3. PETRĠ AĞLARI VE ĠMALAT SĠSTEMLERĠNDE MODELLEME
3.2 Petri Ağlarının Tanımı ve Özellikleri
3.2.2 Petri ağlarının özellikleri
4.1 Análise das variáveis estudadas
Quarenta e um pacientes preencheram os critérios de inclusão e exclusão e foram selecionados para a análise clínica. Vinte e dois pacientes foram excluídos da análise clínica: um por apresentar doença monofásica, dois devido à incerteza diagnóstica e os outros 19 por terem um tempo de acompanhamento no Setor menor do que seis meses.
Encontrou-se uma proporção maior de mulheres do que homens (2,4:1), com média de idade de início dos sintomas de 32,6 anos (20-60), mediana de tempo de acompanhamento de 45 meses (7-200) e mediana de duração da doença de 6,0 anos (1-20). A apresentação inicial deu-se como mielite em 17 pacientes, neurite óptica em 14 e de forma simultânea com neurite óptica e mielite em 10 pacientes. Para aqueles que apresentaram mielite ou neurite óptica como primeira manifestação, a mediana do tempo transcorrido até o evento índice foi de 11 meses (1-200). As informações clínicas dos 41 pacientes encontram-se na tabela 4 e a exposição das variáveis estudadas de cada paciente, no anexo 1.
Tabela 4
Dados demográficos e clínicos dos 41 pacientes com NMO acompanhados na UNIFESP de fevereiro de 1994 a julho de 2007
Característica Média (± DP) Mediana (75o-25o) Idade de início (anos) 32,6 (± 11,5)
Sexo (F:M) 2,4:1
Tempo de acompanhamento (meses) 45,0 (62,0-26,5)
Primeiro surto, n (%) Medular Neurite óptica
Medular + neurite óptica
17 (42%) 14 (34%) 10 (24%)
Tempo até evento índice (meses) 11 (25,3-3,1)
Tempo de doença (anos) 6,0 (9,0-4,0)
EDSS na primeira consulta 4,0 (4,5-3,0)
EDSS na última consulta 4,5 (7,03,5)
Número total de surtos, n (%) Medular
Neurite óptica
Medular + neurite óptica
224 (100%) 120 (54%)
69 (31%) 35 (16%)
Taxa anualizada de surtos 1,0 (± 0,8)
Índice de progressão 0,9 (0,5-1,0)
RM de encéfalo anormal, n (%) 24 (59%)
Pacientes com EDSS 6, n (%) 16 (39%)
LCR (número de pacientes avaliados) Células/mm3
> 5 células/mm3, n (%)
> 50 células/mm3, n (%) BOC (todos negativos)
31 20 (0,8-93) 20 (49%) 4 (13%) 10 NMO-IgG, avaliados/positivos (%) 20/7 (35%) FAN, avaliados/positivos (%) 35/12 (34%)
DP=desvio padrão; F=feminino; M=masculino; Evento índice=tempo transcorrido entre os episódios de neurite óptica e mielite (para aqueles pacientes que não apresentaram eventos de neurite óptica e mielite simultâneos no início da doença); EDSS=escala expandida do estado e incapacidade; Taxa anualizada de surtos=número total de surtos/tempo de doença; Índice de
progressão=EDSS final/tempo de doença; RM=ressonância magnética; LCR=líquido cefalorraquiano; BOC=bandas oligoclonais; NMO-IgG=anticorpo antiaquaporina-4; FAN=fator reumatoide; Avaliados/positivos=denota o número de pacientes avaliados para este dado e o número de resultados positivos para os avaliados; n=denota o número de indivíduos com resultado positivo para este dado
O número total de surtos observado nesta população foi de 224, sendo eventos medulares os mais frequentes (54% de todos os eventos agudos). A mediana da EDSS na primeira avaliação foi de 3,9 (1,0-8,0) e na última avaliação 4,5 (1,0-10). Dezesseis pacientes (39%) alcançaram EDSS 6 e a única variável relacionada a este desfecho foi o EDSS na primeira consulta (tabela 5).
