Çift primer tümörlü çalışmaya alınan 180 hastanın 90’ı eksitus oldu. Ortanca sağkalım 23.75 ay (%95 CI, 16.75-30.75) olarak hesaplandı. Cinsiyet olarak karşılaştırıldığında erkeklerde 21.58 ay (%95 CI, 14.93-28.23) kadınlarda 39.85 ay (%95 CI, 22.95-56.75) olarak izlendi (p: 0.173). Alkol kullananlarda ortanca sağkalım 24.9 ay (%95 CI, 15.20-34.60) kullanmayanlarda 22.17 ay (%95 CI, 15.67-28.68) (p: 0.458) iken sigara içicilerinde 21.58 ay (%95 CI, 14.78-28.39) içmeyenlerde 33.44 ay (%95 CI, 17.91-48.97) hesaplandı (p: 0.429). Birinci tümör organı meme olanlarda ortanca sağkalım 86.27 ay akciğer olanlarda 22.20 ay kolon olanlarda 22.17 ay larenks olanlarda 19.31 ay pankreas olanlarda 6.60 ay özafogus olanlarda 3.91 ay olarak hesaplandı. Birinci tümör histolojisi adenokarsinom olan hastaların sağkalımları 24.90 ay (%95 CI, 15.50-34.30) sguamöz karsinomda 22.20 ay (%95 CI, 11.85- 32.55) olduğu görüldü (p: 0.067). Birinci tümör evresi organ sınırlıda ortanca sağkalım 29.66 ay (%95 CI, 18.75-40.58) metastatik olanlarda 15.70 ay (%95 CI, 4.95-26.45) (p: 0.001) ve küratif tedavi uygulananlarda ortanca sağkalım 30.75 ay (%95 CI, 20.13-41.36) non-küratif tedavi uygulananlarda 13.76 ay (%95 CI, 3.71-23.81) olarak hesaplandı (p: 0.005). Birliktelik durumu senkron tümörlerde ortanca sağkalım 8.96 ay (%95 CI, 3.42-14.51) iken metakron tümörlerde 35.97 ay (%95 CI, 27.60-44.34) saptandı (p: <0.001) (tablo.19) (Şekil 5-7).
35
Tablo 19. Sağkalım ile ilişkili faktörler
Sağkalım ay (%95 CI) P değeri
Cinsiyet; Erkek Kadın 21.58 (14.93-28.23) 39.85 (22.95-56.75) 0.173* Alkol; Evet Hayır 24.90 (15.20-34.60) 22.17 (15.67-28.68) 0.458* Sigara; Evet Hayır 21.58 (14.78-28.39) 31,46 (17.91-48.97) 0.429* Birinci tümör organ; Meme Larenks Kolon Akciğer Özofagus 86.27 (79.49-93.05) 19.31 (12,43-26,20) 22.17 (8,89-35,46) 22.20 (0,90-43,51) 3.91 (2,86-5.87) 0.004* Birinci tümör histoloji; Adenokarsinom
Squamöz hücreli karsinom
24.90 (15.50-34.30) 22.20 (11.85-32.55) 0.067* Birinci tümör evre; Metastatik Organ sınırlı 15.70 (4.95-26.45) 29.66 (18.75-40.58) 0.001* Birinci tümör tedavi; Küratif Non-küratif 30.75 (20.13-41.36) 13.76 (3.71-23.81) 0.005* Birliktelik durumu; Senkron Metakron 8.96 (3.42-14.51) 35.97 (27.60-44.34) <0.001*
36
Şekil 5. Tümör birliktelik durumu sağkalım ilişkisi grafiği
37
38
TARTIŞMA
Çoklu primer tümörlerin sıkılığı, kanser hastalarında tedavi seçeneklerinin artması ve moleküler tedaviler sayesinde bazı kanser türlerinin kronik hastalıkların seyrine benzer bir hal alması, sitotoksik ajanların ve iyonize radyasyonun kullanımıyla giderek artmaktadır (5-7). Bu nedenle kanser tanısıyla takip ve tedavi edilen hastalarda ikincil kanser gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır. Sigara hikayesi, alkol alımı, çevresel etmenler, genetik mutasyonlar, birinci tümörün kendisi de ikincil kanser gelişimi riskini arttırmaktadır (11-12). Amerika’da yaklaşık 13.7 milyon kanser hastası bulunmaktadır. Bu da tüm populasyonun % 4 ’ü kadarını oluşturmaktadır. Bu sayı her yıl %2 civarında artmaktadır. İlerleyen yıllarda kanserli hasta sayısının 18 milyona ulaşacağı öngörülmektedir. Buna paralel olarak ikincil malignite gelişen hastaların sayısı da artacaktır. İkincil malignite gelişimi kanser nedenli takip edilen hastalarda en önemli ölüm nedenlerinden biridir (8).
