Sclerosis
Interventions: Drug: BIIB033; Drug: Placebo. Clinicaltrial.gov Identifier: NCT01244139
- Células tronco mesenquimais e células progenitoras neurais
O reimplante de células tronco hematopoiétias autólogas, como parte de terapia de imunoablação com altas doses, é estudado há vários anos no tratamento da EM e de outras doenças autoimunes, como vimos acima; o foco dessa abordagem é em ―reiniciar‖ (rebooting) o sistema imune e não em neuroproteção ou regeneração neural.
Há evidências experimentais de que a Encefalomielite Alérgica Experimental (EAE) pode ser melhorada mediante uso de células tronco mesenquimais (células da medula óssea total com remoção das células tronco hematopoiéticas (ZHANG et al., 2009) ou de células progenitoras neurais (PLUCHINO et al., 2003, 2009). Os mecanismos pelos quais as células tronco mesenquimais (CTMs) funcionam não são completamente entendidos, embora
uma revisão recente (FREEDMAN et al., 2010) aponte algumas evidências: efeitos prováveis na imunomodulação (indução de tolerância imune; inibição de respostas das células B; conversão do CCL2 de agonista a antagonista das funções das células T); neuroproteção (antiapoptose, antioxidante, liberação de fatores tróficos); e verdadeira neuro-regeneração (aumenta a diferenciação de OPCs em oligodendrócitos plenamente funcionantes). Recentemente foram relatados (RICE et al., 2010) resultados em 6 pacientes com EM-RR tratados com transplante autólogo de medula óssea, utilizando filtrado de células da medula óssea total, sem expansão ou seleção, e sem condicionamento ou imunoablação prévios. Nesse estudo fase 1, todos os 6 pacientes toleraram bem o procedimento ambulatorial de um dia, sem efeitos adversos e sem mudanças na imagem por RM após 3 meses. Nos 12 meses subsequentes, os escores clínicos nesse pequeno estudo ficaram estáveis ou levemente melhorados em comparação com a linha de base, e os potenciais evocados multimodais, que também melhoraram nesses 12 meses, indicariam a possibilidade de regeneração ou reparo neural. Há estudos semelhante com células tronco mesenquimais sendo iniciados no Hospital Hadassah em Israel e na Cleveland Clinic, E.U.A. (MIRAVALLE; CORBOY, 2010).
2.9.6 Gravidez e aleitamento
Como Esclerose Múltipla frequentemente acomete mulheres em idade fértil, a possibilidade de gravidez deve ser considerada. A presença de EM em uma genitora (ou genitor) aumenta o risco de EM em um filho, embora a incidência seja baixa. O filho de uma genitora (ou genitor) com EM tem o risco por toda a vida (lifetime risk) de 1 % para desenvolver EM, enquanto a filha tem risco de cerca de 4%. Os estudos mostram que a gravidez em mulheres com EM não é associada com riscos significativos para o feto (KELLY; NELSON; CHAKRAVARTY, 2009) nem com efeitos negativos sobre o curso da EM materna. A gravidez, em si, é associada com redução do risco de surtos, mas a taxa de surtos aumenta no período pós-parto, sendo este ultimo fato a justificativa para se indicar imunoglobuina endovenosa (IGEV) no pós-parto; os resultados da IGEV foram inconclusivos, não sendo seu uso uma prática muito aceita.
As interferonas beta têm classificação de categoria C com relação a riscos na gravidez porque estão associadas com aumento da taxa de abortos espontâneos em animais de laboratório. Logo, as interferonas devem ser suspensas antes da concepção. O acetato de glatiramer (AG), por outro lado, tem risco de gravidez categoria B, indicando não haver evidência de efeitos deletérios sobre a gravidez ou o feto; é possivel, portanto manter esse
tratamento em pacientes com prévia doença muito ativa e boa resposta ao AG. Natalizumab e fingolimod são também gravidez categoria C, devendo, portanto, ser evitados.
O aleitamento é particularmente importante por causa do aumento do risco de surtos durante o puerpério, o que representaria indicação para voltar a usar a interferona ou AG. Recente estudo de Langer-Gould et al. (2009), embora pequeno, não controlado e não randomizado, mostrou que mulheres que amamentavam exclusivamente (não mais que uma mamadeira suplementar por dia), por pelo menos 2 meses, apresentavam redução da taxa de surtos no ano pós-parto (36%), em comparação com mulheres que não amamentaram exclusivamente (87 %), a despeito do fato de que esse último grupo de mulheres estava usando imunomodulador. É, portanto, apropriado permitir amamentação em pacientes que usam imunomoduladores.
