli bulunmuş, belirtilerin başlama yaşının 12 yaştan önce olması gerektiği belirtilmiştir (1).
Epidemiyoloji
DEHB, oldukça yaygın görülen bir çocukluk çağı nörogelişimsel bozukluğudur (35). Prevelans araştırmaları, DEHB'nin çoğu kültürde çocukların yaklaşık % 5'inde ve yetişkinlerin yaklaşık % 2.5'unda görüldüğünü göstermektedir (1). Prevelans farklılıklarının nüfus özellikleri, etnik ve kültürel farklılıklar, kullanılan yöntem ve tanı ölçütlerinden kaynaklandığı belirtilmektedir (36). Çocuk ve ergenlerde tüm psikiyatrik bozuklukların sıklığının araştırıldığı yeni bir meta analiz çalışmasında tüm dünyada ortalama DEHB prevalansı %3.4 olarak bulunmuştur (37).
Ülkemizde yapılmış prevelans çalışmalarında da % 2.9 ila % 13.38 arasında değişen yaygınlık oranları bulunmuştur (38,39,40,41). Zorlu tarafından 2012 yılında, Denizli'de ilköğretim çağındaki çocuklar üzerinde yürütülen çalışmada DEHB prevalansının %8 olduğu bulunmuştur (42).
5
DEHB’nin, cinsiyet farklılığı açısından hem klinik hem de epidemiyolojik örnekleme bakıldığında, erkeklerde daha sık görüldüğü saptanmıştır (43). Toplum örnekleminde erkek-kız oranı 3/1 iken; klinik örneklemde 9/1 olarak bildirilmiştir (44). Tedavi başvurularının kızlarda daha düşük olmasının sebebi olarak, kızlarda erkeklere göre dikkatsizlik ve kognitif sorunların daha sık, davranışsal sorunların ise daha az rastlanıyor olması gösterilmiştir (45). Wilcutt tarafından yürütülen meta-analiz çalışmasında, ebeveyn ve öğretmen puanları birlikte değerlendirildiğinde, bileşik tip %3.4, dikkatsizliğin baskın olduğu tip %1.8, aşırı hareketliliğin/dürtüselliğin baskın olduğu tip ise %0.8 oranında bulunmuştur (46).
Uzunlamasına kanıtlar, çocukluk çağında görülen DEHB vakalarının % 60-70'inin, DSM-V ölçütleri ve ebeveyn raporları ile belirlenen vakaların ise % 58'inin genç erişkinlikte de devam ettiğini göstermektedir (2,47,48,49). Erişkinlikte tahmini DEHB prevalansının %2,5 ile %4.4 arasında olduğu bildirilmektedir (50,51).
Etiyoloji
DEHB, etiyolojisi halen yeterince aydınlatılamamış olan, genetik, çevresel ve biyolojik etmenlerin etiyolojide rol oynadığı multifaktöriyel bir bozukluktur (52,53). Aşağıda etiyopatogenezde rolü olduğu düşünülen faktörler özetlenmiştir.
Genetik Nedenler
Genetik faktörlerin DEHB etiyolojisinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir (6). Bu alanda günümüze dek bir çok araştırma yapılmıştır. Yine de, henüz DEHB’nin temelindeki moleküler mekanizmalar yeterince aydınlatılamamıştır. Bu çalışmalardan elde ettiğimiz bulgular aşağıda özetlenmiştir. Gen-çevre etkileşimini inceleyen “epigenetik çalışmalar” da ilgili bölümde ayrıntılı olarak ele alınmıştır.
a.Aile ve ikiz çalışmaları
Aile çalışmalarında, DEHB tanılı çocukların ebeveynlerinde DEHB riskinin 2-8 kat arttığı ve olguların kardeşlerinin de benzer oranda risk taşıdığı belirtilmektedir (54). İkiz ve evlat edinme çalışmaları da, saptanan bu genetik etkinin, çevresel faktörlerden ne kadar etkilendiğini belirlemede oldukça önem
6
taşımaktadır (7). İkiz çalışmalarının incelendiği bir metaanalizde DEHB’nin ortalama katılabilirliği 0,76 oranında saptanmıştır (54). Tek yumurta ikizlerinde konkordans oranı %50-80, çift yumurta ikizlerinde ise %30-40 civarındadır (55). 288 erkek ikiz çiftin değerlendirildiği bir ikiz çalışmasında, dikkat eksikliğine kıyasla dürtüsellik/hiperaktivite boyutunun daha çok kalıtılabilirlik gösterdiği bildirilmiştir (56). Gilger ve arkadaşları, DEHB ve okuma bozukluğu tanısı olan ikizler üzerinde yaptıkları çalışmada, dikkat ve dikkatle ilişkili davranışların kalıtılabilirliğini %98 olarak bulmuşlardır (57). Evlat edinme çalışmalarında, DEHB’li çocukların biyolojik ebeyevnlerinde, evlat edinen akrabalardan daha yüksek oranda DEHB varlığı saptanmıştır (58). DEHB sıklığının, evlat edinilen DEHB’li çocukların ailelerinde %6, evlat edinilmeyen DEHB’li çocukların ailelerinde %18, kontrol grubunun ailelerinde %3 oranında olduğu bildirilmiştir (59).
b.Moleküler genetik çalışmalar
Bağlantı (linkage) ve ilişkilendirme (association) çalışmaları olmak üzere ikiye ayrılmaktadır (7). İlişkilendirme çalışmaları, daha geniş genetik mesafelerin değerlendirildiği bağlantı analizlerine kıyasla gen bölgelerinin seçilebilmesi, şüphelenilen birçok polimorfizmin çalışılabilmesi açısından önemli avantajlara sahiptir (60).
