Şebekede D-STATCOM aktif iken analiz

Os estudos de QSAR são ferramentas bastante úteis para serem aplicadas na otimização das características farmacodinâmicas e farmacocinéticas de um composto- protótipo, e quando sua utilização é bem sucedida pode direcionar para a identificação de um novo composto-protótipo otimizado, com potencial para ser um candidato a fármaco. A otimização de tais características é alcançada a partir de estudos sistemáticos, figura 1.9.

Figura 1.9 _– Estudo sistemático para identificação de candidatos a fármacos por aplicação de estudos de QSAR [40].

Para desenvolver um modelo de QSAR válido e confiável, existem etapas e requisitos que devem ser seguidos:

i) Seleção de Compostos: o primeiro passo consiste na seleção das atividades

biológicas de interesse, a escolha do composto protótipo e a escolha de características estruturais a serem variadas. Uma vez que a resposta normalmente difere entre os diferentes tipos de compostos, não é desejável que os modelos de QSAR sejam desenvolvidos a partir de compostos estruturalmente muito diversos. No entanto, os compostos devem ser diferentes a ponto de causar alguma variação na atividade biológica [22, 64]. A seleção dos compostos químicos adequados para desenvolver modelos de QSAR é de grande importância para obtenção de resultados válidos, e o conjunto de dados deve ser constituído por aqueles compostos que exerçam determinado efeito biológico através de um mecanismo de ação que possa ser explicado pelo modelo de QSAR [22, 65]. em estudos de QSAR-2D, a exigência de similaridade química e homogeneidade dos compostos implica na necessidade de que todos os compostos investigados devam ter o mesmo mecanismo de ação assim como implica o estabelecimento de limites sobre a variabilidade e diversidade das estruturas químicas e propriedades [22]. Dessa forma, evita-se, previamente, a presença de outliers e aglomeração (clustering). Os outliers são compostos que não se encaixam no modelo, ou são mal previstos pelo mesmo [66]. A aglomeração acontece quando os compostos podem ser divididos em diferentes sub- grupos, desta forma, a opção de tratar cada classe de forma independente deve ser considerada [65]. A representatividade é um requisito importante na escolha dos grupos substituintes que irão formar o conjunto de compostos. Quando a série é mal planejada, reflete em intercorrelação entre as propriedades estudadas, refletindo em interpretações errôneas dos modelos obtidos [22]. Vários métodos de seleção podem ser utilizados, tais como Diagrama de Craig [67], Método Operacional de Topliss [68] e Análise de Cluster [69].

ii) Seleção dos Descritores: quando um grande número de descritores são

calculados, alguns deles podem conter informações redundantes, o que resulta no problema de colinearidade. Os descritores selecionados no modelo de QSAR devem ser significativos, e facilmente interpretáveis. Assim, os descritores selecionados deverão fornecer informações valiosas e relevantes sobre o mecanismo de ação dos compostos [66].

iii) Atividade Biológica: em estudos de QSAR, é imperativo que os

atividades devem ser medidas de forma coerente e de acordo com ensaios biológicos padronizados. Quando os dados são extraídos da literatura é conveniente usar apenas uma única fonte. Além disso, a compreensão do mecanismo de ação dos compostos químicos auxilia na detecção e explanação de outliers do modelo [66].

Os seguintes tipos de dados de atividade biológica podem ser utilizados em estudos QSAR, desde que estejam na escala correta: valores de atividade biológica in vitro (usando culturas de bactérias, fungos e outros, bem como órgãos isolados) e in vivo (atividades farmacodinâmicas e tóxicas de fármacos), dados de afinidade; constantes de inibição, especialmente valores de Ki e IC50 de diferentes enzimas, dentre outros [22]. Apenas as constantes Ki e IC50 (não % de absorção ou % de concentração) e constantes de velocidade (como valores de log k e não % de absorção ou % de concentração) são apropriados para estudos de QSAR, uma vez que estão relacionadas com valores de energia livre de Gibbs ΔG , o que significa que todos os outros dados biológicos devem ser transformados de maneira apropriada antes de serem usados em análises quantitativas [27].

Normalmente, os dados são convertidos à escala logarítmica, transformando a concentração de um efeito desejado, [C], para uma atividade por uma expressão logarítmica, log (C) ou log (1/C), que aumenta com a eficácia do composto, devido, em muitos ensaios, aos compostos que apresentam uma boa atividade biológica em baixas concentrações [22]. Além disso, os dados de atividade biológica devem ser razoavelmente distribuídos sobre toda a faixa de valores, sem agrupamentos de dados [22, 27]

iv) Análise do modelo de QSAR: Para calcular a melhor expressão matemática que

relaciona os descritores físico-químicos com a atividade biológica, as informações sobre as propriedades essenciais dos conjuntos de compostos e dados biológicos devem ser obtidos. A análise de QSAR também fornece a informação acerca da relevância de descritor determinado. De modo geral, os modelos obtidos devem ser simples e compreensíveis do ponto de vista mecanístico [65]. Na análise estatística, devem-se evitar o overfitting (super ajuste)e a não-colinearidade dos dados. O overfitting consiste na obtenção de valor elevado do coeficiente de correlação decorrente do número excessivo de variáveis incluídas no modelo e não de seu ajuste natural aos valores observados da atividade [70].

v) Validação e predição do modelo: o objetivo final do estudo de QSAR é prever a

atividade biológica de compostos não-testados que pertencem à classe sob investigação. Dessa forma, a capacidade preditiva do modelo é verificada experimentalmente, feito por testes biológicos de alguns compostos adicionais assim como comparando os resultados experimentais com os valores previstos pelo modelo de QSAR [71]. Se o modelo de QSAR prevê os valores do efeito biológico dentro de limites aceitáveis, pode ser usado para aplicações mais extensas. Os erros de previsão devem ser comparados com a precisão e o alcance das medidas biológicas obtidas [65].

O processo de estudos de QSAR, predição da propriedade alvo, síntese e ensaios biológicos persiste até que novas moléculas sejam selecionadas como possíveis candidatas a fármacos.