2.9.7 Estudos recentes sobre alguns tratamentos sintomáticos da EM
Como enfermidade neurológica crônica e com frequentes sequelas de diversas naturezas, é grande a variedade de medicações sintomáticas utilizadas para alívio de pacientes com EM. Uma breve menção deve incluir:
a) analgésicos como paracetamol ou anti-inflamatórios não-esteróides, como ibuprofeno, para alívio de dores ou para combater efeitos colaterais sistêmicos (mialgias, síndrome similar a virose) das interferonas;
b) antidepressivos tricíclicos, como amitriptilina , para dores neuropáticas e disfunção esfincteriana;
c) antidepressivos inibidores de recaptação de serotonina, como fluoxetina, para combater fadiga e depressão, e com putativo efeito de inibir o papel apresentador de antígenos dos astrócitos (DE KEYSER et al., 2010);
d) amantadina, para aliviar o frequente sintoma de fadiga;
e) agentes anti-espasticidade, como baclofeno, tizanidina ou dantrolene, para aliviar espasticidade;
f) benzodiazepínicos para aliviar ansiedade e espasticidade;
g) anticonvulsivantes, (como fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, lamotrigina, gabapentina, pregabalina) para aliviar dores neuropáticas ou sintomas paroxísticos de origem medular (raros);
h) toxina botulínica, aplicada em casos selecionados, para aliviar grupos musculares muito espásticos nos membros inferiores, ou para aliviar sintomas de alguns casos de bexiga neurogênica com hiperatividade ou espasticidade do musculo detrussor .
O tratamento da ataxia e incoordenação, incapacitante sintoma presente em até 80 % dos pacientes com EM (SWINGLER; COMPSTON, 1992), continua fonte de grandes frustrações. Revisão Cochrane, conclui pela falta de eficácia significativa de tratamentos medicamentosos (isoniazida; piridoxina; baclofeno; cannabis), neurocirúrgicos (talamotomia ou estimulação cerebral profunda) ou fisioterápicos (MILLS et al., 2009). Tratamento de tremor incapacitante, geralmente consequente a lesões dos pedúnculos cerebelares, tem sido tratado, com limitado sucesso, com: acetazolamida, isoniazida, buspirona, carbamazepina e ondansetrona.
Disfunção cognitiva mensurável por testes neuropsicológicos é demonstrada em 40 % a 65 % dos pacientes com EM. Disfunção cognitiva pode ser observada cedo no início da EM, chegando a acometer mais da metade (57 %) dos pacientes com Síndrome Clínica Isolada, com disfunção da atenção, da memória, da velocidade de processamento de informação e das funções executivas (FEUILLET et al., 2007); estavam aparentemente intactas: linguagem, fluência verbal semântica, automatismos, informação temporo-espacial, conceitualização e habilidades visuo-espaciais. É interessante apontar que anormalidades cognitivas foram encontradas em pacientes com sintomas iniciais localizados na medula espinhal e nervos ópticos, bem como naqueles com sintomas iniciais de localização cerebral. Os tratamentos medicamentosos para disfunção cognitiva têm sido ineficazes ou questionáveis. Recente estudo multicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego, de donepezila 10 mg/dia versus placebo, para tratar distúrbios da memória em pacientes com EM não mostrou diferença significatica entre os grupos (KRUPP et al., 2011). Revisão Sistemática publicada por HE et al., (2011) concluiu não existir evidência convincente de eficácia da intervenção farmacológica para tratar distúrbios da memória em pacientes com EM. Reconhecem os revisores que donepezila, ginkgo biloba, memantina e rivastigamina, embora não significativamente eficazes, foram bem tolerados pelos pacientes, havendo necessidade de mais estudos controlados e randomizados.
Embora não disponíveis no mercado brasileiro, merecem breve comentário dois novos tratamentos sintomáticos aprovados para uso em EM. Fampridine ou dalfampridina (4- aminopiridina), um modulador de canais de potássio e facilitador da condução nervosa, foi aprovado recentemente pelo FDA em janeiro de 2010, para uso em pacientes com EM, com objetivos de melhorar a capacidade de demabulação; sua eficácia é modesta e o efeito
colateral de convulsòes é preocupante. A improvável associação de dextrometorfano com quinidina foi aprovada pela mesma agência, há um ano, para aliviar sintomas de incontinência emocional (afeto pseudo-bulbar), com choro ou riso incontrolados e inapropriados, após estudo controlado e duplo-cego (PIORO et al., 2010); esses sintomas respondem minimamente ao uso de antidepressivos. O mecanismo exato de ação é desconhecido, mas o dextrometorfano antagoniza trasnmissão glutamatérgica excitatória e sua ação é prolongada pela inibição do citocromo P450 pela quinidina (o citocromo P450 metaboliza o dextrometorfano em uma molécula que não atravessa a barreira hematoencefálica).