Bağlantı çalışmaları sonucunda DEHB ile ilişkilendirilen 100’den fazla gen bölgesi bildirilmiş olmakla birlikte, bir çok genin sorumlu olduğu düşünülen DEHB’ye ait spesifik genlerin saptanmasında etkili bir sonuç alınamamıştır (61).
Aday gen ilişkilendirme çalışmaları, dopaminerjik sistem, serotonerjik sistem, noradrenerjik sistem, kolinerjik sistem, glutamaterjik sistem ve nöronal plastisite genleri ile DEHB arasında ilişki olduğunu belirten kanıtlar sunmaktadır (61).
b.1.Dopaminerjik sistem
Hayvan modelleri, nörogörüntüleme çalışmaları, nöropsikolojik çalışmalar ve farmakoterapi alanındaki çalışmalar DEHB etiyolojisinde dopaminerjik sistemi ön plana çıkarmıştır (62). Literatürde dopaminerjik sistemle ilgili çalışmalarda, DEHB ile anlamlı ilişkisi en çok gösterilen genler olmalarından ötürü DAT1, DRD4 genleri en çok vurgulanan genlerdir (7).
7
DAT1 geni kromozom 5p15.3 üzerinde yer almaktadır (63). Sinaptik aralıktan presinaptik nörona dopamin geri alımından sorumlu olan taşıyıcı proteini kodlar. Bu protein yoğun olarak striatum ile nukleus akumbenste bulunur (64). DEHB tedavisinde kullanılan medikal ajanların (metilfenidat (MPH) gibi) dopamin taşınımını inhibe ederek, sinapslardaki dopamin seviyesini arttırması sebebi ile DAT1, DEHB etiyopatogenezinde rol aldığı düşünülen aday genler arasında değerlendirilmektedir (65). DAT1 geni 10 tekrar allelinin anormal dopamin geri alımı ile ilişkili olabileceğini bildiren çalışmalar bulunmaktadır (66,67). Yine, DAT1 geni 10 tekrar alleli bulunan DEHB olgularında MPH tedavisine yanıtın daha az olduğu belirtilmektedir (68). DAT1’in DEHB’nin hiperaktivite ve dürtüsellik baskın olan tipi ile, dikkatsizliğin baskın olduğu tipine kıyasla daha güçlü ilişkisi olduğu düşünülmektedir (69). Yapılan metaanaliz çalışmalarında hem 3’-UTR bölgesindeki 10 tekrar alleli, hem de intron-8 üzerindeki 6 tekrar alleli ile DEHB arasında düşük derecede ilişki saptanmıştır (70). DEHB’de görüntüleme genetiği literatüründe en çok araştırılan gen olan DAT1 geninin; yapısal açıdan kaudat nukleus hacmini, fonksiyonel açıdan ise striatum, serebellar vermis, dorsal anterior singulat ve prefrontal korteks aktivasyonları gibi DEHB etiyolojisinde yer alan beyin bölgelerini etkilediği gösterilmiştir (71).
DRD4 geni kromozom 11p15.5 üzerinde lokalizedir (72). DRD4, dopamin reseptör D2 (DRD2) benzeri reseptör ailesine ait olan ve adenilat siklazı inhibe ederek işlev gören G protein yapılı bir reseptördür (73). DRD4 geninin aday genler arasında vurgulanmasında, bu reseptörün daha çok DEHB etiyolojisinde yer aldığı düşünülen orbitofrontal korteks ve anterior singulat girus gibi frontal lob bölgelerinde bulunması (74)ve DEHB’ deki dürtüselliğe bağlı olabileceği düşünülen yenilik arama davranışı ile ilişkilendirilmesinin rolü bulunmaktadır (75). Yapılan metaanaliz çalışmalarında DRD4 geni 7 tekrar allelinin DEHB riskini arttırmakla birlikte, orta derecede etki boyutuna sahip olduğu saptanmıştır (76). Reseptör fonksiyonlarını değerlendiren çalışmalarda, nöropsikolojik endofenotip çalışmalarında ve görüntüleme genetiği açısından yapılan yapısal görüntüleme çalışmalarında, DRD4 geni 7 tekrar allelline sahip olguların etkilendiğine dair sonuçlar bulunmaktadır (77,78,79). DRD4 geni promoter bölgesindeki 120 ve 240 bp
8
risk allelleri de sık çalışılmış olup yapılan metanalizlerde her iki allelin de anlamlı bir etki oluşturmadığı saptanmıştır (70,80).
Dopamin D5 reseptör (DRD5) geni kromozom 4p15.3 üzerinde bulunmaktadır (62). DRD5, dopamin reseptör D1 sınıfına ait olan ve adenilat siklazı aktive eden G proteinine bağlı bir reseptördür (81). DRD5, hipokampus ve ilgili yapılarda yüksek düzeyde eksprese edilir (82). Yeni olaylar karşısında gelişen long term potensiyalizasyonda rol aldığı düşünülmektedir (83). Literatürde, DRD5 geni ile DEHB arasında ilişki bulunamayan çalışmalar olmakla birlikte (69,84), DEHB ile ilişkisi olduğunu gösteren metaanalizler de bulunmaktadır (76).
DRD2 geni, kromozom 12q23.1 üzerinde bulunmaktadır (85). Adenilat siklazı inhibe ederek etkinlik G protein kenetli bir reseptördür (86). DEHB ile ilişkili olduğu düşünülen bazal gangliyon ve prefrontal korteks gibi beyin bölgelerinde bulunur ve mezolimbik "ödül" yolaklarının düzenlenmesinde rol oynar (87). DRD2'nin TaqIA polimorfizmi ile DEHB arasında anlamlı ilişki saptayan metaanaliz sonuçları olmakla birlikte, gözlemlenen heterojenitenin büyüklüğü nedeniyle DEHB ile ilişkisi olduğuna yönelik kesin sonuçlar elde edilememiştir (76,88).