Çoklu primer tümörler tanımlanmasında sıklıkla Warren ve Gates kriterleri kullanılır. İki tümörün de histolojik olarak malign olduğu kanıtlanmalı, tümörler arasında en az 2 cm olmalı, eğer aynı lokalizasyonda ortaya çıkmışsa aralarında en az beş yıl olmalı ve metastatik hastalık ekarte edilmelidir. Çoklu primer tümörler senkron ve metakron olmak üzere iki gruba ayrılır. Tanı tarihleri arasında altı ay ve altı aydan az olanlara senkron tümör, altı aydan uzun olanlara ise metakron tümör denir (4).
Literatürde çoklu primer tümörlerle ilgili yapılan çalışmalar genel olarak retrospektif, Warren ve Gates kriteleri baz alınarak ve hastalar senkron ve metakron olarak ayrılarak tasarlanmıştır.
39
Çoklu primer tümör prevelansı bizim çalışmamızda literatürle benzer şekilde %1.9 oranında bulundu. Haddow ve arkadaşlarının 1972 yılında 58333 kanser hastası ile yaptığı çalışmada çoklu primer tümör prevelansı %0.73 (39), Storm ve ark. 1985 yılında 379941 kanser hastası ile yaptığı çalışmada %3.97 (40), Aydıner ve ark. 2000 yılında 26000 kanserli hastada yaptığı çalışmada %1.03 saptanmıştır (41). Bu değişkenlik çalışmaların yapıldığı merkezlerin tümör etyolojik nedenleri ve tanısında kullandıkları olanakların farklı olmasından kaynaklanabilir.
Çalışmamızda senkron tümörlü hastalar %28 metakron tümörlü hastalar ise %72 oranında saptandı. Ülkemizde Aydıner ve ark. çalışmasında bu oran benzer şekilde senkron tümörler %34 metakron tümörler %66 saptanmış. Crocetti ve ark. 1095 çift primer tümörlü hasta serisinde senkron tümörler %20 metakron tümörler %80 oranında saptanmış (42). Literatürde ve çalışmamızda metakron tümörlerin önplanda olduğu saptanmıştır.
Çoklu primer tümöre sahip hastalar cinsiyet olarak değerlendirildiğinde literatürde çok farklı sonuçlara rastlanmaktadır. Kılçıksız ve ark. İzmir kanser kayıt kurumunun verilerine dayanarak 572 çoklu primer kanserli hasta ile yaptıkları çalışmada kadın hastalar %60, erkek hastalar %40 oranında saptanmıştır (43). Bir başka çalışmada 73 çoklu primer tümörlü hastanın %44 ’ü kadın, %56 ’sı erkek saptanmıştır (44). Çoklu primer tümörlü 271 hasta ile yapılan başka bir çalışmada kadın hastalar %52, erkek hastalar %48 saptanmıştır. Ayrıca senkron tümörlü 92 hastanın 53 ’ü erkek 39 ’u kadın ve metakron tümörlü 179 hastanın 103 ’ü kadın 76 ’sı erkek saptanmıştır (41). Buradan erkek cinsiyetin senkron tümör gelişimine yatkınlığı arttırdığı sonucuna varılabilir. Bizim çalışmamızda 170 hastanın %35 ’i kadın %65 ’i erkek saptandı. Literatürle uyumlu olarak senkron tümörlerde erkek hasta oranı daha fazlaydı. Sağkalım olarak bakıldığında istatistiksel anlamlı olmasada erkek hastaların 18 ay daha az yaşadığı tespit edildi. Bunun sebebi olarak erkek hastaların senkron tümör eğiliminin fazla olması, sigara ve alkol öyküsü oranın yüksek olması gösterilebilir.