Tabela 5
Comparação entre os dados clínicos dos pacientes que alcançaram e não alcançaram EDSS 6
Não alcançaram EDSS 6 (n=25)
Alcançaram EDSS 6 (n=16)
Valor de p Teste utilizado
Sexo (F:M) 3,2:1 1,7:1 0,4850 exato de Fisher (razão de chances)
Idade de início de sintomas 32,2 (± 9,9) 32,9 (± 14,1) 0,8533 t não pareado
EDSS na 1a avaliação 3,3 (± 1,2) 3,5 (4,0-2,8) 0,0155 Mann Whitney
Tempo de doença (meses) 75,0 (112-51,5) 77,9 (± 35,1) 0,8307 Mann Whitney
Tipo de surto inicial (número de indivíduos) Medular Neurite óptica Medular + neurite óptica 8 11 6 9 3 4 0,2010 qui quadrado (razão de chances)
Tipo de surto inicial (número de indivíduos) Neurite óptica Medular* 11 14 3 13 0,1761 exato de Fisher (razão de chances) Alteração em RM de encéfalo (RM normal/ RM anormal) 13/12 4/12 0,0869 0,1129 qui quadrado (razão de chances) exato de Fisher (razão de chances)**
Taxa anualizada e surtos 1,0 (± 0,7) 1,0 (± 0,8) 0,1416 t não pareado
F=feminino; M=masculino; EDSS=escala expandida do estado e incapacidade; Taxa anualizada de surtos=número total de surtos/tempo de doença; RM=ressonância magnética
Os dados são apresentados como média (± DP), mediana (75o-25o) ou como número de indivíduos para cada dado
* Neste momento consideram-se todos os pacientes que apresentaram manifestação medular como primeiro surto (medular + óptico medular)
** Os dois testes distintos foram utilizados para cálculo de razão de chances por tratar-se de grupos pequenos, com intenção de confirmar este resultado
Na comparação entre os dados de acordo com o tipo de surto inicial, a TAS mostrou-se mais elevada no grupo M do que OM, porém a gravidade da doença avaliada pelo IP e porcentagem de pacientes que alcançaram EDSS 6 não foi diferente entre os grupos avaliados (tabela 6 e figuras 4, 5 e 6).
Tabela 6
Comparação entre os 41 pacientes de acordo com apresentação inicial
NO (n=14) M (n=17) OM (n=10)
valor de p Teste utilizado
Idade de início de sintomas (anos) 32,4 (± 9,8) 33,4 (± 9,8) 31,5 (± 14,2) 0,9240 ANOVA
Tempo de doença (meses) 6,5 (9,0-4,0) 5,9 (± 3,6) 9,4 (± 6,5) 0,1811 ANOVA
Tempo até evento índice (meses) 10,1 (22,8-2,83) 10,1 (28,9-2,6) NA 0,9842 Mann Whitney
EDSS na 1a avaliação 4,0 (4,5-3,5) 3,6 (± 1,7) 4,0 (± 2,2) 0,8005 ANOVA
EDSS na última avaliação 4,0 (8,5-4,0) 5,3 (± 2,7) 4,6 (± 2,8) 0,7108 ANOVA
Taxa anualizada de surtos 0,9 (± 0,5) 1,0 (± 0,9) 0,7 (± 0,6) 0,0285* ANOVA
Índice de progressão 0,8 (± 0,4) 1,0 (± 1,0) 0,6 (± 0,4) 0,0729 ANOVA
Pacientes que alcançaram EDSS 6; n (%)
3 (21%) 9 (53%) 4 (40%) 0,2010 qui-quadrado (razão de chances)
Tempo até EDSS 6 (meses) 32 (± 7.6) 43 (± 27) 29 (± 14) 0.5870 ANOVA NO=neurite óptica; M=medular; OM=neurite óptica e mielite simultâneos; Evento índice denota a ocorrência de neurite óptica e mielite em um mesmo indivíduo; EDSS=escala expandida do estado de incapacidade; ANOVA=analysis of variance
Os dados são apresentados como média (± DP), mediana (75o-25o) ou como número de indivíduos para cada dado *Pacientes do grupo M apresentaram taxa anualizada de surtos maior do que do grupo OM
Figura 4
Taxa anualizada de surtos de acordo com apresentação inicial
NO=neurite óptica; M=medular; OM=neurite óptica e medular simultâneos Grupo M apresentou TAA maior que OM na análise por ANOVA
Figura 5
Índice de progressão de acordo com apresentação inicial
Figura 6
Curva de Kaplan-Meier com desfecho em EDSS 6, de acordo com evento inicial
NO=neurite óptica; M=medular; OM=neurite óptica e medular simultâneos
Posteriormente, comparamos os pacientes que apresentaram evento inicial medular (grupos M e OM em conjunto) com aqueles que apresentaram inicialmente apenas neurite óptica (grupo NO), e novamente não encontramos diferença na gravidade da doença avaliada pelo IP (p=0,4881; teste t não pareado), TAS (p=0,7384; teste t não pareado) e porcentagem de pacientes que alcançaram EDSS 6 (p=0,1761, teste exato de Fisher).
