Prostat kanseri taramalarında PSA'nın yeri ve yaşanan sorunlar

R. Ablin tarafından 1972 yılında yapılan çalışmada prostat dokusuna özgü iki antijen tanımlanmıştır. Bunlardan birisinin prostatik asit fosfataz olduğu bildirilmiş, diğeri ise ilk defa "prostat spesifik antijen" (PSA) olarak tanımlanmıştır. Aynı dönemlerde farklı araştırmacılar tarafından prostat dokusundan izole edilen E1 antijen, P30 ve gamma-seminoprotein’nin de PSA ile aynı yapıda oldukları anlaşılmıştır (Ablin, 1972; Angelis, vd., 2007).

PSA’nın PKa ile ilişkisi ilk olarak 1980 yılında Papsidero ve ark.’nın yapmış oldukları çalışma ile ortaya konulmuş ve daha sonraları özellikle PKa tedavisinin takibi ve nükslerin belirlenmesinde PSA’nın kullanılabileceğine yönelik çeşitli çalışmalar yayınlanmıştır. 1986 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından PKa'nın monitörizasyonunda PSA’nın kullanılabileceği onaylanmıştır. 1990’lı yılların başından itibaren ise PSA'nın, parmakla rektal muayene ile birlikte PKa taramalarında kullanımı hız kazanmıştır (Papsidero, vd., 1980; Önem vd_2012).

PKa taramalarında PSA kullanımının değerlendirildiği ilk çalışma Catalona vd. tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada 50 yaş ve üzerinde 1653 sağlıklı erkeğin serum PSA düzeyleri ölçülmüş ve PSA düzeyi 4-9.9 ng/mL arasında olan erkeklerden alınan biyopsi örneklerinde %22 oranında kanser tespit edilirken, 10 ng/mL’den büyük olanlarda %67 oranında kanser tespit edilmiştir (Catalona, vd., 1991).

Serumda PSA düzeylerinin ölçümü PKa taramalarında yaygın olarak kullanılmasına rağmen önemli kısıtlılıklara sahiptir. PSA, her ne kadar prostata spesifik olsa da PKa'ya spesifik değildir ve bir çok farklı durumda düzeyleri artmaktadır.

PSA testinin PKa tanısında sahip olduğu spesifisite ve sensitivitenin belirlenmesi amacıyla Thompson vd. tarafından yapılan çalışmada; 55 yaş ve üzerinde, PSA düzeyi 3 ng/mL’nin altında olan 18.882 sağlıklı erkek 7 yıl süre ile yıllık PSA ölçümü ve parmakla rektal muayene yapılarak takip edilmiştir. Bu süre zarfında anormal parmakla rektal muayene bulguları olan ya da PSA düzeyi 4 ng/mL’nin üzerinde ölçülen hastalara biyopsi uygulanmıştır. Çalışmanın sonunda tüm katılımcılara biyopsi önerilmiştir. Biyopsi uygulanan 5587 hastadan 1225’inde (%21.9) kanser tespit edilmiştir. PSA için cut-off noktası 1.1, 2.1, 3.1 ve 4.1 ng/mL olarak seçildiğinde, sırasıyla sensitivite değerleri %83.4, %52.6, %32.2 ve %20.5 olarak hesaplanmışken, spesifisite değerleri sırasıyla %38.9, %72.5, %86.7 ve %93.8 olarak hesaplanmıştır. Yaşa göre tabakalandırılmış analizde PSA'nın tanısal performansı 70 yaşın altındaki erkeklerde

(AUC=0.699), 70 yaşın üstündeki erkeklere (AUC=0.663) göre biraz daha yüksek tespit edilmiştir. PKa prevalansını sıfıra indiren herhangi bir cutoff noktası yoktur. PSA değeri 0.5 ng/mL'den küçük olan erkeklerde dahi PKa prevalansı %6.6 olarak tespit edilmiştir. PKa prevalansı, PSA değeri 0.6-1.0 ng/mL arasında %10, 1.1-2.0 ng/mL arasında %17, 2.1-3.0 ng/ml arasında %23.9, 3.1-4.0 ng/mL arasında ise %26.9 olarak hesaplanmıştır (Thompson, vd., 2004; Thompson, vd., 2005).

