Prostat kanseri tanısında PSA dışı biyobelirteçler

PKa tanısında PSA ölçümlerinin sahip olduğu, yukarıda bahsedilen kısıtlılıkları aşmak için PSA kökenli parametrelerin dışında bir çok farklı molekülün PKa'daki tanısal yeterliliği araştırılmıştır. Bunlardan bazıları aşağıda açıklanmaktadır.

4K skoru: Bu skor hesaplamasında tPSA, sPSA, intactPSA ve insan kallikreini 2 (hK2) parametreleri ile hastanın yaşı, parmakla rektal muayene bulguları, daha önceden varsa negatif biyopsi sonuçlarının kombinasyonu kullanılır. Bütün bu parametreler bir algoritma kapsamında değerlendirilerek, hastada gleason skoru 7 veya daha büyük bir PKa olma ihtimalinin yüzde olarak verildiği bir skor hesaplanmış olur. Parekh vd. tarafından klinik olarak PKa şüphesi olan 1012 erkek üzerinde yapılan bir prospektif çalışmada, 4K skorunun gleason skoru 7 veya daha büyük olan PKa'yı tahmin etmedeki doğruluğunun (AUC=0.821), sadece PSA ölçümüne göre (AUC=0.751) daha yüksek olduğu gösterilmiştir (McGrath, vd., 2016; Parekh, vd., 2015).

Prostat kanser antijeni 3 (PCA3): DD3 olarak da adlandırılan PCA3, kromozom 9q21-22'de bulunan bir gen tarafından kodlanan, fonksiyonu tam olarak bilinmeyen, PKa'ya özgü uzun kodlanmayan bir RNA molekülüdür. Normal prostat dokusunda tespit edilememektedir. BPH'da hafif düzeyli bir ekspresyonu olan PCA3, PKa'da yüksek düzeyde eksprese edilmektedir. Primer ve metastatik PKa'ların %95'inde yüksek seviyelerde eksprese edilen PCA3'ün PKa'da faydalı bir biyobelirteç olabileceği belirtilmektedir. 2012 yılında "progensa PCA3 test" (Hologic) ticari adı ile FDA tarafından onaylanmıştır (Saini_2016).

TMPRSS2-ERG: TMPRSS2, bir füzyon proteinini kodlayan, prostat spesifik ve androjen ile düzenlenen bir gendir. Bu genin, PKa vakalarının >%50'sinde aşırı eksprese olması nedeniyle, PKa için bir onkogen olarak tanımlanmıştır. Bu genin transkripsyon faktörü ve düzenleyicisi olan ERG geni ile füzyonu neticesinde TMPRSS2-ERG füzyon geni ortaya çıkmakta ve lokalize PKa'ların %48'inde bulunmaktadır. TMPRSS2-ERG füzyon geni ekspresyon düzeylerinin belirlenmesi tek başına %24.3-37 arasında düşük bir sensitiviteye sahipken, %93 civarında yüksek bir spesifisiteye sahiptir. Ancak, serum PSA ve idrarda PCA3 ölçümü ile birlikte kombine

değerlendirildiğinde, AUC 0.88, sensitivitesi %80 ve spesifisitesi %90 olmaktadır (McGrath, vd., 2016).

Endoglin (CD 105): Endoglin, insan vasküler endotel hücreleri tarafından üretilen bir transmebran glikoproteinidir. Endoglin seviyelerinin PKa'nın ilerlemesi ile ilişkili olduğu ve serum endoglin düzeylerinin PKa ile ilişkisi bulunmamış olmakla birlikte, organa sınırlı kanser ile organa sınırlı olmayan kanser vakaları arasında farklı seviyelerde olduğu bildirilmektedir. İdrarda ölçülen endoglin düzeylerinin biyopsi sonucu pozitif olan grupta, biyopsi sonucu negatif olan gruba göre daha yüksek olduğu ve tümör çapı ile korelasyon gösterdiği belirlenmiştir. Bu sonuçlara göre, endoglin düzeylerinin PKa'nın tanısı ve evrelendirilmesinde kullanılabileceği ileri sürülmüştür (Fujita, vd., 2009).