Dez pacientes apresentaram sintomas ou sinais clínicos referentes ao comprometimento de estruturas além da medula espinal ou nervos ópticos: seis apresentaram salvas de soluços com duração de dias a semanas aliviados com uso de metilprednisolona em pulso (3g em 3 dias) e os outros quatro apresentaram, cada um, alteração do estado mental com rebaixamento do nível de consciência, afasia motora, paresia de nervos cranianos e crises epilépticas.
Quatro pacientes desta coorte faleceram em decorrência de mielite cervical com insuficiência respiratória e complicações de quadros infecciosos sistêmicos.
4.2 Análise dos dados laboratoriais
Informações sobre o resultado da análise do LCR encontravam-se disponíveis em 31 pacientes, sendo que apenas quatro exames apresentavam celularidade acima de 50/mm3, estes obtidos durante episódio agudo de mielite. Avaliação de bandas
oligoclonais foi realizada para 10 pacientes, todos com resultado negativo. O FAN, avaliado em 35 pacientes, mostrou-se positivo em 12 (34%) e a positividade para NMO-IgG encontrada nesta população foi de 35% para os 20 pacientes testados.
Dois pacientes apresentaram positividade para o anticorpo anti-Ro e quatro apresentaram anticorpo anticardiolipina positivo. Destes, um paciente com anti-Ro e um com anticardiolipina apresentaram biópsias de glândula salivar compatível com sialoadenite, sugerindo o diagnóstico de Síndrome de Sjögren. Um de nossos pacientes possuía diagnóstico de MG quatro anos antes do diagnóstico de NMO e apresentou positividade para o anticorpo antireceptor de acetilcolina, apesar de negativo para NMO-IgG (Bichuetti, Barros et al. 2008).
4.3 Análise dos dados radiológicos
Todos os pacientes apresentavam RM de medula espinal com comprometimento extenso (> 3 corpos vertebrais) e 24 (59%) apresentaram lesões encefálicas não compatíveis com EM ao longo do período de acompanhamento. A avaliação encefálica por volume de lesão não foi possível, pois os pacientes realizaram exames em aparelhos diferentes e devido à disponibilidade apenas do laudo impresso em alguns casos. Logo, as alterações encefálicas foram avaliadas por topografia de acometimento apenas.
Um total de 47 sítios topográficos de lesão encefálica foi observado nos exames destes 24 pacientes, sendo a maioria lesões bulbares que se estendiam até a medula cervical alta, lesões restritas ao corpo caloso e alterações inespecíficas de substância branca subcortical (tabela 7). Um grupo de pacientes desenvolveu lesões semelhantes àquelas descritas por Pittock (Pittock, Lennon et al. 2006; Bichuetti, Rivero et al. 2008), que estão fortemente associadas à localização predominante dos canais de AQP-4 no encéfalo (Pittock, Weinshenker et al. 2006) (figura 7)
Tabela 7
Topografia das lesões encefálicas observadas em 24 pacientes com NMO
Paciente Bulbo* Ponte Mesencéfalo Quiasma
óptico Diencéfalo Cápsula interna Corpo caloso Substância branca** 28 x x 36 x 25 x 40 x 21 9 x x x x x 31 x x x 34 x x 19 x x x x x x 37 x x x x x x x 2 x x x 7 x x 30 x 32 x 13 x 24 x 14 x 23 x 11 x 6 x x 1 x 20 x 42 x x 5 x 8 (17%) 4 (9%) 3 (6%) 4 (9%) 2 (4%) 2 (4%) 6 (13%) 18 (38%)
*A maioria das lesões bulbares é contínua com lesões da medula cervical
**Lesões em substância branca eram, em sua maioria, alterações observadas nas sequência T2 e FLAIR nas regiões subcorticais, não compatíveis com EM (Polman, Reingold et al. 2005)
Figura 7
Exemplos de alterações encefálicas observadas na RM em pacientes com NMO (Bichuetti, Rivero et al. 2008)
Imagens de RM de encéfalo na sequência FLAIR de 6 pacientes com NMO acompanhados na UNIFESP. A: comprometimento bulbar (paciente 9); B e C: lesões comprometendo o diencéfalo e quiasma óptico (paciente 2); D e E: comprometimento dos pedúnculos cerebrais, mesencéfalo e cápsula interna (paciente 37); F: comprometimento de substância branca subcortical com cavitação sugerindo perda axonal precoce (paciente 42); G: comprometimento da substância branca subcortical, periventricular e corpo caloso (paciente 9); H: lesões restritas ao corpo caloso; I: lesões restritas ao corpo caloso e pequena lesão em substância branca periventricular esquerda.
