Siklodekstrinlerin Kullanım Alanları

1.6.11.3.4 UV/VĠS Spektroskopisi Analiz Metodu

Ġçerik kompleks meydana gelirken UV/VIS spektroskopisiyle konuk molekülünün absorbsiyon spektrumunda meydana gelen değiĢimler belirlenir. Bu spektrumlarda küçük kaymalar gözlemlensede içerik kompleksleri tanımlamada yaygın olarak kullanılan metottur.

1.6.11.3.5 Infrared (IR) Spektroskopisi Analiz Metodu

Bu metotta içerik kompleksinin büyük bir kısmı siklodekstrine ait karakterize bantlarla karakterize edilir. Bundan içerik kompleks oluĢumu çok az etkilenir. Konuk molekülüne ait bantlarsa kayar ve büyüklükleri değiĢir (Muro, 1999).

1.6.11.3.6 Circular dichroism (CD) Spektroskopisi Analiz Metodu

CD spektroskopisi sulu çözeltide siklodekstrin boĢluğundaki konuk molekülünün boĢluğun içine tamamen girip girmediğini belirlemek için kullanılır.

1.6.11.3.7 Fourier Transform Infrared (FTIR) Spektroskopisi Analiz Metodu

Bu metotta konuk molekülünün spektral özelliklerindeki değiĢimler belirlenir. Konuk molekülünün yapısındaki karekteristik kimyasal bağlarla ilgili spektrumların oluĢmaması ya da küçülmesi; serbest durumda bulunan molekül sayısının azalmıĢ olduğunu ya da hiç kalmadığını belirtir. FTIR spektroskopisi katı ve sıvı içerik komplekslerde kullanılır.

1.6.11.3.8 Kromatografik Metotlar

Bu tür metotlar yaygın olarak uçucu moleküller için kullanılmaktadır. Bir içerik kompleksi her hangi bir çözücüye karĢı dayanıklıysa bunun için ince tabaka kromatografisi kullanılabilinir. Ġçerik kompleks meydana geldiğinde konuk molekülünün Rf değerinde bir değiĢim olur. Bu değiĢim içerik kompleks oluĢumunu tek baĢına tanımlamaz. Gaz kromatografisi ve yüksek basınçlı sıvı kromatografisi gibi metotlarla da içerik komplekslerinin analizi gerçekleĢtirilebilir (Basan, 2001).

komplekslerinin bazı avantajları aĢağıda verilmiĢtir (Delvalle, 2004) :

 Uçucu moleküller ile içerik kompleksler oluĢturarak uçuculuğun azalmasını sağlarlar.

 Boyar maddeler ve pigmentlerin, kötü koku ve tatların maskelenmesini sağlarlar.

 Fiziksel özelliklerini değiĢtirerek sıvı molekülleri toz haline getirir.

 IĢık ya da oksijene duyarlı molekülleri stabilize ederler.

 Suda az çözünen veya çözünmeyen moleküllerin çözünürlüğünün artmasını sağlarlar.

 Bazı kompleks moleküllerin mikroorganizmalar tarafından bozunmasını önlerler.

 Konuk moleküllerinin kimyasal özelliklerini değiĢtirebilirler.

1.6.12.1 Farmasötik Teknolojide Siklodekstrinlerin Kullanımı

Suda az çözünen veya çözünmeyen moleküllerin çözünürlüğünün ve biyoyararlınımın artırılmasında siklodekstrinler kullanılır (Loftsson, 2005). Katı halde molekülün stabilitesi arttırıldığında hidroliz, dehidratasyon, fotodekompozisyon ve oksidasyon gibi olaylara karĢı etken maddeyi korurlar (Loftsson, 1996).

ġekil 1.147: Farmasötik teknolojide kullanılan siklodekstrin içerik komplekslerinin bazı yararları (Taneri, 2004).

1.6.12.2 Siklodekstrinlerin Oral Preparatlarda Kullanımı

Siklodekstrinler; kötü tat ve kokuyu maskeleyebilmesi, ilacın çözünürlüğünü arttırarak çözünme hızı ve derecesini yani biyoyararlılığının arttırılmasını, ilacın mide-bağırsak kanalından geçiĢi sırasındaki salım süresini arttırmaları ve lokal doku irritasyonlarını azaltabilmelerinden dolayı oral uygulamalarda oldukça fazla kullanılmaktadır (Uekama, 1995; Rajewski, 1995; Savolanen, 1998).

Siklodekstrinlerin biyolojik membranlarla etkileĢimi ve penetrasyonu incelendiğinde biyolojik membranların yapıtaĢlarını uzaklaĢtırdıkları saptanmıĢtır. Örneğin; sıçan intestinal membranları ile yapılan çalıĢmalarda α-CD‟nin membrandaki fosfolipidleri, β-CD‟nin de selektif olarak kolesterol moleküllerini uzaklaĢtırdığı gözlemlenmiĢtir (Carrier, 2007).

