Plasenta ve maternal kanda OSI:

Preeklampsi grubunda plasentada P OSI değeri 2000±1020,85 mmol Trolox- Eqv./lt , kontrol grubunda P OSI değeri 1600±470,56 idi. Her iki grup arasında istatistiki açıdan anlamlı fark vardı (p=0.001).

Preeklampsi grubunda serumda S OSI 2100±780,86 mmol Trolox-Eqv./lt, kontrol grubunda S OSI 1200±560,56 mmol Trolox-Eqv./lt idi. Her iki grup arasında istatistiki bir fark vardı (p=0.001).

5.TARTIŞMA

Preeklampsi, genellikle primigravidalarda 20. gebelik haftasından sonra ortaya çıkan hipertansiyon (≥140\90) ve proteinüri (≥300mg\24 saat veya en az 1+

gebelik ve nonimmun hidrops fetalis gibi durumlarda 20. gebelik haftasından önce de görülebilir. Genel populasyonda ortalama insidans %6-7 olarak kabul edilir.

Etyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır, bazı teoriler öne sürülmüştür, bunlar (22); uterin kan damarlarının anormal trofoblastik invazyonu, vasküler endotelyal hasar, plasental iskemi, yaygın vazospazm, anormal nitrik oksit ve lipid metabolizması, oksidatif stres, koagülasyon anomalileri, maternal ve fetoplasental doku arasındaki immünolojik intolerans, gebeliğin kardiyovasküler ve enflamatuar değişimlerine uyumsuzluk, genetik predispozisyon, diyetteki eksiklikler ve fazlalıklardır. Preeklampsi etiyolojisinde plasental hasarlanmaya sebep olan bozulmuş TOS / TAS oranı suçlanmaktadır .

Oksidatif stres indeksi (OSI), oksidan/antioksidan dengenin oksidan yönünde mi yoksa antioksidan yönünde mi artış olduğunu saptayabilmek için kullanılan bir parametre olup, total oksidanların total antioksidanlara bölünmesi sonucu elde edilmektedir. OSI’nin kullanılması tek başına oksidan ve/veya antioksidanların kullanılmasından çok daha duyarlıdır. OSI, oksidanların artması veya antioksidanların azalması sonucunda artarak kompanze edilemeyen serbest radikallerin lipitlerde peroksidasyonlara, proteinlerde oksidasyona ve DNA hasarlarının oluşabileceğini gösteren bir belirteçtir. Oksidatif stresi kompanze edebilecek düzeyde antioksidanların bulunması oksidan ve antioksidanların normal düzeylerde olduğunu göstermektedir. Bu durumda oksidatif stres indeksi düşük olacağı için oksidatif strese bağlı lipit peroksidasyonları, protein oksidasyonu ve DNA hasarları beklenmemektedir. Çalışmamızda Özcan Erel tarafından geliştirilen ve günümüzde kullanım kolaylığı nedeniyle yaygın olarak kabul edilen yöntemlerle total antioksidan ve total oksidan kapasite çalışıldı (124, 125). Oksidatif durumun dengede olup olmadığını saptamak için ise TOS/TAS oranlaması ile oksidatif stres indeksi (OSI) hesaplandı (126).

OSI

Çalışmamızda preeklampsi grubunda OSI değeri plasentada ve serumda istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Preeklampside kontrol grubuna göre artmış olarak hesaplandı.

Yapılan diğer çalışmalarda Karaçay ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklampsi olan gebelerde sağlıklı gebelere göre TAS azalmış, preeklampsi olan gebelerde sağlıklı gebelere göre oksidatif stres markırları olan protein oksidasyon markırları artmış ; myeloperoksidaz, lipidhidroperoksit düzeyleri değişmemiş olduğu saptanmış. Preeklampsi gelişiminde oksidatif stresin arttığı ve antioksidan defans mekanızmalarının azaldığı bulunmuş (127).