Na comparação dos pacientes em grupos de acordo com a presença ou ausência de alterações em RM de encéfalo (grupos aRM e nRM), não observamos diferença estatística entre os parâmetros estudados (tabela 8), nem tampouco notamos diferença na gravidade da doença entre os grupos, avaliada pelo IP e TAS (figuras 8 e 9). Na avaliação por curva de sobrevida, parece haver uma tendência do grupo aRM de alcançar EDSS 6 em uma proporção maior do que o grupo nRM (figura 10), porém, os pacientes neste grupo apresentam um tempo de doença significativamente menor do que no grupo aRM (5,2 x 8,9 anos, p=0,0167), fator que pode influenciar este resultado por permitir que um número maior de indivíduos alcancem EDSS 6 no grupo aRM
(Ghezzi, Bergamaschi et al. 2004). Para evitar este viés, normalizamos o tempo de observação para 79 meses (IC 95% do grupo nRM), evidenciando então uma curva de sobrevida que não mais apresenta esta tendência (figura 11), pois um dos indivíduos não atinge o desfecho neste tempo.
Tabela 8
Comparação clínica entre os pacientes com e sem alterações encefálicas na RM
Pacientes sem alterações encefálicas na RM (n=17)
Pacientes com alterações encefálicas na RM (n=24)
Valor de p Teste utilizado
Idade de início dos sintomas (anos) 31,0 (± 8,4) 33,7 (± 13,4) 0,4662 t não pareado Tempo de doença (anos) 5,2 (± 2,7) 8,9 (± 5,6) 0,0167 t não pareado EDSS na 1a avaliação 2,7 (± 4,4) 4,1 (± 1,6) 0,3447 t não pareado EDSS na última avaliação 2,9 (± 5,9) 5,7 (± 2,4) 0,1231 t não pareado Taxa anualizada de surtos 1,3 (± 0,7) 1,0 (± 0,8) 0,2495 t não pareado Índice de progressão 0,9 (± 0,5) 0,9 (± 0.2) 0,6414 t não pareado Pacientes com EDSS 6, n (%)* 4 (24%) 12 (50%) 0,0869 0,1129* qui quadrado (razão de chances) exato de Fisher (razão de chances) Tempo para alcançar EDSS 6 (meses) 41 (± 14) 36 (± 25) 0,4665 t não pareado
* Os dois testes distintos foram utilizados para cálculo de razão de chances por tratar-se de grupos pequenos, com intenção de confirmar este resultado
Figura 8
Comparação do índice de progressão entre os grupos com RM de encéfalo normal e alterada
RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM; RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo
Figura 9
Comparação da taxa anualizada de surtos entre os grupos com RM de encéfalo normal e alterada
RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM; RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo
Figura 10
Curva de Kaplan-Meier comparando os pacientes que alcançaram EDSS 6 entre os grupos com RM de encéfalo normal e alterada, com ajuste para tempo de doença de 100 meses
RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo; RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM
Figura 11
Curva de Kaplan-Meier comparando os pacientes que alcançaram EDSS 6 entre os grupos com RM de encéfalo normal e alterada, com ajuste para tempo de doença de 79 meses
RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo; RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM
4.4 Avaliação por espectroscopia através de ressonância magnética da substância branca de aparência normal
A medida do índice Naa/Cr para pacientes e voluntários sadios foi, respectivamente, 2,20 (± 0,40) e 2,20 (± 0,41), não demonstrando diferença estatística entre estes valores (p=0,7462) (tabela 9 e figura 12). Dos 16 pacientes, oito apresentavam alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM e estão incluídos no grupo aRM da análise previamente discutida. Ao se dividir o grupo de pacientes em aqueles com e sem alterações encefálicas observadas na RM, também não se demonstrou diferença entre os índices médios de Naa/Cr (tabela 10 e figura 13), sugerindo não haver alterações na SBAN de pacientes com NMO, independentemente da presença ou não de alterações encefálicas.
