O conceito dos estudos de QSAR é baseado nos efeitos resultantes da interação entre um fármaco com um determinado sítio específico, denominados receptores ou biorreceptores [21, 56]. A afinidade com que este fármaco interage com seu receptor, assim como atividade intrínseca desencadeada, são determinadas por sua estrutura química, desta forma, modificações relativamente pequenas na molécula do fármaco podem resultar em alterações importantes na resposta farmacológica [5, 56, 57].
As interações fármaco–receptor (FR) são dependentes das forças intermoleculares não-covalentes entre ambos, uma vez que interações covalentes são irreversíveis e, portanto, indesejáveis na maioria dos casos, exceto para agentes alquilantes ou alguns quimioterápicos [22, 57 - 60]. As forças globais dessas ligações podem variar e determinar o grau de afinidade entre o fármaco e o receptor, uma vez que atuam em conjunto [61], ilustrados na figura 1.8.
Figura 1.8 –Receptor biológico hipotético e algumas interações FR [58].
As interações eletrostáticas, que podem ser do tipo iônicas, dipolo–dipolo e íon– dipolo, ligação de hidrogênio e transferência de carga, são consideradas forças de atração uma vez que os campos eletrostáticos que envolvem um receptor indicam a orientação correta do fármaco e são responsáveis pelo primeiro contato entre ambos [22]. A intensidade destas interações é dependente tanto do valor da constante dielétrica do meio quanto da geometria e das distâncias envolvidas entre as moléculas do fármaco e do receptor [22].
As interações iônicas são importantes na ação de fármacos ionizáveis, uma vez que atuam em longas distâncias comparadas com outros tipos de interações [59]. Estas interações ocorrem entre íons de cargas opostas, e sua intensidade é diretamente dependente da natureza de cada íon e inversamente dependente da constante dielétrica do solvente e da distância entre as cargas [22]. A maioria dos receptores possuem grupos ionizáveis (COO-, – O –, NH3+) em pH fisiológico que estão acessíveis para serem ligados com fármacos ionizados [59]. As interações dipolo–dipolo provém de moléculas constituídas por diferentes átomos, os quais apresentam uma assimetria no compartilhamento de elétrons, resultando no surgimento de dipolos. Em uma molécula composta de átomos com diferentes eletronegatividades, por exemplo, oxigênio, nitrogênio, enxofre e halogênio, os átomos com menor eletronegatividade ficam com cargas parciais positivas (δ+), enquanto os átomos com maior eletronegatividade ficam com cargas parciais negativas (δ-). Assim, os dipolos de um fármaco podem ser atraídos por íons gerando interações íon–dipolo, ou por outros dipolos, gerando interações dipolo-dipolo [62]. Uma vez que a carga de um dipolo é menos intensa do que a de um íon, a interação dipolo-dipolo é relativamente mais fraca que
a íon-dipolo, e ambas, mais fracas que interações iônicas [62].
As ligações de hidrogênio são ligações dipolo-dipolo mais intensas, medidas tanto sob o ponto de vista energético quanto sob o ponto de vista de distâncias interatômicas, e são as responsáveis pela manutenção da conformação de receptores e também da própria interação FR [57, 59]. Estas ligações se estabelecem por interações eletrostáticas entre heteroátomos eletronegativos (O, S, N) e o átomo de hidrogênio de ligações O – H, N – H, CF2– H, que são deficientes de elétrons [57]. Os complexos de transferência de carga são formados entre moléculas com caráter doador de elétrons e moléculas retiradoras de elétrons e geralmente estão envolvidas na interação FR [59].
Além das forças eletrostáticas de atração, também participam do processo de interação, forças de dispersão e ligações hidrofóbicas. As forças de dispersão, também conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Waals, são interações estabelecidas em moléculas apolares, nas quais a nuvem eletrônica é distribuída de maneira uniforme, entretanto, podem ser deformadas pela movimentação dos elétrons, levando assim, ao surgimento de um dipolo momentâneo [62]. Estas ligações são fracas, mas apresentam importância no processo de reconhecimento do receptor pelo fármaco [59]. As interações hidrofóbicas ocorrem entre as moléculas apolares que se encontram solvatadas no meio biológico [62]. Com a aproximação entre as regiões hidrofóbicas, as moléculas de água tendem a se desorganizar e com isso ocorre a interação FR. Estas ligações são fracas e a energia para gerar estas ligações provém da desorganização gerada anteriormente [59]. Estas interações são importantes para o reconhecimento do fármaco pelo seu receptor [59].
Desta forma, a afinidade de um fármaco com seu seu alvo específico é dependente de suas características tridimensionais, tais como, dimensão, orientação estereoquímica de seus grupos funcionais, propriedades físicas e eletroquímicas [61].Uma vez que o sistema biológico seja mantido constante, as variações em um fármaco, causadas por mudanças estruturais em sua molécula, podem ser correlacionadas com a afinidade relativa desses compostos bioativos para este mesmo receptor, ou seja, o grau de intensidade e afinidade da ligação de um composto, com ou sem determinado grupo funcional, reflete apenas os
fatores associados a esse grupo [22].Assim, parâmetros que descrevem as características estruturais e as propriedades moleculares que são diretamente relacionadas com as forças intermoleculares envolvidas na interação FR, e que igualmente descrevem as propriedades relacionadas ao transporte e à distribuição no sistema biológico, são usados para correlacionar, de modo quantitativo, as variações na resposta biológica com mudanças na estrutura química, em série de compostos análogos [22, 40, 58].
Estima-se que mais de 3.000 descritores já estejam disponíveis [32, 63], e a escolha de quais parâmetros deverão ser utilizados, dependerá principalmente do modelo de QSAR adotado, assim como, das características estruturais que serão investigadas.