PLAZMA MALONDİALDEHİT DÜZEYİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Plazma MDA düzeyleri ortalaması hasta grubunda 0,11±0,18nmol/ml, kontrol grubunda 0,06±0,02 nmol/ml ve tedavi sonrası hasta grubunda 0,07±0,03 nmol/ml olarak saptandı. Hasta ve kontrol grubu arasında MDA düzeylerinin ortalamaları açısından anlamlı farlılık saptanmadı (p=0,935) (Tablo 7).

Hasta grubunda manik dönem ve remisyonda plazma MDA düzeylerinin ortalamaları açısından anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,654) (Tablo 7).

Tablo 8’de hasta grubunda manik dönem ve remisyonda plazma MDA düzeylerindeki değişiklikler üzerinde DD ilacın, hastalığın evresinin, cinsiyetin ve sigara kullanımının etkisi karşılaştırılmıştır. DD ilaç olarak lityum verilen grup ile valproat verilen gruplar, erken evre ve geç evredeki hastalar, kadın ve erkek cinsiyet ve sigara kullanan ve kullanmayanlar arasında anlamlı faklılık saptanmadı (sırasıyla p=0,910, p=0,142, p=0,457, p=1,000).

Young Mani Derecelendirme Ölçeği puanları ile plazma MDA düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı (p=0,169). Şekil 3’te MDA düzeylerinin kontrol, mani ve remisyon dönemlerindeki düzeyleri gösterilmiştir.

Tablo 7. Plazma malondialdehit düzeyleri

Gruplar MDA p

ortalama±ss ortanca alt-üst sınır

Hasta grubu 0,113±0,180 0,061 0,0-0,8 0,935* Kontrol grubu 0,064±0,023 0,061 0,0-0,1 Manik dönem 0,113±0,180 0,061 0,0-0,8 0,654** Remisyon dönemi 0,073±0,030 0,070 0,0-0,1 MDA: Malondialdehit. *Mann-Whitney U testi. **Wilcoxon testi.

Tablo 8. Bipolar bozukluk grubunun tedavi öncesi ve sonrası plazma malondialdehit düzeylerindeki değişikliklerin klinik verilere göre karşılaştırılması

Hasta grubu MDA değişimi (MDAson-MDAilk) (ortalama±ss) p DD ilaç Lityum 0,072±0,244 0,910 Valproat 0,007±0,075 Evre Erken -0,019±0,076 _0,142 Geç 0,080±0,217 Cinsiyet Kadın 0,028±0,066 0,457 Erkek 0,045±0,212 Sigara Var 0,049±0,199 _1,000 yok 0,005±0,037

MDA: Malondialdehit; DD: Duygudurum düzenleyici.

Şekil 3. Katılımcıların plazma malondialdehit düzeylerinin karşılaştırılması

TARTIŞMA

Bu araştırmada BB tanılı ve manik dönemde olan bireyleri sağlıklı kontrol grubuyla antioksidan enzimlerin gen ekspresyonları ve plazma malondialdehit düzeyleri açısından karşılaştırdık. Ayrıca manik dönemde olan bireylerden remisyona girdikleri dönemde tekrar kan örnekleri alarak aynı parametreleri tekrar değerlendirdik.

Mani dönemindeki hastalar ve sağlıklı kontrollerin katalaz, mitokondriyal süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon sentetaz enzimlerinin gen ekspresyon düzeylerinin anlamlı ölçüde farklı olması araştırmamızın en önemli bulgularından biridir. Bu farklılığın mani döneminde artan oksidatif strese karşı geliştirilen telafi edici bir yanıt sonucunda oluştuğu düşünülebilir. Bipolar bozuklukta antioksidan enzimlerin düzeylerini inceleyen klinik araştırmalarda birbiriyle çelişen sonuçlar gösterilmiştir. Literatürdeki farklı ve çelişen verilerin araştırmalarda kullanılan yöntem, tedavi farklılıkları, hastalık dönemindeki farklılıklar ve oksidatif stresi etkileyen yaşam tarzı, diyet özellikleri, etnik köken farklılıklarından kaynaklandığı söylenebilir (107,108,130). Literatürde bipolar bozukluk tanılı hastaların kan örneklerinde antioksidan enzimlerin gen ekspresyonunun değerlendirildiği başka bir araştırma bulunmamaktadır. Araştırmamızda oksidatif strese karşı gelişen yanıtın henüz serum düzeylerinde ölçülebilecek hale gelmeden gen ekspresyon düzeyinde saptanabilmiş olmasının literatüre katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Antioksidan enzimlerin etki mekanizmalarında (Şekil 1) süperoksit dismutaz ilk basamakta yer almaktadır ve oksidatif stresin artmış olduğunun bilindiği BB gibi hastalıklarda antioksidan savunmanın değerlendirilmesi için birincil öneme sahiptir. Antioksidan savunma hakkında kapsamlı bir değerlendirme yapabilmek için SOD, GPx ve CAT düzeylerinin