Tabela 9
Valores médios de Naa/Cr medidos na substância branca periventricular posterior esquerda em pacientes com NMO e voluntários sadios
Pacientes Voluntários sadios
Valor de p Teste utilizado
Naa/Cr, média (±DP) 2,20 (± 0,40) 2,20 (± 0,41) 0,7462 t não pareado Naa: N-acetil-aspartato; Cr: creatina. Dados apresentados como média ± desvio padrão
Tabela 10
Valores médios de Naa/Cr medidos na substância branca periventricular posterior esquerda em pacientes com NMO com e sem alterações na RM de encéfalo
Pacientes sem alterações encefálicas na RM
Pacientes com alterações encefálicas na RM
Valor de p Teste utilizado Naa/Cr, média (±DP) 2,20 (± 0,44) 2,10 (± 0,36) 0,6232 t não pareado
Figura 12
Naa/Cr em pacientes com NMO e voluntários sadios
RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo; RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM
Figura 13
Naa/Cr em pacientes com NMO com e sem alteração na RM de encéfalo
RM normal: pacientes sem alterações na RM de encéfalo; RM anormal: pacientes com alterações na RM de encéfalo não compatíveis com EM
4.5 Análise de tratamento
Trinta e seis dos 41 pacientes preencheram os critérios de inclusão para análise de tratamento, descritos no item 3.5 da sessão Métodos, pois cinco pacientes não receberam tratamento preventivo à parte de corticosteroides em agudizações da doença (tabela 11).
Tabela 11
Dados demográficos e clínicos dos 36 pacientes com NMO acompanhados na UNIFESP de fevereiro de 1994 a julho de 2007 selecionados para análise de tratamento
Característica Média (± DP) Mediana (75o-25o) Idade de início (anos) 32,3 (± 11,0)
Sexo (F:M) 3,5:1
Tempo de acompanhamento (meses) 47,2 (± 23,3)
Primeiro surto, n (%) Medular Neurite óptica
Medular + neurite óptica
15 (42%) 14 (39%) 7 (19%)
Tempo de doença (anos) 6,0 (8,8-5,0)
EDSS na primeira consulta (média) 4,0 (4,5-3,5)
EDSS na última consulta (média) 4,5 (7,0-4,0)
Número total de surtos, n (%) Medular
Neurite óptica
Medular + neurite óptica
218 (100%) 120 (55%)
65 (30%) 33 (15%)
Taxa anualizada de surtos 1,1 (± 0,8)
Índice de progressão 0,9 (1,0-0,5)
NMO-IgG, avaliados/positivos (%) 20/7 (35%)
DP=desvio padrão; F=feminino; M=masculino; EDSS=escala expandida do estado e incapacidade; Taxa anualizada de surtos=número total de surtos/tempo de doença; Índice de progressão=EDSS final/tempo de doença; NMO-IgG=anticorpo antiaquaporina-4; Avaliados/positivos=denota o número de pacientes avaliados para este dado e o número de resultados positivos para os avaliados; n=denota o número de indivíduos com resultado positivo para este dado
Sessenta e quatro tratamentos foram implementados para estes 36 pacientes, incluindo betainterferona 1a (3 e 6 milhões de unidades três vezes na semana, em aplicações subcutâneas), metotrexate oral (7,5mg/semana), ciclofosfamida (administrada em pulsos mensais com doses de 500 a 750mg/m2), IHH endovenosa (dose de 2g/kg por cinco dias, em pulsos mensais ou bimestral), prednisona (5 a 60mg/dia) e azatioprina (2 a 3mg/kg/dia), com ou sem adição de prednisona. No momento de sua última avaliação no Setor, 25 pacientes encontravam-se em uso de azatioprina, com ou sem associação de prednisona, dois em uso de azatioprina em associação com betainterferona, dois em uso de betainterferona exclusivamente, dois haviam recebido ciclofosfamida e os outros três encontravam-se cada um em uso de metotrexate oral, prednisona e IHH. A dose média de azatioprina utilizada foi de 2mg/kg e prednisona de 5 a 60mg e, no momento da realização deste estudo, as doses
médias utilizadas eram as seguintes: azatioprina, média 125mg/dia (50-150mg); prednisona, média 23mg/dia (5-40mg) se utilizada em associação com azatioprina e 33mg/dia (20-40), se utilizada em monoterapia.