Ġlaç oral yolla tek baĢına uygulandığında mide-bağırsak kanalında yavaĢ bir Ģekilde ve kısmen çözündüğü gözlemlenmiĢtir. Oral yolla uygulanan ilaçlarda siklodekstrin molekülleri kullanılarak, ilaçların absorbe olmadan önce mide-bağırsak kanalının sulu ortamında çözünmesini, suda az çözünen moleküllerin çözünürlük ve çözünme hızlarını arttırarak biyoyararlınımın iyileĢtirilmesini sağlarlar (Otagiri, 1976; Challa, 2005). Oral biyoyararlanımı iyileĢtirmek için genellikle hidrofilik siklodekstrinler kullanılır. Ġlaçların mide-bağırsak kanalından geçiĢ süresini arttıran hidrofobik siklodekstrinlerde kullanılabilir. Ayrıca midedeki düĢük pH değerine bağlı olarak meydana gelebilecek istenmeyen durumların oluĢumunu engellemek için çözünürlüğü pH değerine bağlı olan siklodekstrin türevleri kullanılabilir (Savolainen, 1998; Uekama, 1993).

Siklodekstrinler oral yolla uygulanan ilaçların absorpsiyonunu, mukozal membrandan geçiĢi arttırıp ya da mukozal membranın modifikasyonuyla da değiĢtirebilirler. Serbest siklodekstrinler membran bileĢenlerini uzaklaĢtırıp membranın taĢıma özelliklerini değiĢtirerek ilacın absorpsiyonunu kolaylaĢtırırlar (Stella 1997).

Siklodekstrin-ilaç kompleksinin stabilite sabitinin büyüklüğü de önemli bir etkendir.

Dissolusyon ve ayrıĢma dengeleri çözünen serbest ilaç miktarını tayin eder. Kompleks stabilite sabiti (KC) ile de ayrıĢma derecesi elde edilir. Stabilite sabiti küçük olan içerik kompleksi hemen ayrıĢır. Büyük olan kompleks ise daha az ayrıĢır. Buda etken maddenin salımının güçlenmesine, pik kan seviyeleri ve biyoyararlınımın düĢük olmasına neden olur.

Bu durumu ortadan kaldırmak için siklodekstrin ile etkileĢimi fazla olan yarıĢmacı bir ajan eklenerek siklodekstrin-ilaç kompleksinden etken maddenin serbest duruma geçirilmesi sağlanır (Taneri, 2004).

ġekil 1.148: Mide-bağırsak kanalında dissolusyon ve ayrıĢma sonrasındaki ilacın içerikli kompleksten absorbsiyonu.

Tablo 1.10: Siklodekstrinlerin ilaç salım süresi veya bölgesine etkileri (Hiryama 1999).

Tablo 1.11: Siklodekstrinlerin, ilaçların oral yolla uygulanmasında ait örnekler (Challa, 2005).

1.6.12.3 Siklodekstrinlerin Paranteral Preparatlarda Kullanımı

Siklodekstrinlerin paranteral uygulanması, etken maddenin çözünürlüğünü ve sulu ortamdaki stabiliteini arttırır ve uygulama bölgesindeki etken madde iritasyonunu azaltır.

Paranteral uygulamada genel olarak suda yüksek çözünürlüğü bulunan ve toksisiteleri az olan HP-β-CD ve SBE-β-CD‟ler gibi amorf türevler kullanılmaktadır (Singla, 2002;

Stevens, 1999).

1.6.12.4 Siklodekstrinlerin Oftalmik Preparatlarda Kullanımı

Oftalmik preparatlarda biyoyararlınım ve stabiliteyi arttırmak, etken maddenin iritasyonunun azaltılması ve etken maddenin sudaki çözünürlüğünün arttırılması için siklodekstrinler kullanılır (Loftsson, 1999).

HP-β-CD varlığında hidrofilik yapıda etken madde olan pilokapinin biyoyararlınımının arttığı saptanmıĢtır. Böylece lipofilik ve hidrofilik etken maddeler için siklodekstrinlerin oftalmik preparatlarda kullanılabileceği belirtilmiĢtir (Keipert, 1996).

Udupa ve arkadaĢları tarafından yapılan bir çalıĢmada oftalmik enfeksiyonların tedavi edilmesinde uygulanan antimikrobiyal ajan olan norfloksasin ve siprofloksasinin 1:1 oranında β-CD ile meydana getirdiği komplekslerin, etken madde stabilitesini, biyoyararlınımını ve terapötik etkisini arttırdığını gözlemlemiĢlerdir (Udupa, 1992).