birlikte incelenerek bu enzimlerin savunma düzeyindeki yeterliliklerinin belirlenmesi gerekmektedir (92).

Literatürde manik dönemdeki bipolar bozukluk tanılı hastalar ile sağlıklı kontrolleri karşılaştıran araştırmaların sonuçları incelendiğnde serum ya da eritrosit SOD aktivitelerinde artışın gösterildiği, azalışın gösterildiği ya da değişikliğin saptanmadığı araştırmalar mevcuttur (105,111,127,169). Ancak bu araştırmalarda kan örneklerinde SOD enzim düzeyleri spektrofotometrik yöntemle ölçülmüştür, araştırmamızda kullanılan yöntem ile henüz enzim düzeyinde değişiklik olmadan gen düzeyinde oluşan değişiklikler belirlenmiştir. Araştırmaların çoğunda SOD enzim düzeyleri sitozolik ve mitokondriyal olacak şekilde ayrı ayrı değerlendirilmemiştir.

Mitokondriyal SOD toplam hücre SOD’unun büyük bir kısmını oluşturmaktadır ve serbest radikallerin çoğu mitokondride gerçekleşen reaksiyonlar sonucunda oluşmaktadır (170). Araştırmamızda manik dönemdeki hastalarda mitokondriyal SOD gen ekspresyon düzeylerinin sağlıklı kontrollere göre anlamlı şekilde daha yüksek olduğu bulunmuştur. Sitozolik SOD düzeyleri arasında ise gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Araştırmamızda BB’de artan oksidatif stres sonucunda antioksidan savunmanın ilk öncülü olan mitokondriyal SOD ekspresyon düzeyinde artış olduğu saptanmıştır. Bu durum hastalığın akut döneminde oksidatif stresin arttığını ve bunu engellemek için antioksidan enzimlerin arttığını göstermektedir. Araştırmamızda BB’de akut mani döneminde mitokondriyal SOD gen ekspresyon düzeyleri artışı oksidatif strese karşı geliştirilen telafi edici bir yanıt olabilir. Remisyon döneminde tekrarlanmış olan ölçümlerde manik döneme göre mitokondriyal SOD gen ekspresyon düzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmamış olması da BB’de oksidatif stresin devam ettiği şeklinde yorumlanabilir.

Literatürde BB’de SOD1 ve SOD2 enzimlerini inceleyen araştırmalar bulunmaktadır. Andreazza ve ark.’nın (171) bipolar bozukluk, şizofreni ve sağlıklı kontrollerden oluşturdukları postmortem prefrontal korteks örneklerinin değerlendirildiği araştırmada SOD2 düzeylerinde gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Gigante ve ark. (172) BB’de oksidatif strese karşı mitokondriyal reaktif oksijen türlerinin üretiminin kontrolünde etkili olan, mitokondri iç zarında bulunan protein taşıyıcısı UCP2’nin (uncoupling protein) etkisinin değerlendirilmesi amacıyla BB, şizofreni ve sağlıklı kontrollerden oluşturdukları, postmortem dorsolateral prefrontal korteks kesitlerinde UCP2 mRNA ekspresyonu ile UCP2 protein, SOD1 (sitozolik) ve SOD2 (mitokondriyal) düzeylerini ölçtükleri araştırmalarında BB ve şizofreni hastalarında UCP2 mRNA düzeylerinde azalma olduğunu, UCP2 protein, SOD1 ve