Öztürk ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklamptik kadınlarda plasentada, maternal plasmada, kord kanında ; TAS,TOS çalışılmış olup OSI hesaplanmıştır.Preeklampsi grubunda OSI kontrol grubuna göre plasentada; maternal plasma ve kord kanında artmış olarak saptanmıştır. Çalışmada sonuç olarak preeklampsi etyopatogenezinde önemli bir rolü olan oksidatif strese karşı defektif plasental cevabın olmasıdır. Bu sonuçlar çalışmamızı desteklemektedir.(128)

Aliyazıcıoğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklampsi olan hastaların serumunda TAS,TOS,OSI çalışılmış olup OSI artmıştır (129).

Mert ve arkadaşlarının preeklampsili ve intrauterin gelişme geriliği olan gebelerde serumda TOS, TAS,kardeş kromatin değişimi, lipid profili çalışılmış olup serumda OSI artmıştır. Preeklampsiye fetoplasental ünitede oksidatif stresin artmasının yol açtığı sonucuna varılmıştır (130).

Çalışmamızda preeklampsi grubunda hesaplanan OSI artmıştır. Preeklampsi etyopatogenezinde esas rol oynayan artmış oksidatif stres olduğu sonucuna vardık.

Nitrikoksit(NO):

Yaptığımız çalışmada NO değerleri preeklampsi grubu ile kontrol grubu arasında serumda istatistiksel bir fark saptanmadı. Plasental NO değerleri preeklampsi grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel bir fark vardı; preeklampsi grubunda plasental NO düzeyinde artış saptandı. NO seviyesinde preeklampside plasentada artış olup serumda kontrol grubu ile aynı kalması preeklampside patolojinin plasentadan kaynaklandığını göstermektedir.

Seligman ve arkadaşları hipertansif gebeliklerin patogenezinde nitrik oksidin rolünü araştırmak için yaptıkları çalışmada şiddetli preeklampsisi olan gebelerde NO seviyeleri sağlıklı gebelere oranla daha düşük bulunmuş (131).

Tütüncü ve arkadaşları NO metabolitlerinin maternal serum seviyeleri preeklamptik gebelerde daha yüksek saptanmış ve bu yükseklik preeklampsinin şiddeti ile doğru orantılı olarak bulunmuş. Bu artış, preeklampside uteroplasental kan akımını artırmaya yönelik kompansatuar bir mekanizma olabileceği düşünülmüş .

Benzer şekilde Conrad ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada NO ve buna ek olarak NO in ikinci habercisi olan cGMP düzeyleri preeklamptik gebelerde düşük bulunmuş (132). Bir antioksidan olan NO seviyesinin normal sınırlarda olması sağlıklı bir gebelik için gereklidir.

Çalışmamız sonucunda preeklampsideki plasental NO düzeyindeki artış anormal plasentasyon sırasında vazokonstrüksiyonu önlemek böylece uteroplasental kan akımını arttırmaya yönelik komponsatuar mekanizmanın kanıtı olarak değerlendirildi. Serumda NO düzeyinin kontrol grubu ile aynı düzeyde olmasını preeklampside esas patolojinin plasentada olması olarak değerlendirildi.

Paraksonaz(PANX):

Yapılan birçok çalışmada düşük paraoksanaz seviyesinde HDL ve LDL oksidasyonunun arttığı gösterilmiş. Artmış HDL ve LDL oksidasyonunun ise arteroskleroz başta olmak üzere birçok kardiovasküler patolojiler için risk faktörüdür (133).Pre-eklampsinin karakteristik patolojik lezyonu plesentada oluşan fibrin depozitleri,akut atherosis ve trombozdur (134).Sağlıklı bir gebelik için hem annenin vasküler yapısının hem de plasental yataktaki damar fonksiyonlarının normal olması gerekmektedir (135).Gebelikte antioksidan olarak paraoksanazın etkisi bu noktada önem kazanmaktadır.

Çalışmamızda,her iki grupta PANX değerleri arasında istatistiksel fark yoktu. Sarandöl ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklampsili ve sağlıklı gebelerin serum paraoksonaz ve arilesteraz aktiviteleri ile lipid peroksidasyonunun göstergesi olan MDA seviyesi değerlendirilmiştir. Serum MDA düzeyi, preeklamptik gebelerde yüksek bulunurken, serum paraoksonaz ve arilesteraz aktiviteleri açısından, iki grup arasında fark bulunamamıştır (135). Bu sonuç çalışmamızı destekler niteliktedir.