Dopamin reseptör D3 (DRD3) geni, kromozom 3q13.3 üzerinde bulunmaktadır (89). DRD3, DRD2 reseptör ailesine üye adenilat siklazı inhibe eden G protein kenetli bir reseptördür (90). Bu reseptör özellikle ödüllü öğrenme üzerine etkili olduğu bilinen nukleus akumbens ve substansiya nigra gibi beyin bölgelerinde sentezlenir (91). DRD3’ün bileşik tip DEHB ile ilişkili olduğu bildirilmiş olmakla birlikte (92), yapılan metaanalizler DEHB ile ilişkisini desteklememektedir (76,88).
Katekol-o-metil transferaz (COMT) enzimi, katekolaminlerin dopamin ve noradrenaline indirgenmesinden sorumludur. Dopamin aktivitesinin ön planda olduğu frontal lob bölgelerinde bulunur (93). COMT geni, fonksiyonel görüntüleme ve nöropsikolojik çalışmalar sonucunda frontal bölgenin DEHB'de etkilendiğinin bulunmasından sonra aday gen olarak çalışılmaya başlanmıştır (94,95). Aynı zamanda velo-kardiyo-fasiyal sendromu olan bireylerde COMT geninin bulunduğu 22q11 kromozomunda defekt olması ve bu bireylerde yüksek oranda DEHB benzeri klinik tablo görülmesi de yol gösterici olmuştur (96). COMT geni ve DEHB arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalar, ekzon 4'te valin/metionin (val/met)
9
polimorfizmi üzerine yoğunlaşmıştır (97). Ancak metaanaliz sonuçlarına göre COMT geni ile DEHB arasında ilişki olmadığı belirtilmiştir (76,98).
Dopaminerjik yolak ile ilgili olarak, tirozin hidroksilaz (TH) geni, dopamin dekarboksilaz (DDC) geni, dopamin beta hidroksilaz (DBH) geni ve monoamin oksidaz A (MAOA) geni aday gen olarak çalışılan diğer genlerdir (99). Yazında bu genlerle ilgili olumlu ya da olumsuz sonuç bulan çalışmalar vardır.
b.2.Serotonerjik sistem
Serotonin disregülasyonu çocuklarda dürtüsel ve agresif davranışlarla ilişkili bulunmuş (100) ve serotoninin DEHB etiyolojisinde rol alabileceği düşünülmüştür (101). Fareler üzerinde yapılan, spesifik genlerin inaktivasyonu ile davranışsal etkilerin incelendiği "knockout" gen çalışmaları da, serotonerjik genlerin DEHB ile ilişkisi olabileceğini ortaya koymuştur (102). Serotonerjik sistemle ilgili başlıca incelenen aday genler, serotonin taşıyıcı (5-HTT/SLC6A4) gen, HTR1B geni, serotonin reseptör 2A (HTR2A) geni, DDC ve triptofan hidroksilaz 2 (TPH2) genleridir (99).
HTR1B, DEHB çalışmalarında en sık çalışılan serotonin reseptörüdür. HTR1B geni kromozom 6q13 üzerinde yer alır (103). Bu reseptör bir G protein kenetli reseptör olup cAMP’yi inhibe eder (104). Yüksek oranda uyku/uyanıklık döngüsünü düzenleyen dorsal raphe nukleusta sentezlenir. Daha az olarak da striatum ve dorsolateral prefrontal kortekste sentezlenir (105). Smoller ve arkadaşları bu gendeki varyasyonun DEHB’nin dikkat eksikliği ile giden tipi ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir (106). Preklinik çalışmalar da serotonerjik nöronların, dopaminin dikkat ve hiperaktivite üzerine olan etkilerini düzenlemesinde aracı olduğunu göstermektedir (102). Kemirgenler üzerinde yapılan araştırmalarda, serotoninin kısmen serotonin 1B reseptör aracılığı ile striatum ve prefrontal kortekste dopamin salınımını düzenleyebildiği gösterilmiştir (107,108). HTR1B geni ve DEHB arasındaki ilişkiyi destekleyen çalışmalar ve metaanaliz bulguları olmakla birlikte (54,76,109,110),olumsuz sonuçlar da bildirilmiştir (111,112).
10
b.3.Noradrenerjik sistem
Uyarıcı ilaçlar, esas olarak beyindeki dopamin düzeylerini düzenleyerek etki eder gibi görünse de, noradrenerjik ve serotonerjik işlevleri de etkilemektedir (113). Adrenerjik nörotransmitter sistemin, sürekli dikkat ve yürütücü işlevleri etkilediği düşünülmektedir (114,115). Noradrenalin geri alımını oldukça seçici bir şekilde engelleyen atomoksetinin (ATX) DEHB tedavisinde etkin bir ajan olması da, noradrenerjik sistemi ilgi çekici hale getirmiştir (115,116). Üzerinde en çok araştırma yapılan noradrenerjik sistem genleri; noradrenalin transporter 1 (NET1/SLC6A2) gen ve adrenerjik alfa reseptör 2A ve 2C (ADRA2A ve ADRA2C) genleridir. Ayrıca diğer alfa ve beta reseptör genleri de daha az olarak çalışılmıştır (117). Mevcut çalışılan genlerle DEHB arasındaki ilişkiyi araştıran metaanaliz çalışmaları, olumlu ya da olumsuz bulgular göstermiştir (76,99).