Sigara öyküsü literatürdeki çalışmalarda çoklu primer tümör gelişiminde önemli bir risk faktörü olarak görülmektedir (11). Swartz ve ark. 851 baş-boyun çift primer tümörü olan hasta ile yaptığı çalışmada sigara öyküsü olanların oranı %64 saptanmış. Sigara öyküsü ikinci primer tümör gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş (45). Aydıner ve ark. çalışmasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde senkron grupta sigara öyküsü olanların oranı %47 iken metakron grupta %34 bulunmuş (41). Bizim çalışmamızda literatire benzer şekilde senkron grupta sigara öyüsü olanların oranı %67 iken metakron grupta %51 saptandı. Buradan senkron tümör gelişiminde sigara hikayesinin önemli bir risk faktörü olduğu sonucuna
40
varabiliriz. Ayrıca toplum özelliği olarak yorumlayabileceğimiz şekilde erkek hastalarda sigara kullanım öyküsü kadın hastalara göre anlamlı olarak daha fazlaydı. Sigara ve kanser gelişimi arsındaki ilişki birçok organda (örneğin: böbrek, akciğer, mesane,özofagus baş- boyun) kanıtlanmıştır (12). Özellikle sguamöz hücreli karsinomlar ile sigara arasında çok yakın bir ilişki mevcuttur. Buna paralel olarak çalışmamızda sguamöz hücreli karsinom histolojisinde anlamlı olarak sigara öyküsü yüksek saptandı. Özellikle akciğer, larenks, böbrek, mesane, pankreas gibi sigara ilişkisi bilinen tümörlerde çalışmamızda anlamlı olarak sigara hikayesi oranı yüksek saptandı. İkinci primer tümörü akciğer olan elli hasta bulunması ve bunların %74’ünde sigara öyküsü olması bize ikinci tümör gelişiminde sigaranın önemini işaret ediyor. Sağkalım olarak bakıldığında istatistiksel anlamlı olmasa da sigara öyküsü olanların yaklaşık 12 ay kadar daha az yaşadığı saptandı. Ayrıca sigara ile ilişkisi anlamlı olarak yüksek olan sguamöz hücreli karsinom histolojisi ve senkron tümör olma sağkalımı anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Tüm bu parametreler göz önüne alındığında sigara çift primer tümörlü hastalarda mortalite açısından çok önemli bir risk faktörüdür.
Alkol kullanımı karaciğer, özofagus, meme, kolerektal gibi kanser türlerinin etyolojisinde iyi tanımlanmış bir faktördür (15). Literatürde çoklu tümör gelişimi ile yakın ilgisi de saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda genellikle kayıt yetersizliği nedenli alkol kullanımı hakkında bir çok hastada veriye ulaşılamadığı bildirilmiş. Bizim çalışmamızda 43 hastada (%25) alkol öyküsü mevcuttu. Bunların tamamı erkek hasta idi. Senkron ve metakron grupta alkol hikayesi açısından bir fark saptanmadı. Sağkalım açısından da alkol hikayesi anlamlı bir farklılık yaratmamakta idi. Bu durum hasta sayısının yetersiz olması ya da alkolün sigara kadar açık bir karsinojen olmamasıyla açıklanabilir. Ayrıca alkol kullanım miktarının net olarak değerlendirilememesi bu verinin değerlendirilmesinde zayıf bir noktadır.