Işık ve arkadaşlarının yapmış oldukları bir çalışmada preeklamptik gebelerde PANX aktivitesini normal gebelere kıyasla daha düşük bulmuşlardır (136).

Aksoy ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada PANX hafif ve şiddetli preeklampsi olgularında serum paraoksonaz ve arilesteraz düzeyleri normal gebelere göre daha düşük, lipid hidroperoksid (LOOH) düzeyleri daha yüksek bulunmuş. Tüm olgular birlikte değerlendirildiğinde paraoksonaz ile LOOH arasında negatif ilişki olduğu görülmüş (137).

Uzun H. ve ark. (138) yaptığı bir çalışmada, bizim çalışmamızdan farklı olarak, preeklampsili gebelerde serum PANX aktivitesi düşük bulunmuştur. Azalan PANX aktivitesinin, vasküler endotelyal hasara neden olarak, preeklampsi patofizyolojisinde rol alabileceği belirtilmiştir. Aynı çalışmada lipid peroksidasyonunun göstergesi olan MDA ve oxide LDL de yüksek bulunmuştur. Artan oksidatif stresin preeklampsiye neden olabileceği belirtilmiştir.

Bir başka çalışmada, şiddetli preeklampside, paraoksonaz ve arilesteraz aktivitesindeki değişiklikler değerlendirilmiştir. Bu çalışmada da, şiddetli preeklampsi grubunda sağlıklı gebelere göre, serum paraoksonaz ve arilesteraz aktiviteleri daha düşük bulunmuş, bu durumun preeklampsi patogenezinde rol alabileceği öne sürülmüştür (139). Bunun nedeni olarak, preeklamptik olgularda antioksidan aktivitenin ya yeterince fonksiyon göstermediği ya da antioksidan yanıtın yeterince oluşmadığı gösterilmektedir.

Yapılan bir prospektif çalışmada ise, gebelerde ilk trimestırda oksidatif stres parametreleri ve antioksidan parametreler ( PANX, SOD ve total antioksidan kapasite ) değerlendirilmiştir. Preeklampsi gelişen gebelerde, sağlıklı gebelere göre, oksidatif stres parametreleri yüksek, antioksidan parametreler ise düşük bulunmuştur (140).

Çalışmamızda PANX antioksidan bir enzim olup preeklampside ve kontrol grubunda fark olmaması preeklampsiyi göstermede diğer parametrelere göre PANX duyarlılığının az olması olarak yorumlanabilir

Asimetrikdimetilarginin (ADMA):

ADMA NOS endojen inhibitörüdür ve etkinliğini daha çok bu enzim üzerinden göstermektedir. Oksidatif stres, ADMA yapımında ve yıkımında rol alan enzimlerin aktivitelerini değiştirerek ADMA miktarlarında değişime yol açmaktadır. Preeklampsi-ADMA ilişkisini ilk kez Fickling ve arkadaşları göstermişlerdir (102).

Çalışmamızda preeklampsi grubundaki plasental ADMA değerleri ile kontrol grubunun ADMA değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Preeklampsi grubunda plasentada ADMA düzeyinin arttığı bulundu. Çalışmamızda her iki grupta serumdaki ADMA değerleri arasında istatistiksel fark saptanmadı.

Yapılan benzer çalışmalarda; Pettersson ve arkadaşları preeklampsili hastalardaki ADMA konsantrasyonunu sağlıklı gebe kadınlara göre anlamlı miktarda yüksek olduğunu, yüksek ADMA konsantrasyonlarının, preeklampsinin klinik işaretlerinden daha önce geliştiği, kadınlarda anormal uterin arter Doppler dalgalarıyla birlikte olduğu gösterilmiştir (103).