SOD2 düzeyleri açısından da fark olmadığını saptamışlardır. SOD1 ve SOD2 düzeylerinin değerlendirildiği bu araştırmalarda postmortem doku örnekleri incelenmiştir. Hasta grubunda kontrollere göre daha yüksek SOD düzeyleri beklenirken fark saptanmamış olması transkripsiyonel düzeydeki değişikliklerin protein düzeyinde gerçekleşmemiş olabileceği şeklinde yorumlanabilir. BB’de bu enzimlerin gen ekspresyon düzeylerinde farklılık olup olmadığı hususunda yapılacak yeni araştırmalar ile ortaya konması gerekliliği sonucuna varılabilir. Araştırmamız literatürdeki bu boşluğu doldurmak amacıyla mitokondiyal ve sitozolik SOD gen ekspresyon düzeylerini incelemiştir. Bu yönüyle araştırmamız SOD1 ve SOD2 gen ekspresyon düzeylerinin kan örneklerinde değerlendirildiği ilk araştırmadır.

Bipolar bozukluk grubunda kontrol grubuna benzer SOD düzeyleri saptanmış araştırmalar mevcuttur. Özcan ve ark. (106) antioksidan enzim aktiviteleri ve oksidatif stresi duygudurum epizodunun akut döneminde ve semptomlar geriledikten sonra inceledikleri örnekleme 16’sı manik ve 2’si depresif 18 BB’li, 6 majör depresif bozukluklu, 6 şizoaffektif bozukluklu manik dönem hastasını dahil etmişlerdir. Hasta ve kontrol grubu arasında eritrosit SOD aktivitesinde anlamlı fark saptanmamıştır. Depresif dönemdeki bipolar bozukluk tanılı hastalardan oluşan araştırmada kontrol grubuyla benzer serum SOD düzeyleri saptanmıştır (109). Araştırmamızda sitozolik SOD gen ekspresyon düzeyleri hasta ve kontrol grubunda benzer bulunmuştur. Bu benzerlik mitokondriyal SOD ekspresyonundaki artıştan kaynaklanıyor olabilir. Manik dönemde oksidatif strese karşı artan mitokondriyal SOD ekspresyon düzeyleri sonucu oksidatif hasarın mitokondri düzeyinde sınırlanarak henüz sitozolik yanıtın devreye girmesinin önlenebileceği şeklinde düşünülebilir.

Bipolar bozuklukta SOD aktivitesinin azaldığını gösteren araştırmalar da mevcuttur. Can ve ark. (173) majör depresif bozukluk ve bipolar bozukluk tanılı hastalarda serum SOD aktivitesini kontrol grubuna göre anlamlı düşük bulmuşlardır. Selek ve ark.’nın (153) yaptığı araştırmada depresif dönemdeki hastaların plazma SOD düzeyleri ölçülmüştür. Hastalarda tedavinin ilk günü ölçülen SOD aktivitesi anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. BB depresif dönemdeki hastalarda tedavi sonrasındaki SOD aktivitesinde devam eden düşüklüğün oksidatif dengesizliğe işaret edebileceği ve sürekli düşük SOD aktivitesinin oksidatif stresle başa çıkmada yetersizliği gösterebileceği düşünülebilir. Gergerlioğlu ve ark. (169) 29 manik dönem hastasından, tedavinin ilk günü ve 30. günü kan örneği alarak bipolar bozukluk manik dönem akut tedavisi sırasında SOD aktivitesindeki değişiklikleri araştırmışlar ve 30 sağlıklı gönüllüden oluşturdukları kontrol grubuyla karşılaştırmışlardır. SOD aktivitesi kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük bulunmuştur. Tedaviye rağmen

SOD aktivitesinin kontrollerden daha düşük oluşunun antioksidan savunma kapasitesindeki zayıflıktan kaynaklanabileceği düşünülebilir. Geçirilmiş manik atak sayısı ile SOD aktivitesi arasında ters ilişki bulunmuştur, bu durum beyinde antioksidan yanıtın geçirilmiş atak sayısı arttıkça sınırlanmış olabileceği şeklinde yorumlanabilir.