1.6.12.5 Siklodekstrinlerin Nazal Preparatlarda Kullanımı

Nazal preparatlarda uygulanan siklodekstrinler etkili yardımcı moleküllerdir.

Siklodekstrinler etken maddenin sudaki çözünürlüğünü ve/veya nazal mukozanın permeabilitesini arttırarak nazal ilaç taĢınımını arttırırlar. Siklodekstrinlerle yapılan çalıĢmalarda genellikle peptit yapısında bulunan moleküllerin nazal biyoyararlınımlarını arttırdığı saptanmıĢtır (Challa 2005, Merkus 1999). Örneğin, β-CD ve DM-β-CD kullanılarak sodyum deoksikolatın toksisitesinin azaldığı, midazolamınin nazal absorpsiyonu SBE-β-CD ile arttığı tespit edilmiĢtir (Loftsson, 2001; Marttin, 1998).

1.6.12.6 Siklodekstrinlerin Rektal Preparatlarda Kullanımı

Rektal prepatlarda CD-etken madde komplekslerinin supozitoarlar ya da sıvağlardan uygulandığında etken maddenin salınımını ya da etken maddenin mukozadan absorpsiyonunu arttırarak biyoyararlınımın artmasını sağlarlar. Böylece etken maddenin sıvağda ya da absorpsiyon bölgesinde stabilitesi artar ve etken maddeden dolayı oluĢan iritasyon azalır. Supozitoarlar etken maddenin salımı; çözünürlüğe, partisyon katsayısına, taĢıyıcının moleküler yapısına, partikül boyutuna ve etken madde taĢıyıcı arasındaki tepkimelere bağlıdır. Uekama ve arkadaĢları tarafından yapılan bir çalıĢmada α-CD morfinin, mukozal permeabilitesinin arttırarak ve morfinin degradasyonunun azaltarak, rektal absorpsiyonunu artırıldığı belirtilmiĢtir (Uekama, 1995; Cramer, 1967; Matsuda, 1999).

1.6.12.7 Siklodekstrinlerin Dermal Uygulamalarda Kullanımı

Dermal uygulamalarda siklodekstirinler, lokal ve sistematik kullanımda etken maddelerin salınımlarını optimize etmek için kullanılırlar. Hidrofilik siklodekstrin türevlerinin ve doğal siklodekstrinlerin dermal ve transdermal uygulamalarda kullanımlarına ait örnekler Tablo 1.12‟de gösterilmiĢtir. Burada siklodekstrinler lipofilik yapıda olan etken maddelerin çözünürlüğünü ve stabilitesini arttırırlar (Matsuda, 1999). Bununla beraber etken maddenin sıvağdan salımının uzaması, meydana gelebilecek yan etkilerin azaltılması ve etken

maddelerin transdermal absorpsiyonun azalması sağlanabilir. Siklodekstrinlerin iĢlevlerinin verimli bir Ģekilde gerçekleĢmesi için uygun sıvağ seçimi önemli bir etkendir (Micheal, 2005). Örnek olarak kortikosteroidlerin hidrofilik siklodekstrinler ile su içeren merhemlerde in vitro salım hızlarını arttırırken diğer merhemlerde ilaç salınımını uzatabilirler (Uekama, 1998).

Tablo 1.12: Dermal ve transdermal ilaç salınımı amacıyla topikal ilaç formulasyonlarında siklodekstrinlerin kullanımı ile salım ve permeabilite çalıĢmaları.

Ġlaç Siklodekstrin Kaynak

Asitresin

RAMEB

Loftsson 1995 Alkannin

HP-β-CD

Chen 1996 Beklometazon dipropiyonat

γ-CD Uekama 1985

Metil paraben

HP-β-CD

Tanaka 1995 Deksametazon asetat

HP-β-CD , β-CD

Lopez 2000 Etil-4 bifenil asetat

DĠMEB, HP-β-CD , β-CD Arima 1990, 1996 Melatonin

HP-β-CD

Lee 1998 Prednisolon

β-CD, γ-CD

Uekama 1987 Mikonazol

α-CD, β-CD Tenjarla 1998

1.6.12.8 Siklodekstrinlerin Kontrollü Ġlaç Salınımında Kullanılmaları

Siklodekstrinler, ilaçlarla kompleksler meydana getirebilme yetenekleri ile farmasötik formulasyonlarda taĢıyıcı materyal olarak hedef bölgeye istenilen süre içerisinde etken maddenin taĢınımını yaparlar. Siklodekstrinlerin hidrofilik türevleri suda az miktarda çözünebilen ilaçların sudaki çözünürlülüğünü arttırırlar. Hidrofobik türevleri ise suda çözünebilen ilaçların taĢıyıcı sistemde çözünme miktarını düĢürür. Bunlarda ilaçların hemen veya uzatılmıĢ salım yapan formulasyonlarında kullanılır (Horiuchi, 1990;

Hirayama, 1988). Nifedipinin uzatılmıĢ, nikardipinin de kontrollü salım tabletleri β-CD ve HP-β-CD kullanılarak oluĢturulmuĢtur (Fernandes, 2002; Villar, 1999).