Çalışmamızda senkron çift primer tümörlü hastalarda primer organı akciğer olan 24, kolon olan 20, larenks olan 9, prostat olan 7, mesane olan 7 hasta saptandı. Literatürdeki çalımalar incelendiğinde Crocetti ve ark. 216 senkron tümörlü hastayı değerlendirdikleri çalışmada bizim çalışmamıza benzer şekilde sıklık sırasına göre mesane, kolon, prostat, akciğer ve böbrek tümörü saptanmıştır (42). Bir başka 92 senkron tümörlü hasta ile yapılan çalışmada sıklık sırasına göre en fazla meme, akciğer, larenks, kolon saptanmış (41). Irimie ve ark. yaptığı çalışmada 22 senkron tümörlü hastada genital sistem ve sindirim sistemi ile ilgili tümörlere daha fazla rastlanmıştır (46). Birliktelik olarak değerlendirildiğinde baş-boyun- akciğer ve kolon-akciğer birliktelikleri senkron tümörler içinde en çok karşımıza çıkmaktadır. Feng Li ve ark. 175 akciğer kanserli çift primer tümörlü hasta ile yaptıkları çalışmada en sık
41
akciğer-kolon, akciğer-mesane, akciğer-meme, akciğer-özofagus birliktelikleri saptanmıştır (47). Dolayısıyla bu organlarda aynı anda tümör saptandığında metastaz tanısından önce ikinci primer tümör ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Tüm bu çalışmalar birlikte yorumlandığında bu tümörlerde sigara öyküsünün yüksek oranda pozitif olması, tümörlerin tek tek bakıldığında sağkalım sürelerinin düşük olması senkron tümörlerin metakron tümörlere göre anlamlı şekilde sağkalımı düşürdüğünü açıklamaktadır.
Metakron çoklu primer tümörlü hastaların birinci primeri sıklık sırasına göre en çok meme, kolon, larenks, mesane ve prostat idi. İkinci primeri sıklık sırasına göre akciğer, kolon, meme, mesane ve endometrium saptandı. Birinci tümör yaş ortanca değeri 56 iken ikinci tümörün ortanca yaşı 60 idi. Literatürde varolan çalışmalarda; 41 metakron tümörlü hastanın birinci tümör tespit yaşı ortanca değeri çalışmamıza benzer şekilde 59 saptanmış. Birinci tümör lokalizasyonu en sık genital ve kolorektal olurken ikinci tümör lokalizasyonu da en sık genital ve kolorektal saptanmış (46), 179 metakron tümörlü bir diğer çalışmada birinci tümör organı en sık meme, larenks, kolon ve mesane saptanırken, ikinci tümör organı çalışmamıza benzer şekilde en sık akciğer, meme ve kolon saptanmış. Birinci tümör tespit yaşı ortanca değeri 53 iken ikinci tümör yaşı ortanca değeri 59 olarak izlenmiş.(41). Tümör birlikteliği olarak bakıldığında çalışmamızda meme-endometrium, meme-over, meme-kolon, akciğer- mesane saptandı. Bu tümörler muhtemel genetik mutasyonlarla ilişkili sendromlarda birlikte ortaya çıkabilecek tümörlerdir. Ayrıca meme-endometrium birlikteliği meme kanseri nedenli uygulanan hormonoterapinin endometrium kanseri riskini arttırması sonucu ortaya çıkmış olabilir. Mutasyon analizleri tespit edilmediğinden net bir değerlendirme yapmak doğru olmayacaktır. Gelecek çalışmalara yol göstermesi açısından bu şekilde tümör birlikteliği saptanan hastalarda gen mutasyonu taraması yapılması faydalı olacaktır.
Tümör tespit zamanları arasındaki süre çalışmamızda literatüre benzer şekilde senkron grupta 3 ay, metakron grupta ise 26 ay olarak hesaplandı (41). Bu veri dikkate alındığında kanser tedavisi tamamlanmış ve takip edilen hastalarda uzun süre sonra bile ikinci bir malignite gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Takipte ortaya çıkan kitleler eğer mümkünse histolojik olarak doğrulanmalıdır.