Kunz ve ark.’nın (105) farklı dönemlerdeki bipolar hastalar, şizofreni ve sağlıklı gönüllülerden oluşturdukları araştırma deseninde serum SOD aktivitesi manik ve depresif bipolar hastalar ile şizofreni grubunda kontrol grubu ya da ötimik hasta gruplarına göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. SOD aktivitesinde ötimik bipolar hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Bulgular her iki hastalık için oksidatif hasara karşı savunma düzeneğinde bozukluk olabileceği, SOD aktivitesinde artışın ise bipolar bozukluğun akut dönemlerinde artmış olan oksidatif strese karşı telafi edici bir yanıt olarak ortaya çıkmış olabileceği şeklinde yorumlanabilir.

Machado-Vieira ve ark. (111)30 sağlıklı kontrol ve tedavi almayan ve lityum tedavisi alan şeklinde iki gruba ayırdıkları 45 manik dönem bipolar hastayı dahil ettikleri araştırmalarında tedavisiz manik hastalarda SOD düzeyleri lityum tedavisi alan grup ile kontrol grubuna göre daha yüksek bulunmuştur. Manik dönemde oksidatif stres ve antioksidan savunmada görülen artışın önceden artmış hücresel oksidatif strese karşı telafi edici bir mekanizma olabileceği yorumu yapılabilir. Andreazza ve ark.’nın (127) hastalığın farklı dönemlerinde (manik, depresif ve ötimik) olan 84 bipolar bozukluk hastasını 32 sağlıklı kontrolle karşılaştırdıkları araştırmada manik ve depresif dönemde SOD aktivitesi kontrollere göre anlamlı şekilde yüksek olarak bulunmuştur. Manik ve depresif hastalarda SOD aktivitesinin ötimik hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı şekilde yüksek olduğu bulunmuştur. Bu bulguların bipolar bozuklukta özellikle akut dönemde oksidatif hasarın varlığını desteklediği düşünülebilir. Ötimik dönemde sağlıklı kontrollere göre SOD enzim aktivitesinde artış olduğunu gösteren araştırmalar da mevcuttur (107, 128).

Araştırmamızda CAT gen ekspresyonunda manik dönemde artış olduğu bulunmuştur. Bu artış oksidatif strese karşı ilk savunma basamağı olarak gelişen SOD ekspresyonundaki artışla eş zamanlı olarak geliştirilen telafi edici bir yanıt olarak yorumlanabilir. Literatürde bipolar bozukluk manik dönemde serum CAT düzeylerinin azaldığını ya da arttığını gösteren araştırmalar bulunmaktadır. Machado-Vieira ve ark.’nın (111) araştırmasında manik dönemdeki hastalarda sağlıklı kontrollere göre CAT düzeyleri anlamlı şekilde daha yüksek olarak bulunmuştur. Bipolar hastalarda serum CAT aktivitesi kontrol grubuna göre anlamlı şekilde daha yüksek saptanmıştır (109). Bipolar bozukluk tanılı olgularda serum CAT

aktivitesinin kontrol grubuna göre anlamlı şekilde düşük bulunduğu araştırmalar da mevcuttur (108, 127, 131). Özcan ve ark.’nın (106) araştırmasında hasta grubunda eritrosit CAT aktivitesinde kontrol grubuna göre anlamlı düşüklük olduğu, tedavi öncesi ve sonrası enzim düzeylerinde ise anlamlı değişiklik görülmediği saptanmıştır. Bulgular örneklemin küçüklüğü göz önünde tutularak bir duygudurum epizodu sırasında antioksidan sistemin zayıfladığı ancak epizod sonrası normale döndüğü şeklinde yorumlanabilir.