Alaçam ve arkadaşlarının yaptıkları başka bir çalışmada preeklampsi olan gebelerin ile kontrol grubu olarak seçilen normotansif gebelerin kord kanında ADMA değerlerini çalışmış. Preeklampsi olan gebelerin kord kanında ADMA değerleri anlamlı şekilde yüksek bulmuş (141).

Çalışmamızda plasentadaki ADMA konsantrasyonunun yüksek, serumda değişmemiş olmasını preeklampside esas patolojinin anormal plasentasyon ve antioksidan mekanizmalarla karşılanmamış oksidatif stresin yol açtığı endotel hasarı olduğu sonucuna vardık. Aynı zamanda ADMA NO üzerinden etki göstermekte olup NO düzeyi de ADMA´da olduğu gibi plasentada artmış serumda düzeyi değişmemiştir. ADMA antioksidan mekanizma olarak serumda yeterince çalışmadığı sonucuna vardık.

Malondialdehit (MDA):

Lipid peroksidasyonunu yansıtan malondialdehit (MDA), hücrenin yapı ve fonksiyonlarını bozabilir. MDA, biyokimyasal olarak tayinin kolay ve doğru olarak yapılabilmesinden dolayı, vücutta lipid peroksidasyon düzeyinin tespitine yönelik çalışmalarda en çok tercih edilen parametre olmuştur .

Çalışmamızda preeklampsi grubunda plasentada ve serumda MDA seviyeleri artmış olarak bulundu, her iki grup arasında MDA değerleri açısından istatistiği olarak anlamlı fark olduğu görüldü.

Lurie ve arkadaşları elektif ve acil sezeryan sectio sonrası fetal kort kanında MDA ölçümü yapmışlar. Yaptıkları ölçümünde acil sezeryan sectioya alınan anne

bebeklerinin kort kanında MDA seviyesi belirgin şekilde daha yüksek bulunmuş (142).

Bowen ve ardaşlarının yaptığı çalışmada preeklampsi olan gebelerde sağlıklı gebeler karşılaştırılmış olup plasma maternal MDA seviyesi ile plasental MDA seviyesinin her iki grupta belirgin farklılık olmadığı bulunmuş (143).

Çalışmamızda sonuç olarak preeklampsi olan gebelerde oksidatif stresin arttığı; artmış oksidatif stresin preeklampsi etyopatogenezinde yer aldığı sonucuna varıldı.

Katalaz(CAT):

Katalaz enzimi antioksidan bir enzim olup en fazla eritrosit ve karaciğerde bulunmakla beraber diğer vücut organlarında da bir miktar bulunur. Katalaz enzimi dört alt üniteden oluşur. Bu alt ünitelerin aktif kısımlarında ‘hem’ grubu taşır.Bu alt üniteler hem grubu yanında, enzimin stabilitesinden sorumlu bir molekül NADPH içerir. Katalaz enzimi siyanür, aminotriazol, HOCl ve azid tarafından inhibe edilir (63).

Katalaz enziminin plasentadaki düzeyinde preeklampsi grubunda sağlıklı gebelere göre istatistiki olarak anlamlı fark vardı. Preeklampsi grubunda plasentada katalaz enzimi artmıştı. Her iki grupta serumda istatistiki olarak anlamlı fark saptanmadı.

Yang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklampside plasental mitokondride oksidatif hasar seviyeleri , maternal serumda serbest yağ asidi (FFA) konsantrasyonları arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için yapılan çalışmada preeklampsi grubunda plasentada katalazın geç başlangıçlı preeklampside azaldığını görmüşler (73).

Miranda ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada preeklampsi, gestasyonel hipertansiyon, kronik hipertansiyonu olan gebelerle sağlıklı gebelerde antioksidan enzim düzeyleri çalışılmış olup hipertansif gebelerde katalaz enzim düzeyinin arttığı gösterilmiş (74).

Bakheit KT ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmada preeklampside plasma antioksidan vitaminlerle, eritrositteki antioksidan enzim düzeyleri araştırılmıştır. Preeklampsi ile sağlıklı gebeler arasında antioksidan enzim düzeyleri

arasında anlamlı fark vardı. Katalaz düzeyleri ağır preeklampsi grubunda düşük olduğu bulunmuş (144).