b.4.Kolinerjik sistem
Çeşitli kanıtlar, nikotinik nörotransmitter sistem ile DEHB belirtileri arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuştur (76). Örneğin, nikotin uygulamasının, DEHB tanısı alan erişkinlerde dikkat ve işleyen bellek üzerine olumlu etkisinin gösterilmesi (118), nikotin agonistlerinin DEHB semptom şiddetini azalttığının gösterilmesi (119) ve DAT1 knockout farelerde nikotin verilmesinin artmış lokomotor aktiviteyi azaltıp, kognitif fonksiyonlar üzerine olumlu etki göstermesi (120) nedeniyle DEHB genetiğinde aday gen olarak nikotinik sistem ilgi çekmiştir. Özellikle asetilkolin reseptörü 4 (CHRNA4) geni bu alanda en çok çalışılan aday gen olmuştur. CHRNA4 geni ile ilgili yapılan çalışmaların metaanalizinde anlamlı sonuçlar çıkmamakla birlikte, çocukluk çağı DEHB’si ile CHRNA4 arasında olası bir ilişki olduğu ve DEHB için ilginç bir aday geni temsil etmeye devam ettiği belirtilmektedir (76).
b.5.Glutamaterjik sistem
N-metil-D-aspartat reseptör 2A (GRIN2A) geni, N-metil D-aspartat reseptörünün bir alt birimini kodlamaktadır ve aile temelli DEHB genetik çalışmalarında incelenmiştir (121). Bu gen, DEHB ile bağlantılı olduğu bilinen 16p13 gen bölgesinde yer almaktadır (122). Bu gen ile DEHB arasında ilişki bulan ve bulmayan çalışmalara rastlanmaktadır (123,124).
11
b.6.Nöronal plastisite
BDNF, nörogenezis, nöronal sağkalım ve sinaptik plastisiteyi düzenlemede rol alan nörotrofin olarak bilinen bir protein ailesine aittir (125). BDNF’nin orta beyinde yer alan dopaminerjik nöronlarının sağkalımından sorumlu olduğu gösterilmiştir (126). Beyindeki mezolimbik ve kortikolimbik ödül yolaklarında dopamin yanıtını modüle ederek etki göstermektedir (127). Ayrıca, BDNF'nin, stimulan ilaçların bu dopaminerjik yolaklar üzerindeki etkilerini arttırdığı gösterilmiş (128,129), bu da onu DEHB için ilginç bir aday gen haline getirmiştir (130). Azalmış orta beyin BDNF aktivitesinin dopaminerjik disfonksiyona yol açarak DEHB’ye neden olabileceği öne sürülmüştür (131). 66. kodondaki valin amino asidi yerine metionin amino asidinin geçmesi sonucu oluşan polimorfizmin, BDNF’nin hücre içi trafiğini ve aktivite bağımlı sekresyonunu değiştirdiği bulunmuştur (132). Val66Met polimorfizmi ile DEHB arasındaki ilişkiyi değerlendiren bir metaanaliz çalışmasında sonuçlar anlamlı bulunmamıştır (76). Bir çalışmada, Val66Met polimorfizminin DEHB ile sadece paternal kalıtımla ilişkili olduğu gösterilmiş olup (133), daha sonraki çalışmalarda bu ilişkinin varlığı desteklenmemiştir (134,135). Ayrıca amfetamin uygulanan ratlarda, nöroadaptif bir yanıt olarak değerlendirilen santral BDNF düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir (136). DEHB’nin bir nörogelişimsel bozukluk olması ve BDNF’nin nörogelişimde önemli bir rol oynaması; ayrıca DEHB tedavisinde kullanılan psikostimülanların beyin BDNF düzeylerini değiştirdiğinin saptanması ve de heterozigot BDNF knockout farelerde hiperaktivite gözlenmesi nedeniyle BDNF’nin DEHB patogenezinde önemli rol oynadığı öne sürülmüştür (130). Bugüne kadar yapılmış hayvan çalışmaları ve klinik araştırmalardan elde edilen önemli veriler, başta BDNF olmak üzere nörotrofik faktörlerin DEHB patofizyolojisinde önemli rol oynadığını ortaya koymuştur (137). Hawi, Cummins ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada, BDNF'nin sinir gelişimi ve sinaptik plastisitedeki kritik rolünden dolayı, DEHB için genetik bir risk faktörü olduğu bulgulanmıştır (138).
Sinaptozomla ilişkili protein (The synaptosomal-associated protein, 25 kDa, SNAP-25) geni, aksonal büyümede, sinaptik plastisitede ve sinaptik veziküllerin presinaptik nöronda yerleşmesi ve salınmasında rol alan bir proteini kodlar (139). Bu genle ilişkili birçok polimorfizm çalışılmış olup, özellikle çocukluk çağında görülen
12
DEHB ile ilişkili olarak 3’UTR rs3746544 polimorfizmi anlamlı olarak bulunmuştur (76).
c.GWAS
GWAS, yüksek sayıda hasta/kontrol ya da aile örneklemleri kullanarak, 1 milyon tek nukleotid polimorfizmini (single nucleotide polymorphism, SNP) ve genom çapı kopya sayısı farklılıklarını (genom wide copy number variants, GW-CNV) eşzamanlı olarak test ederek etkisi küçük olan birçok geni tanımlayabilir. GWAS sayesinde önemli genetik çalışmalarda gen arama, artık gen-merkezli değil genom-çapında yürütülmektedir (140). GWAS, multifaktöriyel bozukluklar için çoklu risk genlerinin tanımlanmasında başarılı bir araç olmuştur (141). Bununla birlikte, küçük etki boyutlu genetik risk faktörlerini tespit etmek için büyük örneklem boyutlarına ihtiyaç vardır (99). Li ve arkadaşlarının yaptıkları gözden geçirme çalışmasında, 2002 yılından 2014 yılına kadar olan çalışmalar derlenmiştir. Bu çalışmada 15 tane bağlantı çalışması, 180 tane aday gen, 8 tane genom çapı çalışması ve 10 tane copy number variants (CNV) çalışması derlenmiş olup, çalışmalarda birçok farklı gene vurgu yapılmıştır (61).