Araştırmamızda GPx gen ekspresyonunda manik dönemde artış olduğu saptanmıştır. GPx gen ekspresyon artışı mitokondriyal SOD ekspresyonundaki artış sonucu oluşan hidrojen peroksitin ortadan kaldırılması amacıyla bu artışa eşlik ediyor olabilir. Araştırmamızda SOD2 ile GPx gen ekspresyon düzeyleri arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır. Literatürde antioksidan savunma mekanizmasının önemli enzimlerinden biri olan GPx aktivitesinin değerlendirildiği araştırmalarda biribirinden farklı sonuçlar mevcuttur. Andreazza ve ark.’nın (127) araştırmasında GPx akitivitesi ötimik dönemde anlamlı şekilde yüksek olarak bulunmuştur. Bipolar bozukluk depresif dönem hastalarında GPx düzeyleri kontrollere göre anlamlı şekilde daha yüksek saptanmıştır (109).

Bipolar bozuklukta hasta grubunda sağlıklı kontrollere göre GPx aktivitesinin değişmediğini gösteren araştırmalar da mevcuttur (107,108,121). Kuloğlu ve ark. (107) tarafından yapılan araştırmada GPx aktivitesi şizofreni grubunda istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulunurken bipolar grupta anlamlı fark bulunmamıştır. Bipolar bozukluk ve sağlıklı kontrol gruplarının postmortem prefrontal korteks örneklerinin incelendiği bir araştırmada GPx düzeyleri açısından gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır (171). Raffa ve ark.’nın (131) bipolar bozukluk, şizofreni ve sağlıklı gönüllüleri dahil ettiği araştırmada gruplar arasında GPx aktivitesi açısından anlamlı fark olmadığı saptanmıştır. Literatürde BB’de GPx aktivitesinin kontrol grubuna göre daha düşük olduğunun gösterildiği araştırmalar da bulunmaktadır. Özcan ve ark.’nın (106) araştırmasında akut dönemdeki bipolar bozukluk, şizoaffektif bozukluk ve majör depresif bozukluk hastalarında tedavi öncesindeki GPx aktivitesi tedavi sonrası hasta grubu ve kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha düşük saptanmıştır. Manik dönemdeki hastaların dahil edildiği araştırmada serum GPx aktivitesi kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (174). Can ve ark. (173) 71 (39 bipolar bozukluk, 23 majör depresif bozukluk) duygudurum bozukluk hastasında antioksidan enzim aktivitelerini ölçmüşler ve sonuçları sağlıklı kontrollerle karşılaştırmışlardır. BB’li ve majör depresyon hastalarında serum GPx aktivitesi kontrol grubu ile karşılaştırıldığında belirgin şekilde azalmış olarak bulunmuştur.

Araştırmamızda glutatyon sentezinden sorumlu enzimlerden biri olan GS gen ekspresyon düzeyi değerlendirilmiştir. Araştırmamızda manik hastalarda kontrol grubuna göre anlamlı bir şekilde değişmiş olarak saptanan GS ekspresyon düzeylerindeki artış, oksidatif strese karşı antioksidan enzimlerden oluşan savunma mekanizmasında yer alan glutatyon sentezini arttırmak amacıyla olabileceği düşünülebilir. Literatürde BB’de glutatyon düzeylerinde azalma olduğunu gösteren araştırmalar mevcuttur. Gawryluk ve ark. (121) tarafından yapılan araştırmada duygudurum bozuklukları ve şizofrenide postmortem beyin dokularında glutatyon antioksidan sistemi incelenmiştir. BB, majör depresif bozukluk, şizofreni hastaları ile ruhsal hastalığı olmayan kontrollerin postmortem prefrontal korteksinde GSH, GPx, GR ve GCL (glutamil sistein ligaz) düzeyleri araştırılmıştır. Tüm hasta gruplarında glutatyon düzeyleri kontrollere göre azalmış olarak saptanmıştır. Azalmış glutatyon düzeyleri ile GSH sentezindeki azalma arasındaki ilişki varlığını belirlemek amacıyla glutatyon sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan GCL enzim düzeyleri ölçülmüş ve gruplar arasında anlamlı fark bulunmamıştır. GR düzeylerinde gruplar arasında fark bulunmazken, majör depresyon ve şizofreni grubunda GPx düzeyleri kontrollere göre anlamlı şekilde düşük olarak bulunmuştur. Bulgular hasta grubundaki GSH düzeylerindeki değişikliklerin GSH sentezindeki yetersizlikten kaynaklanmadığı ancak MDB (majör depresif bozukluk) ve şizofrenide GPx enzim düzeyindeki azalma ile ilişkili olabileceği ve bipolar bozukluktaki GSH düzeyindeki azalmanın altında yatan mekanizmanın MDB ve şizofreniden farklı olabileceği şeklinde yorumlanabilir. Raffa ve ark.’nın (131) şizofreni, bipolar ve sağlıklı gönüllülerden alınan kan örnekleri ile yaptıkları araştırmada glutatyon düzeyi ve antioksidan enzimlerin aktivitesi ölçülmüştür. Şizofreni ve BB’li hastalarda toplam glutatyon (GSHt) ve redükte glutatyon (GSHr) düzeyleri sağlıklı kontrollere göre anlamlı şekilde düşük olarak bulunmuştur. GSH eksikliğinin şizofreni ve BB’de oksidatif stresin önemli bir göstergesi kabul edilebileceği, glutatyon ya da diğer antioksidanların yeni tedavi seçenekleri olarak faydalı olabileceği sonucuna varılabilir.