1.6.12.9 Siklodekstrinlerin Kolona Spesifik Ġlaç TaĢınımında Kullanılmaları

Siklodekstrinlerin çok azı absorplanarak mide ve incebağırsakta hidrolize uğrarlar. Kolona ilaç taĢınımında siklodekstrinlerin hidroliz olabilmesi önemli bir etkendir. α-CD ile prednizolon kompleksi, β-CD triamsinolon kompleksleri siklodekstrinlerin kolona spesifik olarak ilaç taĢınmasında örnek gösterilebilir (Minami, 1998; Challa, 2005).

1.6.12.10 Siklodekstrinlerin Protein ve Peptid TaĢınımında Kullanılmaları

Bazı protein ve peptidlerin taĢınımı bir takım problemlere (kimyasal ve enzimatik stabilite, biyolojik membranlarda zayıf absorpsiyon gibi) yol açmaktadır. Siklodekstrinlerin hücre membranlarıyla etkileĢimi protein, peptid ve oligonükleoitidler için uygun bir taĢıyıcı olmalarını sağlamaktadır. Siklodekstrinler veya türevleri kullanılarak glukagon, insülin ve kalsitoninin absorpsiyonunun arttığı saptanmıĢtır (Challa, 2005; Irie, 1999).

1.6.12.11 Siklodekstrinlerin Gen ve Nükleotid TaĢınımında Kullanılmaları

Gen taĢınımında viral olmayan vektörler taĢınmaktadır. Siklodekstrinlerle terapötik nükleik asitlerin taĢınımı araĢtırılmıĢtır. Siklodekstrinler ve türevleri kullanıldığında;

oligonükleotidlerin in vivo taĢınımında, endonükleazlara karĢı olan duyarlılıkları, kan damarından dıĢarı ve hücresel membranlardan geçebilmesi gibi problemleri ortadan kaldırdığı görülmüĢtür (Dass, 2002).

1.6.12.12 CD’lerin Beyine Hedefleme ve Beyine Ġlaç TaĢınımında Kullanılmaları Kimyasal taĢıyıcı sistemde (CDS); antitmör, steroid ve kalsiyum kanal antagonisti gibi ajanların 1-metil-1,4-dihidronikotinik asit ile enzimatik kuvvetli bağlarla kovalan bağlayarak lipofilik duruma gelmesi ve beyine hedeflemenin olmasını sağlamalıdır. Fakat bu lipofilik özellik ilaçların sudaki çözünürlüğünü azaltır. Burada HP-β-CD kullanılarak ilaçların sudaki çözünürlüğü arttırılır. Böylece dihidronikotinik asitin sulu çözeltideki kimyasal stabilitesi artarak kimyasal taĢıyıcı sistemde çözünürlük problemi giderilir (Kouji, 2002).

Kan-beyin bariyerinin geçilebilmesi zor olduğundan peptidlerin absorpsiyonu pek olası değildir. Fakat P-glikoproteinin sızıntı fonksiyonunu inhibe etmesiyle DM-β-CD gibi siklodekstrinlerle bu moleküllerin beyine taĢınımı gerçekleĢtirilebilir.

1.6.12.13 CD’lerin Çözünürlük, Çözünme Hızı ve Biyoyararlınıma Etkileri

Biyoyararlınımı az olan ilaçların birçoğu sudaki çözünürlüğü az veya yüksek oranda kristal yapıda moleküllerdir. CD aracılığı ile suda çözünebilen CD:ilaç kompleksleri elde edilebilir. CD‟ler zor kompleks oluĢturabilen ilaçların çözünürlüklerini, bir hidrofilik taĢıyıcı gibi etki göstererek arttırabilirler. Bu Ģekilde çözünürlük arttırıcı olarak genellikle daha az dallanmıĢ yapıları olduğundan metillenmiĢ CD‟ler tercih edilir (Nagarsenker, 1999; Bettinetti, 1992).

1.6.12.14 CD’leri Ġnklüzyon Kompleksi Halinde Ġçeren Ticari Formülasyonlar CD veya CD türevleri kullanılarak ilaçların çözünürlükleri, biyoyararlınımları ve stabiliteleri arttırılabilir. Bu amaçla Türkiye‟de ve dünyada kullanılan CD ve CD türevlerinin kullanıldığı oral ve injektabl ticari formülasyonların bazıları Tablo 1.13‟te gösterilmiĢtir.

Tablo 1.13: CD:Ġlaç inklüzyon kompleksi içeren ticari formülasyonların bazıları.