DEHB’nin gelişimi ve ilerlemesinde, hangi yatkınlık genlerinin bulunduğu, bunlardan kaçının hastalığa katkı sağladığı, bu genlerin birbirleriyle ve çevreyle olan etkileşimleri önem kazanmaktadır. Epigenetik çalışmaları sayesinde de bu gen-çevre etkileşimlerinin ortaya çıkarılması planlanmaktadır (7).
Yapısal Nedenler
Çocuk ve erişkin DEHB olgularında yapılan nörogörüntüleme çalışmalarında, frontoparietal, dorsal frontostriatal ve mezokortikolimbik devreler DEHB ile ilişkilendirilmiştir (142).
Beyin yapısal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) çalışmalarının verilerini inceleyen 3 ayrı metaanalizde bazal gangliyon hacminde azalmalar saptanmıştır (143) (144,145). Bazal gangliyonlar, hedefe yönelik davranışlarda, ödül ve motivasyonda ve motor kontrollerde önemli bir rol oynamaktadır (146,147). Frontal, parietal ve temporal beyin bölgelerinde pik kortikal kalınlığa ulaşmada gecikmeler de yapısal MRG çalışmalarında tespit edilmiştir (148,149,150). Bu
13
bulgular, DEHB'nin dikkat ve yürütücü işlev sorunlarında önemli rol oynayan frontoparietal ve frontostriatal devrelerde anormal bir gelişme olduğunu göstermektedir (142).
DEHB’de nöronal bağlantıları inceleyen difüzyon manyetik rezonans görüntüleme (dMRG) çalışmalarında, mezokortikolimbik devrelerle birlikte dorsal frontostriatal ve frontoparietal devrelerde beyaz cevherde azalma saptanmıştır (142). Dinlenme durumundaki fonksiyonel bağlantıları inceleyen çalışmalarda, DEHB’li bireylerin, posterior singulat, medial prefrontal, lateral parietal ve inferior parietal korteksleri kapsayan “default mode network” (DMN) devrelerinde daha zayıf nöronal bağlantıya sahip olduğu bildirilmiştir (resting state functional connectivity studies) (151,152). Görev bazlı fonksiyonel bağlantıları inceleyen çalışmalarda da, yürütücü işlevlerin kullanıldığı görevler sırasında dorsal frontostriatal ve DMN devrelerinde azalmış fonksiyonel bağlantılar saptanmıştır (task-based functional connectivity) (153,154). Görev temelli fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRG) çalışmalarının değerlendirildiği metaanalizler, DEHB’li bireylerin frontostriatal ve frontoparietal devrelerinde hipoaktivasyon bildirmişlerdir (155,156). Aynı zamanda, fonksiyonel bağlantı çalışmalarından elde edilen bulgulara paralel olarak, görev temelli fMRI çalışmalarında, medial prefrontal korteks de dahil olmak üzere DMN bölgelerinde hiperaktivasyon bildirilmiş ve bu bulgu metaanalizlerle desteklenmiştir (153,156).
Nörokimyasal Nedenler
DEHB'nin nörobiyolojisi tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, dopaminerjik ve noradrenerjik sistemlerdeki dengesizlikler DEHB etiyolojisi ile ilişkilendirilmiştir (157,158). DEHB'li bireylerin, beyindeki noradrenalin ve dopamin düzeylerini yükselten psikostimulanlara verdiği olumlu yanıt, her iki sistemde de bozukluk olabileceği görüşünü desteklemektedir (159). Noradrenalin ve dopamin, dikkat, inhibisyon gibi davranışsal yanıtlar ve uyarılma, yürütücü işlevlerle ilişkili kortiko-striato-talamo-kortikal ağların düzenlenmesinde rol oynamaktadırlar (160). Her iki nörotransmitterin de fazlalığı ya da azlığı, prefrontal korteksin duygu ve düşünce regülasyonu işlevini belirgin ölçüde bozabilmektedir (161). Dopamin, prefrontal kortekste DRD1, DRD4 ve DRD5 reseptörleri aracılığıyla işlev
14
görmektedir (162). Noradrenalinin prefrontal korteksteki etkilerinden postsinaptik alfa 2A reseptörleri sorumludur (163). DEHB tedavisinde kullanılan alfa 2A agonistleri de bu şekilde dikkat, duygu ve davranış düzenlenmesinde etkili olmaktadır (164).
Serotonin, DEHB’ nin nörobilişsel modelinde yer alan davranışsal inhibisyon ve isteksizlikte rol oynamaktadır (165,166). Önceki dönemlerde yapılan çalışmalarda, kan serotonin düzeylerinin DEHB’si olan çocuklarda düşük olduğu saptanmıştır (167). Selektif seratonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve trisiklik antidepresanlar, serotonin sistemine etki etmektedirler ve DEHB tedavisinde yer bulmuşlardır. Bu gözlemlerden yola çıkılarak DEHB etiyolojisinde serotonerjik hipotez oluşturulmuştur (168).
Prefrontal glutamaterjik nöronlar, dopamin ve serotonin salınımında rol oynamaktadır. Bazı çalışmalarda, DEHB’de glutamaterjik sistem anormallikleri gösterilmiştir (169).