Araştırmamızda hastalığın süresinin antioksidan enzimler üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amacıyla hastalar hastalığın ilk üç yılında olanlar erken evrede ve hastalığın başlangıcından itibaren üç yıldan fazla geçmiş olanlar geç evrede olacak şekilde iki gruba ayrılmıştır. Erken ve geç evredeki BB’li hastalar karşılaştırıldığında antioksidan enzimlerin gen ekspresyon düzeylerinde iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmamıştır. Andreazza ve ark.’nın (129) erken ve geç evre BB’li hastalarda oksidatif stresin birikmiş etkisinin varlığını belirlemek amacıyla glutatyon sistemi ile proteinlerin

oksidatif hasarının incelendikleri araştırmada ise geç evrede antioksidan enzimlerde artış olduğu tespit edilmiştir. Araştırmamız ile bu araştırma arasında oluşan farkın araştırmamızı oluşturan örneklemin hastalık sürelerinin daha kısa olmasından kaynaklanıyor olabileceği düşünülebilir. Andreazza ve ark.’nın araştırmasında BB hastalarından hastalık başlangıcının ilk 3 yılı içinde olanlar erken evrede, hastalık başlangıcından itibaren en az 10 yıl geçmiş olanlar ise geç evrede olarak kabul edilmiştir. Glutatyon S-transferaz (GST) ve glutatyon redüktaz (GR) aktiviteleri geç evredeki hastalarda kontrollere göre daha yüksek, erken ve geç evre hastalarda 3-nitrotirozin düzeyleri kontrollere göre daha yüksek, GPx aktivitesi ve karbonil içeriği ise hasta ve kontroller arasında benzer olarak bulunmuştur. Glutatyon antioksidan enzimleri (GPx, GR, GST) ve oksidatif protein hasarı (protein karbonil ve 3- nitrotirozin) ile hastalık süresi arasındaki ilişki incelendiğinde ise yalnızca GR ve GST ile hastalık süresi arasında ilişki saptanmıştır. Sonuçlar tirozin nitrasyonunun bipolar bozukluğun erken dönemlerinden itibaren gerçekleştiğine işaret etmektedir. BB’de devam eden oksidatif stresin kümülatif etkisi sonucunda daha fazla oksidatif hasar oluşmasını önlemek amacıyla geç evrede antioksidan enzimlerde artış olduğu yorumu yapılabilir. Ancak araştırmamızdan farklı olarak bu araştırmada sadece glutatyon sistemi incelenmiştir; SOD, CAT gibi birincil antioksidan enzimler değerlendirilmemiştir.