Metakron tümörler tüm bu verilerle değerlendirildiğinde daha çok meme, prostat, kolon gibi sağkalım beklentisi uzun tümörler olduğu görülmektedir. Sigara ve alkol ilişkisi senkron tümörlere oranla daha düşüktür. Bunların sonucu olarak çalışmamızda metakron tümörlerde sağkalım oranı anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır.
42
Çoklu primer tümörler histolojik tip olarak değerlendirildiğinde çalışmamızda literatüre benzer şekilde adenokarsinom ön planda idi. Birinci primer tümörlerin %71 ’i, ikinci tespit edilen tümörlerin %77 ’si adenokarsinom idi. Literatüre bakıldığında 63 vakalık bir seride adenokarsinom en sık histolojik tip olarak saptanmış (46). Adenokarsinom tüm tümörlerde en sık rastlanan histolojik alt tip olduğundan dolayı çalışmamızda da diğer histolojik tiplere göre anlamlı olarak daha fazla bulundu. Kadınlarda erkeklere oranla adenokarsinom histolojisine sahip olma anlamlı olarak fazla saptandı. Erkeklerde sigara kullanımının fazla olması ve buna bağlı squamöz histoloji gelişimi bu eğilimi açıklayabilir. Sguamöz hücreli karsinomun istatistiksel olarak anlamlı olmasa da adenokarsinoma göre sağkalımı düşürdüğü saptandı.
Çoklu primer tümörlerin evresi ve tedavi şekli ile ilgili verilere literatürde çok sınırlı şekilde rastlanmaktadır. Irimie ve ark. 62 çift primer olgulu çalışmasında senkron tümörlü olguların birinci primerlerinin %40 ’ına küratif cerrahi uygulanırken ikinci primerlerinin sadece %30 ’una küratif cerrahi uygulanabildiği saptanmış. Aynı çalışmada metakron tümörlü olguların sadece %10 ’una küratif cerrahi uygulanabildiği saptanmış. Çalışmamızda ise senkron tümörlerin birinci primerlerinin %57 ’si organ sınırlı evrede saptanıp tümüne küratif tedaviler uygulandığı görüldü. Metakron tümörlerde ise birinci primere küratif tedavi uygulanma oranı %80 idi. Bu sonuç bize senkron ve metakron tümörlerin sağkalımları arasındaki farkı açıklamaktadır. Birinci tümör evresi organ sınırlı olan ve küratif cerrahi yapılabilen hastaların sağkalımı anlamlı olarak uzundur.
Bizim çalışmamızın pozitif yanları etik kurul izni ile yapılmış olması, tek merkezli yapılan bir çalışma olması, doğru ve tartışmasız istatistiksel analizlerin yapılmış olması, 10 yılı aşkın süre içerisinde merkezimize başvuran tüm hastaları içermiş olması, araştırılan parametrelerin hasta dosyalarından eksiksiz olarak aktarılması, hasta sayısının literatürdeki çalışmaların çoğundan fazla olmasıdır. Negatif yönleri olarak retrospektif olması, gen mutasyon analizlerinin bulunmaması, hasta populasyonunun homojen olmaması sayılabilir. Elde edilen sonuçların bu bilgiler dikkate alınarak değerlendirilmesi uygundur.
Çalışmamız ile merkezimizde takip edilen kanserli hastalarda ikinci primer tümör gelişimi açısından farkındalığımız artacaktır. Elde edilen istatistiksel veriler ile de literatüre katkı sağlanacağını düşünmekteyiz.
43
SONUÇLAR
Retrospektif olarak 2005-2015 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Polikliniği’ne kanser tanısı ile başvuran tüm olgular arasından 180 adet çoklu primer tümör tanısı olan hastanın klinik, demografik ve patolojik özelliklerinin değerlendirildiği çalışmamızda şu sonuçlara ulaştık:
1. Çoklu primer tümör prevelansı tüm kanserler içinde %1,9 saptandı.