PSA testi temelinde yapılan PKa taramalarındaki bir diğer sorun aşırı tanı ve aşırı tedavidir. Kanser, her zaman klinik yansıması olmayan, uzun süreli hücresel ve moleküler süreçlerden kaynaklanan heterojen bir hastalıktır. PSA taramaları ile tespit edilen bazı kanserlerin, histopatolojik olarak kanser tanımlaması yapılsa da aslında benign karakterde olabileceği ve dolayısıyla hastanın ömür boyu PKa kaynaklı bir şikayeti olmadan yaşamını sürdürebilecek iken, PSA ölçümü ve sonrasında biyopsi ile histopatolojik olarak tespit edilen kanserin tedavisi aşamasında gereksiz bir çok risk ve komplikasyona maruz kalabildiği belirtilmektedir. Bu görüşü savunanlar farklı nedenlerden dolayı ölmüş kişilerde yapılan otopsi çalışmalarında tespit edilen PKa oranlarını delil göstermektedir. Bu çalışmalarda, PKa dışı nedenlerden ölen erkeklerde 40’lı yaşlarda %3-43, 60’lı yaşlarda %14-70 ve 70’li yaşlarda %31-83 oranında histopatolojik olarak PKa varlığı gösterilmiştir (Brawley, vd., 2009; Croswell, vd., 2011).

PSA ile yapılan PKa taramalarının geniş çaplı değerlendirildiği en önemli iki çalışma, ABD’de yapılan "Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial" (PLCO) ve Avrupa’da yapılan "European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer" (ERSPC) randomize kontrollü çalışmalarıdır.

PLCO çalışması ABD’de 10 merkezde, yaşları 55-74 arasında toplam 76.693 kişi üzerinde yapılmıştır. 1993-2001 yılları arasında randomize edilen olguların 38.343’ü kontrol grubuna, 38,340’ı da tarama grubuna alınmıştır. Tarama grubunda 6 yıl süre ile her yıl serum PSA düzeyleri ölçülmüş ve 4 yıl süreyle parmakla rektal muayene yapılmıştır. İlk olarak 2009 yılında 7-10 yıl takip süreli sonuçları yayınlanan çalışmanın, 2017 yılında 12.6-16.5 yıl (ortanca=15 yıl) takip süreli sonuçları yayınlanmıştır. Bu süre zarfı içerisinde, PKa nedeniyle tarama grubundan 255 kişi, kontrol grubunda 244 kişi ölmüştür. Bu sonuçlara göre PKa kaynaklı ölüm riski açısından PSA taraması yapılan grup ile kontrol grubu arasında fark tespit edilmemiştir

(rölatif risk hız oranı, rate ratio, RR=1.04). Dolayısıyla, PSA ile yapılan PKa taramalarının mortalite oranlarına etkisinin olmadığı belirtilmiştir (Pinsky, vd., 2017).

ERSPC çalışması 8 Avrupa ülkesinde, yaşları 55-69 arasında, tarama ve kontrol grubu olarak iki gruptan oluşan toplam 162,388 erkek üzerinde yapılmıştır. Tarama grubu PSA testi ile yıllık izlenmiş ve serum PSA değerleri 3 ng/mL’nin üzerinde ölçülenlere biyopsi uygulanmıştır. Çalışmanın 13 yıl takip süreli sonuçları 2014 yılında açıklanmıştır. Bu sonuçlara göre tarama grubunda 7408 ve kontrol grubunda 6107 kanser tespit edilmiştir. Tarama grubunun insidansı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur. Mortalite oranlarına bakıldığında PSA ile tarama yapılan grupta kontrol grubuna kıyasla PKa kaynaklı ölüm riski (rölatif risk hız oranı, rate ratio, RR=0.79) daha düşük bulunmuştur (Schroder, vd., 2014).

Bu iki büyük prospektif kohort çalışmanın sonuçları da göstermektedir ki serum PSA ölçümlerinin PKa taramalarında etkinliği hala tartışmalı bir konu olarak önümüzde durmaktadır. Bu nedenle son yıllarda PSA kökenli biyobelirteçler ile PKa tanısında PSA'nın etkinliğinin artırılması çabalarının yanı sıra, PSA dışında yeni biyobelirteç geliştirme çalışmaları da devam etmektedir.