Sonuç olarak dopamin, noradrenalin, serotonin ve bu nörotransmitter sistemleri arasındaki etkileşim nedeniyle, DEHB etiyolojisinde pek çok nörotransmitter sistemindeki düzensizliğin rolü olabileceği söylenebilir (170).
Biyokimyasal Nedenler
DEHB’nin oluş nedenleri arasında kurşun, civa ve manganez gibi toksinlere maruziyetin, boya maddeleri ve koruyucular gibi gıda katkılarının ve şekerlerin rol oynayabileceği bildirilmiştir (171,171). Ancak bu elementlerin etkisi tam olarak gösterilememiş olup, birçok DEHB’li çocukta bu toksin ve gıda maddelerine maruziyet saptanamadığı veya bu maddelere maruz kalan çoğu çocukta DEHB gelişmediği bildirilmiştir (173).
Diğer Nedenler
Gebelik sırasında maternal sıkıntı yaşama (174), intrauterin gelişme geriliği , düşük doğum ağırlığı (175), prematurite (176), gebelikte maruz kalınan çevresel toksinler (177)gibi gebelik ve doğumla ilişkili birçok faktör DEHB ile ilişkili olarak bulunmuştur. Erken postnatal çevresel faktörler, neonatal hipoksi ya da anoksi ve beyin hasarı da DEHB ya da DEHB belirtilerine neden olabilirler (178). Çevresel
15
toksinlerden alkol ve nikotine prenatal dönemde maruziyetin dikkat eksikliği ve hiperaktivite ile ilişkili olduğu bulunmuştur (179,180). Psikososyal güçlükler ve artmış aile içi çatışmaların da DEHB ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (181). Bir çalışmada, disiplin eksikliği, ebeveynlerin başa çıkma becerilerinin ve ebeveyn-çocuk iletişiminin yetersiz olması da hiperaktivite ile ilişkili bulunmuştur (182). Başka bir çalışmada, evlilik içi sorunlar, anne ve babanın ayrılması ya da boşanması, bakımverendeki değişiklikler ve emzirmemenin DEHB ile anlamlı olarak ilişkili olduğu saptanmıştır (183). Viral ensefalitler, anemi, kardiyak hastalıklar, tiroid bozuklukları, epilepsi, otoimmün bozukluklar ve metabolik bozuklukların da DEHB bulgularını ortaya çıkarabildiği belirtilmektedir (184).
Klinik Özellikler
Bozukluğun dikkatsizlik bileşeni, görev veya oyun faaliyetlerinde dikkatini sürdürmekte güçlük çekme ya da dikkatsiz hatalar yapma, verilen görev ya da işleri biterememe, plan yapma ve organize etmede güçlük yaşama, görev ve etkinlikler için gereken eşyaları kaybetme ve günlük aktiviteleri unutma şeklinde ortaya çıkmaktadır (185). Hiperaktivite bileşeni çocuklarda, sürekli hareket halinde olma, uygun olmayan yerlerde koşma, tırmanma, riskli ve tehlikeli davranışlar gösterme, oturması beklenen yerlerde uzun süre oturamama, kıpır kıpır olma şeklinde kendini gösterirken; ergenlik çağında yerini daha çok huzursuzluk hali alır. Dürtüsellik bileşeni ise sırasını beklemeden konuşma, oyun sırasında sabırsız davrandığı için düzeni bozma, uzun süre beklemesi gereken zamanlarda aceleci davranma, başkalarının işini bölme şeklinde kendini gösterir (186).
DEHB’de erken yaşlarda daha ön planda olan hiperaktivite/impulsivite semptomlarının yaş ilerledikçe gerilediği, ancak dikkat eksikliği semptomlarının devam ettiği gözlenmektedir (187). Okul döneminde sınıf içinde dolaşma, ders esnasında çok konuşma, ödevlerini yapmada güçlük nedeniyle öğretmenleri şikayetçi olabilir, ders başarısında düşme ve akran ilişkilerinde sorun yaşayabilirler. Ergenlik döneminde ise dikkat sorunları, organizasyon ve planlamada güçlükler, okul ödevlerini ya da yapması gereken diğer görevleri unutma gibi sorunlar ön plandadır (188). Mevcut belirtiler normal gelişimsel düzeyde beklenildiğinden daha uygunsuz
16
düzeydedir ve bilişsel, akademik, davranışsal, duygusal ve sosyal işlevselliği olumsuz yönde etkilemektedir (1).
Tanı Ölçütleri
DSM-V’e göre Dikkat Eksikliği/ Aşırı Hareketlilik Bozukluğu tanı ölçütleri
A. Aşağıdakilerden (1) ve/ya da (2) ile belirli, belirtilerin olması
1. Dikkatsizlik: Gelişimsel düzeye göre uygun olmayan ve toplumsal ve okulla/işle ilgili etkinlikleri olumsuz etkileyen, aşağıdaki belirtilerin en az altı tanesinin en az altı aydır sürmesi:
Not: 17 yaşında ve daha büyük olanlarda en az beş belirti yeterlidir.
a. Çoğu kez , ayrıntılara özen göstermez ya da okul çalışmalarında, işte ya da etkinlikler sırasında dikkatsizce hatalar yapar.
b. Çoğu kez, iş yaparken ya da oyun oynarken dikkatini sürdürmekte güçlük çeker.
c. Çoğu kez, doğrudan kendisine doğru konuşulurken, dinlemiyor gibi görünür.
d. Çoğu kez, verilen yönergeleri izlemez ve okulda verilen görevleri, sıradan günlük işleri ya da işyeri sorumluluklarını tamamlayamaz.
e. Çoğu kez, işleri ve etkinlikleri düzenlemekte güçlük çeker.
f. Çoğu kez, sürekli bir zihinsel çaba gerektiren işlerden kaçınır, bu tür işleri sevmez ya da bu tür işlere girmek istemez.
g. Çoğu kez, işi ya da etkinlikleri için gerekli nesneleri kaybeder. h. Çoğu kez, uyaranlarla dikkati kolaylıkla dağılır.
i. Çoğu kez, günlük etkinliklerde unutkandır.
