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A replicação do DNA é um processo extremamente acurado, mas não é absolutamente perfeito. Erros cometidos pela DNA polimerase podem resultar na incorporação de bases nitrogenadas erradas e esses erros serem a causa de mutações espontâneas, fonte de variações genéticas (Omoto, Lurquin, 2004).
Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) são as mais abundantes seqüências de variação do DNA encontradas na espécie humana. São locais no DNA em que um único par de bases nitrogenadas varia de pessoa para pessoa, servindo, então, como marcadores genéticos que podem ser transmitidos de pai para filho. Os SNP vêm ganhando popularidade e estão sendo considerados os marcadores genéticos de escolha para se estudar os complexos tratos genéticos (Kwok, Gu, 1999). Além disso, os SNP são ferramentas valiosas para se localizar e identificar genes que predispõem a doenças e para se entender os mecanismos moleculares das mutações (Zhao et al, 2003). Recentemente, alguns estudos tem tentado associar polimorfismos a desordens do assoalho pélvico como incontinência urinária e distopias (Skorupski et al, 2006; Rodrigues et al, 2008).
Como conseqüência de modificações no DNA, pode ocorrer a incorporação de aminoácidos incorretos nas proteínas. Proteínas com seqüências de aminoácidos alteradas podem resultar em disfunção, gerando um fenótipo alterado (Omoto, Lurquin, 2004). No caso de pacientes com SBH idiopática, tem- se levantado a hipótese de que receptores 3 alterados levem ao relaxamento vesical insuficiente durante o armazenamento urinário, diminuindo a capacidade vesical e favorecendo às contrações não inibidas (Yamaguchi, 2002).
O conjunto de sintomas: urgência associada ou não a urge- incontinência, aumento de freqüência urinária e noctúria foi comparado entre casos e controles. Pudemos verificar uma diferença estatisticamente significante (p<0,001) para todos estes sintomas entre os grupos. Observamos uma média de freqüência urinária, noctúria e urgência miccional maior nos casos (7,21; 3,31 e 2,23, respectivamente) em relação aos controles (5,10; 0,67 e 0, respectivamente).
Estudos de “screening” revelaram que o polimorfismo no receptor 3 encontra-se atualmente presente em todas as populações do mundo, sendo a
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única exceção Naurua (Oceania), onde a freqüência alélica foi zero. A população com maior freqüência alélica foi a de “Pima Indians”, excedendo os 30%. De acordo com nossos dados, observamos uma freqüência alélica de 12,4% dentre os controles, número que está de acordo com a maioria das populações do mundo que apresentam freqüência alélica situada entre 4,7% e 13% (Strosberg, 1997). Já com relação ao grupo caso, 51% das pacientes avaliadas eram portadoras do gene polimórfico (25/49), sendo o polimorfismo cerca de duas vezes mais frequente do que no grupo controle (24,3%, com p=0,001). O presente estudo concorda com os dois únicos estudos divulgados até o momento com a finalidade de medir a freqüência deste polimorfismo em pacientes com SBH. No primeiro estudo foi encontrada freqüência de 49% de gens mutados em portadores de SBH (Yamagushi, 2002). Já no segundo estudo foi encontrada freqüência de 47% de polimorfismo em pacientes com desta síndrome (Honda et al, 2006). A frequência alélica do polimorfismo também foi estatisticamente diferente entre o grupo de casos e controles (25,5% e 12,4%, respectivamente) sendo a freqüência do gen mutado duas vezes maior entre o grupo caso ( p=0,002)
Foi verificado que, em nosso grupo-caso, os genótipos não se encontravam no Equilíbrio de Hardy-Weinberg (p=0,02). Algumas causas destes desequilíbrios em genética de populações podem ser: amostras não randomizadas, migrações recentes, mutações, seleções, alelos silenciosos ou deletados, mistura de populações que não se tornam totalmente hibridizadas ou, quando não ocorre nenhum destes fatores, erro de genotipagem (Weir et al, 2004). Verificou-se em contrapartida, que os controles da amostra avaliada encontravam-se no Equilíbrio de Hardy-Weinberg (p= 0,26). Pelo fato de o mesmo processo de genotipagem ter sido usado tanto para casos como para controles, pudemos excluir a hipótese que tenha havido um erro. Concluímos então que o achado em questão pode ser pela grande miscigenação da população brasileira. Estudos pioneiros utilizando marcadores genéticos confirmaram que a população brasileira é resultante de um intenso processo de miscigenação que incluiu pelo menos três populações parentais (índios, europeus e africanos) sendo que a porcentagem de contribuição de cada um
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pode variar dependendo da região do país, da qual a amostra é proveniente (Alves-Silva et al, 2000 e Carvalho-Silva et al, 2001).