2.9.8 Terapias alternativas e dietas
Considerando que os tratamentos convencionais disponíveis são apenas parcialmente eficazes e podem produzir muitos efeitos colaterais, muitos pacientes com EM usam terapias propostas pela ―medicina complementar e alternativa―, fazendo uso de dietas e suplementos dietéticos. Com efeito, uma busca na internet usando os termos ―multiple sclerosis― e ―diet― encontra mais de 6 milhões de referências, indicando que esses tratamentos são amplamente usados e acreditados pela numerosa comunidade consumidora com EM. As intervenções dietéticas mais comuns são: suplementação com ácidos graxos poli-insaturados, dietas ―sem alergenos‖ (gluten e leite), vitaminas, micronutrientes e antioxidantes como selênio, ginkgo biloba e coenzima Q10.
A análise das evidências epidemiológicas revistas em secções anteriores deve ser usada em favor do manuseio e aconselhamento sensatos dos pacientes com EM, favorecendo neles as percepções de como manter autonomia e controle. Assim, devem ser desaconselhados tratamentos não comprovados e propagados na imprensa, como: remoção de todos os amálgamas de mercúrio (custoso); ervas, grandes doses de vitamina A, D, ou E (potencialmente danosas), ou dieta sem gluten ou sem leite (onerosa e incômoda).
Por outro lado, há fundamento em desaconselhar o uso do tabaco, não só por razões gerais de saude cardiovascular e prevenção de neoplasias, como também porque há demonstração de que o uso do fumo causa piora sintomática transitória dos sintomas de pacientes com EM (EMRE; DE DECKER,1992).
Estudos randomizados sugerem um efeito benéfico da ingestão de ácidos graxos poliinsaturados nos índices de exacerbações de EM (DWORKIN et al., 1984; BATES et al., 1989).
Uma recente Revisão Sistemática desse assunto deixa clara a falta de eficácia demonstrada de todas essas abordagens dietéticas, inclusive da suplementação de ácidos graxos poli-insatudados, de vitamina D e de vitamina B12 (FARINOTTI et al., 2007).
Wingerchuk (2010) afirma: ―o papel inegável dos fatores ambientais na patogênese da EM sugere que deveria haver manipulações do estilo de vida e dieta capazes de alterar favoravelmente a história natural da doença já estabelecida‖.
Os conselhos sensatos e fundamentados aos pacientes com EM, em conclusão, devem incluir apenas: não fumar e alimentar-se com uma dieta baixa em gordura animal e rica em alimentos contendo ácidos graxos poliinsaturados e vitamina D (FLEMING et al., 2000).
O Quadro 7 p. 91, apresenta lista completa de sítios e referências (todos em inglês) sobre terapias alternativas e dietas usadas no tratmento da EM.
Uma lista crítica e extensa de todos os tratamentos para EM que alegam eficácia – porém sabidamente ineficazes e à vezes perigosos - foi publicada e disponibilizada pela National Academy of Sciences (JOY; JOHNSTON JR., 2001).
Estão ali listados e comentados: 15 tipos de dieta; 7 tipos de terapia oral, incluindo antibióticos e antifúngicos ! ; 2 combinações orais e injetáveis de vários sais; 20 tipos de terapias injetáveis ( aí incluidos veneno de abelhas; veneno de serpentes; injeção de células de tecidos de animais; extratos de pâncreas ou de coração; produtos de placenta humana, etc); 14 tipos de procedimentos cirúrgicos e manipulações (incluindo substituição de amálgama; ―magnetoterapia―; oxigênio hiperbárico, etc ).
2.9.9 Terapia “vascular”
A controvérsia sobre ―insuficiência venosa cerebroespinhal‖ como causa de EM, embora ainda gerando muitas publicações, está assentada na repetida demonstração (SUNDSTRÖM et al., 2010) da inexistência desse ―achado‖, estando, portanto, não indicada intervenção de ―desobstrução‖ venosa cervical.
2.9.10 Resumo dos tratamentos atuais da EM (RIO et al., 2011):
1) Tratamento de primeira escolha : a) interferona beta (IFN ) b) acetato de glatiramer (AG)