2. Metakron tümörler senkron tümörlere göre daha sık karşımıza çıkmaktadır. 3. Çoklu primer tümörlere erkek hastalarda daha sık rastlanmaktadır.
4. Senkron tümörler içinde en çok kolon-akciğer ve akciğer-larenks birliktelikleri saptandı.
5. Metakron tümörler içinde en çok akciğer-mesane, akciğer-larenks, meme- endometrium ve meme-kolon saptandı.
6. Sigara ve alkol hikayesi erkek hastalarda anlamlı şekilde yüksek saptandı. 7. Adenokarsinom çoklu primer tümörlerde en sık rastlanan histoloji saptandı 8. Sigara hikayesi senkron tümörlü hastalarda anlamlı derecede fazladır.
9. Birinci tümör organı kolon, larenks ve mesane olan hastalar erken evrede olma eğiliminde iken birinci primeri akciğer olanların %75 ’i metastatik evrededir.
10. İkinci primer tümörü prostat, mesane ve böbrek olan hastalar erken evrede olma eğiliminde iken ikinci primeri akciğer olanların %86 ’sı metastatik evrededir.
11. Senkron tümörler sağkalımı anlamlı şekilde azaltmaktadır.
12. Birinci tümör evresi organ sınırlı olan ve küratif tedaviler uygulanan hastalarda sağkalım anlamlı ölçüde fazladır.
44
13. Erkek cinsiyet, sigara, squamöz hücreli karsinom histolojisi istatistiksel anlamlı olmasa da sağkalımı belirgin ölçüde düşürmektedir.
45
ÖZET
Çoklu primer tümörler, aynı hastada eş veya farklı zamanlarda birbirinden farklı olarak gelişen tümörlerdir. Tıp literatüründe tüm karsinomların % 0.7 -% 11 ’i oranında bildirilmektedir. Çoklu primer tümörler genel olarak iki grupta incelenir. İkinci tümör ilk tümör tanısından 6 ay sonra saptanırsa metakron, 6 ay içinde saptanırsa senkron tümör olarak isimlendirilir. Maligniteli olgularda ikinci primer tümör tanısı alabilmesi için Warren and Gates kriterleri geliştirilmiştir. Tümörlerin histolojik olarak malign olduğu ispat edilmelidir. İki tümör arasında en az 2 cm sağlam doku olmalı eğer aynı lokalizasyonda ise aralarında en az 5 yıl zaman geçmelidir. Metastatik hastalık ekarte edilmelidir. Bu çalışmadaki amacımız Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’nda izlenen, tedavi ve takibi yapılan çoklu primer tümörlü hastaların klinik, demografik ve patolojik özelliklerini gözden geçirmek, prevelansını saptamak, literatür bulguları ile karşılaştırmak ve çoklu primer tümörlere yaklaşımımızı değerlendirmek ve iyileştirmekti.
Çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005 ile 2015 yılları arasında çoklu primer tanısı almış 170 hasta dahil edildi. Hastaların verilerine patoloji raporlarından ve hasta dosya kayıtlarından ulaşıldı. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırması student testi ile yapıldı.
Merkezimizideki çoklu primer tümörler metakron tümör ağırlıktaydı. Erkek hastaların sayısı kadınlardan fazla tespit edildi. Senkron tümörlerde iki tümör arasındaki ortanca süre 3 ay iken metakron tümörlerde 26 ay olarak saptandı. En çok birliktelik gösteren senkron tümörler akciğer-larenks ve akciğer-kolon iken metakron tümörler akciğer-mesane, akciğer- larenks, meme-endometrium ve meme-kolon idi. Sigara ve alkol hikayesi erkek hastalarda ve
46
senkron tümörlerde daha yüksek saptandı. Tümör birliktelik durumu, birinci tümörün evresi ve birinci tümör tedavisi sağkalım açısından anlamlı saptandı. Sigara öyküsü, squamöz hücre histolojisi ve erkek cinsiyet istatistiksel anlamlı olmasa da sağkalımı olumsuz etkilediği saptandı.
47