Suhail ve arkadaşlarının preeklampside maternal ve kord kanında MDA ve antioksidan enzim düzeyini araştırdıkları çalışmada preeklampsi grubunda maternal kan ve kord kanındaki katalaz düzeyi karşılaştırılmış olup kord kanında arttığı tespit etmişlerdir. Bu sonuç çalışmamızda elde ettiğimiz sonuç ile benzerdir (145).

Çalışmamızda katalaz enzimi preeklamptik gebelerde plasentada artmış serumda değişmemiştir. Katalaz antioksidan bir enzim olup preeklampside artmış oksidatif strese rağmen yeterince çalışmadığı sonucuna vardık. Katalaz aynı zamanda diğer antioksidan parametrelere göre preeklampsiyi göstermede duyarlılığı az olduğu kanaatine vardık.

6.SONUÇ

Preeklampsi olan gebelerde oksidatif stres artmış , antioksidan savunma mekanizmaları yeterince çalışmamaktadır. Bazı parametrelerin preeklampsiyi göstermekte duyarlılığı azdır. Preeklampsi etyopatogenezinde karşılanmamış oksidatif stres ve defektif plasental cevap rol oynamaktadır.

Çalışmamız gebeliğin 3.trimestr kapsamakta olup eksik olan prekonsepsiyonel ,1. ,2.trimestr, doğum sonrası dönemleri; ağır preeklampsi olan hastaları da kapsayan kord kanının incelendiği daha geniş hasta grupları üzerinde yapılacak prospektif çalışmalar preeklampsi etyopatogenezini aydınlatmaya yardımcı olacaktır. Bununla beraber gelecekte patofizyoloji iyice aydınlatıldıktan sonra risk faktörlerini azaltıcı tedavilerin üzerinde araştırmalar yapılabilir.

7.KAYNAKLAR

1. Hallak M.James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B (ed):High Risk Pregnancy Management Options Hypertension in pregnancy .W.B.Saunders, second edition. Philadelphia 2006, 772-797.

2. Scott ] R: Danforth Obstetrics and Gynecology, 9th edition. Hypertensive Disorders of Pregnancy J.B.Lippincott company. Philadelphia 2003, .257-271) 3. Durukan T. Kişnişçi HA, Göksin E, Durukan T, Ayhan A, Gürgan T, Önderoglu LS(ed): Temel Kadın Hastalıkları ve Dogum Bilgisi. Gebelikte hipertansiyon, preeklampsi-eklampsi. Güneş Kitabevi, Ankara 1996, 1647-51

4. Dekker GA, Sibai BM. Pathogenesis and etiology of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:1359

5. Özeren S, Çorakçı A, Mercan R, Yücesoy. Preeklampsi Patogenezi ve Profilaksisi. MN DOKTOR 1996; 4/6 Aralık, s365-369

6. Berg CJ, Chang J, Callaghan WM, Whitehead SJ. Pregnancy-related mortality in the United States 1991–1997. Obstet Gynecol. 2003;101:289-96.

7. National High Blood Pressure Education Program: Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:51.

8. Çiçek M.N.,Akyürek C, Çelik Ç , Haberal A. Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi.Gebelikte Hipertansiyon,preeeklampsi-eklampsi.Güneş Kitabevi,Ankara 2006 ,451-65.

9. Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LJ, Hankins GDV, Clark SL: Williams Obstetrics. 21th edition Connecticut, the McGraw- Hill 2001; p:567-609

10. Sibai BM. Diagnosis and management of gestational hypertansion and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2003; 102:181-192.

11. Barton JR, O’Brien JM, Bergauer NK, Jackues DL, Sibai BM. Miid gestational hypertansion remote from term: progression and outcome. Am ObsteGynecol.2001;184:979,983.

12. Sibai BM, Lindheimer M, Hauth J, Caritis S, et al: Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 1998 Sep 3;339(10):667-71.

13. Villar MA, Siba BM. Ciinical significance of eleveted mean arterial blood