Ürokinaz plazminojen aktivatörü (uPA) ve plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI-1): uPA bir serum proteazıdır ve kendi reseptörüne bağlanarak aktive olduktan sonra plazminojeni plazmine dönüştürerek, ekstrasellüler matriks proteinlerinin yıkımından sorumlu diğer proteazları aktive eder. PAI-1 ise uPA'nın inhibitörüdür. Prostat doku örneklerinde uPA/PAI-1 oranının BPH grubuna kıyasla PKa grubunda yüksek olduğu ve PKa ayrımında bir doku belirteci olarak kullanılabileceği bildirilmiştir (Böhm, vd., 2013).

Transforme Edici Büyüme Faktörü-Beta 1 (TGF-β1) ve İnterlökin-6 (IL-6): TGF-β1, proliferasyon, farklılaşma, anjiyogenez ve immün cevap gibi hücresel süreçlerde görev alan bir büyüme faktörüdür. TGF-β1’in lokal ekspresyonunun, PKa'da yüksek gleason skoru, tümör invazyonu ve metastaz ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Prostat biyopsisi örneklerinde yapılan bir çalışmada, TGF- β1'in tümörün agresifliği ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada IL-6 seviyelerinin TGF- β1 ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. IL-6, bağışıklık sistemi ve hematopoetik mekanizmalarda etkili bir sitokindir. Farklı çalışmalarda, IL-6 ve IL-6R'nin serumdaki yüksek düzeylerinin metastatik ve hormona dirençli PKa ile ilişkili olduğu ve PKa'lı hastaların sağkalım süresinin tahmini amacıyla kullanılabileceği belirtilmektedir (Shariat, vd., 2011; Wu, vd., 2015).

Tablo 2.6. Prostat kanserinin tanısı ve tedavi takibi için geliştirilen bazı kombine biyobelirteçler (Alford, vd., 2017'den değiştirilerek alınmıştır).

Test Tanımlama Örnek Kullanım alanı

SelectMDx DLX ve HOXC6'nın ekspresyon düzeylerinin ölçümü

İdrar PSA ≥4 ng/mL'nin üzerinde olan erkeklerde Gleason ≥7 olan kanserlerin tahmin edilmesi Apifiny Prostat kanserinde oluşan

sekiz otoantikorun seviyelerinin ölçümü

Kan PSA ≥2.5 ng/mL olan hastalarda hesaplanan risk skoru Gleason ≥7 prostat kanseri riskini belirlenmesi (≥59 ise risk varlığı)

ConfirmMDx Tümör süpresör genleri GSTP1, RASSF1 ve APC'de hipermetilasyonun ölçümü

Biyopsi İlk biyopsi sonucu negatif olan erkeklerden ikinci bir biyopsiye gerek olup olmadığının

belirlenmesi Decifer Yüksek derece prostat

kanseri riski ile ilişkili 22 genin ekspresyonun ölçümü

Biyopsi 5 yıl içerisinde metastaz riskinin belirlenmesi ya da 10 yıl içerisinde prostat kanseri kaynaklı ölüm riskinin belirlenmesi, bu riske göre aktif gözlem ya da ileri tedavi Prolaris Hücre siklusu ile ilişkili 31

genin ekspresyon seviyesinin ölçümü

Biyopsi Prostat kanserinin agresifliğinin belirlenmesi, 10 yıl içerisinde prostat kanseri nedeniyle ölüm riskinin belirlenmesi

Promark Prostat kanseri ile ilişki sekiz proteinin

düzeylerinin ölçümü

Biyopsi Gleaason ≥4+3 olan prostat kanseri riskinin belirlenmesi

Son yıllarda farklı firmalar tarafından geliştirilen ve Tablo 2.6'da özetlenen kombine testler ile birçok farklı biyokimyasal, metabolik, genetik ve epigenetik değişikliklerin tespit edilmesi ve böylelikle, PSA temelindeki taramalar nedeniyle çokça tartışılan PKa'da aşırı tanı ve gereksiz tedavilerin önüne geçilmesi hedeflenmektedir. MiRNA'lar da bu hedef doğrultusunda, üzerinde çokça çalışılan biyobelirteç adayları arasında güçlü şekilde yerini almaktadır. MiRNA'ların PKa tanısının yanı sıra prognozun tahmin edilmesi, evreleme ve tedavinin takibi süreçlerinde de etkinliği üzerinde araştırmalar bütün hızı ile devam etmektedir.