Acreditamos que a disfunção dos receptores 3 resultantes deste polimorfismo pode contribuir na fisiopatologia da SBH. No entanto, o fato de existirem pacientes com doença que não apresentam tal polimorfismo e pacientes sadias portadoras de tal alteração faz levantar a hipótese da existência de mecanismos compensadores para o relaxamento insuficiente causado pelos receptores 3 mutados. Supõe-se que estes mecanismos, possivelmente hormônio-dependentes tornam-se desativados em pacientes mais idosas, levando ao desenvolvimento da doença em portadoras deste polimorfismo (Honda et al, 2006).
Há descrições de que o polimorfismo Trp64Arg do receptor 3 esta associado a ganho de peso, pela diminuição da taxa metabólica basal, e à algumas características da síndrome de resistência insulínica (Clément et al, 1995; Kadowaki et al, 1995; Walston et al,1995; Widén et al, 1995). Com relação aos níveis de lipoproteínas, verifica-se que em obesas com este polimorfismo, os níveis de colesterol total e triglicerídeos encontram-se elevados, enquanto os de HDL colesterol estão diminuídos (Sakane et al, 1997). Em nossos dados, pudemos verificar maior prevalência de peso e IMC elevados, assim como maior taxa de dislipidemia nos casos em relação aos controles (p=0,01 e p=0,003). No entanto, na regressão logística multivariada, a obesidade não se apresentou como fator de risco independente ao desenvolvimento de SBH. A fim de se excluir a hipótese de que o aumento do número de polimorfismos nos casos estava relacionado, não à presença de SBH, mas sim ao número elevado de pacientes obesas no grupo caso, foi feita uma análise comparativa para verificar se havia esta associação no presente estudo (tabelas 10, 11 e 12). Não houve diferença em relação ao IMC quando os genótipos foram comparados (p = 0,24). Não houve diferenças também quando se comparou a frequência genotípica e o IMC menor ou maior que 25 (P=0,87). Confirmamos, portanto, que o IMC não era um fator de confusão em nossa amostra, tendo em vista que a tendência entre os dois grupos (IMC<25 e IMC>25) era semelhante (Tabela 12).
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Como a obesidade não se configurou neste trabalho como fator de risco individual à SBH, restaram nesta categoria apenas a presença do polimorfismo (OR: 3,11; IC: 1,49-6,49 e p=0,002) e de história familiar de IUU. O fato de o polimorfismo ter se configurado como um fator de risco individual ao desenvolvimento de SBH concorda com os achados de Honda et al, 2006, que consideraram o polimorfismo do receptor 3 como um marcador genético para esta síndrome.
No que diz respeito à hereditariedade, a história familiar de IUU (OR: 3,23; IC:1,20- 8,71 e p=0,02) em nosso estudo aumentou em cerca de três vezes a chance de se ter síndrome de bexiga hiperativa. Não foram encontrados dados na literatura que concordem ou não com estes achados, pois os estudos epidemiológicos avaliam em sua maioria a idade de aparecimento da doença, (em torno de 60 anos) e as comorbidades a ela associadas, sendo as mais comuns as infecções urinárias e dermatológicas locais, e a depressão. A atividade sexual se mostra mais comprometida em homens do que em mulheres com o problema, mas o impacto na qualidade de vida mostra-se elevado (Diaz et al, 2009). Além do mais, cabe a nós colocarmos este achado como um possível viés, uma vez que as pacientes estudadas poderiam saber mais ou se recordar mais facilmente de parentes que apresentassem sintomas semelhantes aos seus.
Um estudo recente evidenciou a presença de receptores 3 adrenérgicos no urotélio, como um mecanismo adicional de ação deste tipo de adrenoceptor no trato urinário baixo. Neste estudo é enfatizada também a importância dos agonistas dos receptores 3 no tratamento da síndrome de bexiga hiperativa (Tyagi et al, 2009). Associado a estas novas descobertas no campo do conhecimento da microanatomia vesical, estaria o emergente uso da farmacogenômica ou farmacogenética, que é o campo da farmacologia que trabalha com a variação na resposta às drogas de acordo com a expressão e variação gênica levando a diferenças na eficácia ou toxicidade das drogas (Billeci et al, 2009). A farmacogenômica já é matéria bastante estudada em cardiologia. Esta nova área de atuação, associada ao melhor entendimento do
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funcionamento vesical podem ser a chave para as descobertas de tratamentos mais específicos e com menores efeitos colaterais para a síndrome de bexiga hiperativa, moléstia que tanto afeta a vida de pacientes mais idosas.