2. Aşırı hareketlilik ve dürtüsellik: Gelişimsel düzeye göre uygun olmayan ve toplumsal ve okulla/işle ilgili etkinlikleri doğrudan olumsuz etkileyen, aşağıdaki belirtilerin en az altı tanesinin en az altı aydır sürmesi:
Not: 17 yaşında ve daha büyük olanlarda en az beş belirti yeterlidir.
a. Çoğu kez, kıpırdanır ya da ellerini ya da ayaklarını vurur ya da oturduğu yerde kıvranır.
17
c. Çoğu kez, uygunsuz ortamlarda, ortalıkta koşturur durur ya da bir yere tırmanır. (Not: Yaşı ileri gençlerde ve erişkinlerde, kendini huzursuz hissetmekle sınırlı olabilir.)
d. Çoğu kez, boş zaman etkinliklerine sessiz bir biçimde katılamaz ya da sessiz bir biçimde oyun oynayamaz.
e. Çoğu kez, her an hareket halindedir ve arkasına bir motor takılmış gibi davranır.
f. Çoğu kez aşırı konuşur.
g. Çoğu kez, sorulan soru tamamlanmadan yanıtını yapıştırır. h. Çoğu kez sırasını bekleyemez.
i. Çoğu kez, başkalarının sözünü keser ya da araya girer.
B. On iki yaşından önce birkaç dikkatsizlik ya da aşırı hareketlilik-dürtüsellik belirtisi olmuştur.
C. Birkaç dikkatsizlik ya da aşırı hareketlilik-dürtüsellik belirtisi iki ya da daha çok ortamda vardır.
D. Bu belirtiler, toplumsal, okulla ya da işle ilgili işlevselliği bozmuş ya da işlevselliğin niteliğini düşürmüş olmalıdır.
E. Bu belirtiler, yalnızca, şizofreni ya da psikozla giden başka bir bozukluğun gidişi sırasında ortaya çıkmamaktadır ve başka bir ruhsal bozuklukla daha iyi açıklanamaz.
Belirteçler
Bileşik görünüm: Son altı ay içinde, hem A1 hem de A2 tanı ölçütleri karşılanmıştır.
Dikkatsizliğin baskın olduğu görünüm: Son altı ay içinde A1 tanı ölçütü karşılanmış, ancak A2 tanı ölçütü karşılanmamıştır.
Aşırı hareketliliğin/dürtüselliğin baskın olduğu görünüm: Son altı ay içinde A2 tanı ölçütü karşılanmış, ancak A1 tanı ölçütü karşılanmamıştır.
Tam olmayan yatışma gösteren: Daha önceden bütün tanı ölçütleri karşılanmış olmakla birlikte, son altı ay içinde bütün tanı ölçütlerinden daha azı karşılanmıştır ve belirtiler bugün için de toplumsal, okulla ya da işle ilgili işlevsellikte bozulmaya neden olmaktadır.
18
Ağır olmayan: Tanı koymak için gerekli belirtilerden, varsa bile, biraz daha çoğu vardır ve belirtiler toplumsal ya da işle ilgili işlevselliği çok az bozmuştur.
Orta derecede: Belirtiler ya da işlevsellikte bozulma “ağır olmayan” ile “ağır” arasında orta bir yerdedir.
Ağır: Tanı koymak için gerekli belirtilerden çok daha çoğu ya da birkaç, özellikle ağır belirti vardır ya da toplumsal ya da işle ilgili işlevselliği ileri derecede bozmuştur .
Değerlendirme
Tanı, anamnez ve klinik değerlendirme ile konur. Bunun için çocukla ve ebeveynle klinik görüşme, ayrıntılı öykü alma, çocuğun tıbbi durumunu değerlendirme, aile öyküsünü sorgulama ve anne-baba ile öğretmenlere değerlendirme ölçeklerinin uygulanması gereklidir. Çocuk, ebeveyn ve öğretmen tarafından doldurulan form ve ölçekler, farklı kaynaklardan ayrıntılı bilgi alınması açısından ve DEHB’ye eş tanı olarak bulunabilecek diğer hastalıkların da ortaya konması açısından yararlı olur. DEHB’de tanı koydurucu bir psikometrik tetkik bulunmamakta, tetkikler daha çok tanıyı destekleyici olarak kullanılmaktadır (189).
Eşlik Eden Bozukluklar
DEHB’de eş tanı oldukça yüksek olup olguların %67’sinde en az bir eşlik eden ruhsal ya da nörogelişimsel bozukluk görülmektedir (190).
DEHB ile karşıt olma karşıt gelme bozukluğu (KOKGB), davranım bozukluğu (DB), MDB, bipolar bozukluk, anksiyete bozuklukları, OSB, psikotik bozukluklar, borderline kişilik bozukluğu, antisosyal kişilik bozukluğu, epilepsi, tik bozuklukları, öğrenme bozuklukları, konuşma bozuklukları ve zeka gerilikleri birliktelik gösterebilmektedir (191). DEHB ile en sık komorbidite gösteren bozukluklar KOKGB ve DB’dur. DEHB’li çocuklarda her iki hastalığın ortaya çıkış prevalansları %20-40 oranlarındadır (192).