Araştırmamızda mani ve remisyon dönemindeki hastaların GPx dışındaki antioksidan enzim gen ekspresyon düzeyleri birbirine benzer bulunmuştur. GPx gen ekspresyonunun remisyon döneminde anlamlı bir şekilde azaldığı saptanmıştır. Tsai ve ark.’nın (174) manik dönem ve sağlıklı kontrollerin tedavi öncesi ve sonrasında SOD, CAT ve GPx aktivitelerini ölçtükleri araştırmada hasta grubunda tedavi sonrası serum SOD, CAT, GPx düzeylerinde değişiklik tespit edilmemiştir. Araştırmamızda benzer şekilde fark saptanmamış olması BB’de oksidatif stresin remisyon döneminde de devam edebildiği ve telafi edici yanıtın ekspresyon düzeyinde devam etmesinden kaynaklanıyor olabileceği şeklinde yorumlanabilir.

Litertürde DD tedavi sonrasında antioksidan enzimlerde değişiklik saptanan araştırmalar mevcutur. Bipolar hastalarda tedavi sonrası CAT, GPx ve MDA düzeylerinde anlamlı derecede değişiklik olduğu gösterilmiştir (106). Manik dönemdeki hastalarda lityum tedavisi sonucunda SOD/CAT oranında anlamlı bir azalma olduğu gösterilmiştir (111). Sağlıklı bireylere verilen iki ila dört haftalık lityum tedavisi sonucunda SOD/CAT oranında anlamlı azalma olduğu bulunmuştur (155). Ouabain ile mani oluşturulan bir hayvan modelinde lityum ya da valproat tedavisinin SOD ve CAT aktivitesini düzenlediği bildirilmiştir (150). Amfetamin ile manik hale getirilen bir sıçan modeli araştırmasında DD

ilaçların DNA hasarı ve oksidatif stres belirteçleri (CAT, SOD ve TBARS) üzerine etkisi araştırılmıştır. Amfetaminin periferal ve hipokampal DNA hasarını artırdığı bulunmuştur. Lityum ve valproat tedavisinin oksidatif dengeyi sağladığı ve yeni DNA hasarı gelişimini önlediği gösterilmiş ancak lityum ya da valproatın mikronükleus şeklini alan hücrelerde oluşan hasarı geri döndüremediği gösterilmiştir (143). de Sousa ve ark.’nın (109) araştırmasında depresif dönemdeki bipolar bozukluk tanılı hastalara 6 hafta süreyle lityum tedavisi verildikten sonra tekrar kan örnekleri alınmıştır. Lityum tedavisi sonrasında TBARS ve SOD düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı saptanmıştır. Bu durumun lityumun antioksidan etkisini desteklediği düşünülebilir.

Araştırmamızda hastalar lityum ya da valproat tedavisine ek olarak farklı antipsikotik tedaviler almaktaydı. Bazı araştırmalarda duygudurum düzenleyici ilaçların yanı sıra antipsikotiklerin de oksidan düzeyleri ve antioksidan enzim düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (175). Antipsikotik kullanımı ile oksidatif parametreler arasındaki ilişkinin incelendiği bazı araştırmalarda tipik antipsikotiklerin oksidanları artırdığı ve antioksidanları azalttığı, atipik antipsikotiklerin ise bunun tam tersi olacak şekilde oksidanları azaltıp antioksidanları artırdığı saptanmıştır. Araştırmamızda hastalara verilen antipsikotik tedavilerin çeşitliliği ve örneklemin küçüklüğü nedeniyle antipsikotik tedavilerin oksidatif belirteçler üzerindeki etkisi ilaçlara göre ayrı ayrı incelenememiştir. Ancak araştırmamızdaki manik hastaların çoğu atipik antipsikotik tedavi almaktaydı. Remisyon döneminde ekspresyon düzeylerinde gözlenen değişiklikler üzerinde atipik antipsikotik ilaçların karıştırıcı etki yarattığı düşünülebilir.

Olanzapinin antioksidan enzim düzeylerini artırdığı ve nöronlarda oksidatif strese karşı koruyucu etkisi olduğunu gösteren araştırmalar mevcuttur (176-178). Haloperidol ve olanzapin kullanan şizofreni hastalarının incelendiği bir araştırmada haloperidol grubunda anlamlı şekilde daha yüksek TBARS düzeyleri ve anlamlı şekilde daha düşük SOD aktivitesi saptanmıştır (179). Kurt ve ark. (180) klozapin, olanzapin ve ketiyapin kullanımı sonucunda