Bir çalışmada, DEHB tanısı olan çocuklarda %43 oranında anksiyete bozukluğu ve %23 oranında anksiyete bozukluğu ve depresyonun birlikte görüldüğü saptanmıştır (193). Bir gözden geçirmede, DEHB ile MDB veya distimik bozukluğun eş tanı alma oranı %15-%75 aralığında saptanmıştır (194). Tourette
19
Sendromu haricindeki tik bozukluklarının görülme oranı %34 (195), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) ek tanısı görülme oranı %16 (196), öğrenme güçlüğünün eşlik etme oranı ise %25-35 olarak çeşitli çalışmalarda saptanmıştır (197). OSB tanısı olan çocuklarda %59 oranında DEHB ek tanısı saptanmıştır (198). DEHB tanısı olan ergenlerde erken yaşta sigara ve madde kullanım oranı, DEHB tanısı almayanlara göre anlamlı oranda fazla bulunmuştur (199).
Ayırıcı Tanı
Ayırıcı tanıda; yaygın anksiyete bozukluğu, OKB, MDB, öğrenme bozukluğu, OSB, psikotik bozukluk, bipolar bozukluk, KOKGB, DB, tik bozukluğu/Tourette sendromu, mental retardasyon gibi psikiyatrik bozukluklar değerlendirilmelidir. Ayrıca, kafa travması, işitme veya görme kaybı, tiroid fonksiyon bozuklukları, hipoglisemi, kurşun zehirlenmesi, uyku bozuklukları, Frajil X Sendromu, fetal alkol sendromu, nörofibramatozis, fenilketonuri gibi DEHB’yi taklit edebilen tıbbi durumlar; dekonjestanlar ve beta agonistler gibi tedavilere bağlı durumlar ve son olarak bağlanma bozukluğu, çocuk istismarı ya da ihmali, yetersiz ebeveynlik gibi durumlar da DEHB ayırıcı tanısında değerlendirmeye alınmalıdır (191).
Tedavi
DEHB tedavisinde, farmakolojik tedavi, davranışçı yaklaşımlar, okul temelli girişimler, bakım veren eğitimi veya bu yaklaşımlar bileşik şekilde uygulanmaktadır (200).
Farmakolojik tedavide; psikostimülan ilaçlar (dekstroamfetamin, metamfetamin, dekstroamfetamin/amfetamin tuzları, MPH, MPH transdermal sistem, deksmetilfenidat, lisdeksamfetamin, özgün noradrenalin gerialım inhibitörü olan ATX, alfa-2 adrenerjik ajanlar (guanfasin ve klonidin), antidepresanlar (bupropion, venlafaksin, imipramin, nortriptilin) ve dopaminerjik ajan olan modafinil kullanılabilmektedir (200).
En sık kullanılan ilaç grubu psikostimulan ilaçlardır (201). Eşlik eden psikiyatrik bozukluğu olmayan DEHB’li bireylerde ilk seçenek ilaç olarak psikostimulanların önerildiği kılavuzlar bulunmaktadır (202,203). Kanada DEHB
20
kılavuzuna göre atomoksetin de psikostimulan ilaçlarla birlikte ilk seçenek olarak belirtilmektedir (191). Amerikan Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Akademisi (AACAP), DEHB'ye eşlik eden anksiyete bozukluğu ya da tik bozukluğu olan veya aktif olarak madde kullanım bozukluğu varsa atomoksetinin ilk seçenek olabileceğini belirtmektedir. Bupropion, alfa agonistler ve trisiklik antidepresanların DEHB tedavisinde Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı bulunmamaktadır (200). Ancak, bupropionun üçüncü seçenek tedavi olarak kullanılması önerilmektedir (191). Yine guanfasin ve klonidin için her iki ilacın da ikinci seçenek olarak ya da güçlendirmede tercih edilebileceği veya tik bozukluğu eş tanısı varlığında kullanılabileceği belirtilmektedir (191,200).
EPİGENETİK
DNA molekülü, nükleotid adı verilen küçük yapı taşlarından oluşmaktadır. Nükleotid, şeker, fosfat ve bir baz (adenin, timin, guanin, sitozin) grubu içermektedir (204). Bir canlının tüm hücrelerinde DNA’nın yapısı ve nükleotidlerin dizilişi aynıdır, ancak gen ifadesindeki değişiklikler nedeniyle hücreler arası farklılıklar meydana gelmektedir (205). Bu farklılıkları tanımlamak için Waddington tarafından ilk kez 1942 yılında “epigenetik” terimi kullanılmıştır (206).
Epigenetik, DNA dizisinde değişiklik olmadan gen ifadesinde meydana gelen kalıtsal değişiklikleri ifade etmektedir (8). Örneğin, aynı genetik koda sahip olan karaciğer ve beyin hücrelerinin sentezledikleri proteinler birbirlerinden oldukça farklılık göstermektedir. Gelişim esnasında, genin ifade edilmesi aşamasında kontrol mekanizmalarının işlediği ileri sürerek bu farklılık açıklanmaya çalışılmıştır (207). Yakın zamanda yapılan çalışmalar, epigenetiğin yalnızca gelişim esnasında değil, erişkin yaşamda da gen ifadesinin akut olarak düzenlenmesinde rol oynadığını ortaya koymuştur (208,209,210). Kalıtsal değişiklikler, nedeni geleneksel genetik mekanizmalarla açıklanamayan durumları ortaya koymaktadır (211). Epigenetik değişiklikler kalıcı ve kalıtılabilir olmakla birlikte (208,212)geri çevrilebilir niteliğe de sahiptir (209). Epigenetik düzeneklerin bu dinamik özelliği sayesinde çevresel koşulların değiştirilmesi ile gen ifadesinin kontrol edilmesi mümkün olmaktadır (213).