Para a adequada interpretação destes dados, os pacientes foram divididos em grupos de acordo com os tratamentos implementados ao longo do período de acompanhamento: pacientes tratados com azatioprina associada ou não à prednisona (grupo AZA, 29 tratamentos) e pacientes que receberam outros medicamentos (grupo OT, 20 tratamentos). Os pacientes incluídos no grupo OT receberam medicamentos distintos em momentos diferentes de seu acompanhamento, não sendo possível avaliar cada um individualmente, e seu EDSS inicial foi comparado ao EDSS no final de todos os medicamentos usados antes de azatioprina. Logo, o número de tratamentos realizados (64) é maior do que o número de tratamentos analisados (49). Ambos os pacientes em uso de betainterferonas em associação com azatioprina foram incluídos no grupo AZA e alguns pacientes tornaram-se parte de ambos os grupos de tratamento ao longo de seu acompanhamento. No momento desta análise, pacientes haviam permanecido no grupo OT por um tempo médio de 19 (± 17) meses e no grupo AZA por 28 (± 14) meses.
Pacientes no grupo AZA apresentaram uma mediana de 4 (7-3) surtos antes do início deste tratamento, com redução para uma mediana de 0 (2-0) surto após o uso da terapia, diferença estatisticamente significante (p< 0,0001; teste t pareado de Wilcoxon), independentemente do tratamento previamente utilizado (figura 14). Estes mesmos pacientes também apresentaram estabilização clínica avaliada pela escala EDSS após o uso de azatioprina, ou seja, não foi identificada alteração nas medidas de incapacidade pela EDSS antes e após implementação deste tratamento (p=0,6276; teste t pareado de Wilcoxon) (figura 15).
Figura 14
Número de surtos antes e após tratamento com azatioprina, com ou sem adição de prednisona (grupo AZA)
Cada número no eixo x representa 1 paciente. Pacientes 6, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 21, 26, 36, 37 e 40 receberam outros tratamentos antes de azatioprina.
Figura 15
EDSS antes e após uso de azatioprina, com ou sem adição de prednisona (grupo AZA)
EDSS: escala expandida do estado de incapacidade. Cada número no eixo x representa 1 paciente. Pacientes 6, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 21, 26, 36, 37 e 40 receberam outros tratamentos antes de azatioprina.
Os pacientes do grupo OT apresentaram uma mediana de 4,0 (5,5-3,0) surtos antes do início do tratamento e 2,0 (2,5-0,5) surtos após sua implementação (p=0,0002). Entretanto, estes pacientes apresentaram incremento médio da EDSS de 4,2 (± 1,7) para 6,5 (± 2,7), conferindo um aumento estatisticamente significativo da incapacidade durante o uso das terapias incluídas neste grupo (p=0,0028) (figura 16).
Figura 16
EDSS antes e após implementação de outros tratamentos (grupo OT)
EDSS: escala expandida do estado de incapacidade. Cada número no eixo x representa 1 paciente. Pacientes 6, 11, 12, 13, 14, 15, 19, 21, 26, 36, 37 e 40 receberam outros tratamentos antes de azatioprina.
A comparação da TAS pré- e pós-implementação de tratamento em cada grupo mostrou-se marginalmente significativa nos pacientes do grupo OT, caindo de 1,8 (3,2- 0,63) surtos/ano pré-tratamento, para 0,6 (2,7-0,1) (p=0,0497), ao contrário dos pacientes no grupo AZA, onde esta diferença foi marcadamente significativa, caindo de 1,1(2,6-0,5) surtos/ano pré-tratamento, para 0,4 (0,8-0) (p<0,0001). A figura 17 ilustra a eficácia de tratamento na prevenção de surtos nos 29 pacientes em que azatioprina foi utilizada.
Figura 17
Gráfico ilustrativo da ocorrência de surtos em pacientes com NMO tratados com azatioprina
O eixo x representa uma linha do tempo, onde tempo=0 marca o início do uso de azatioprina. Os números no eixo y não representam os mesmos pacientes que em outras figuras. Os pacientes 3, 9, 13, 14, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 28, 29 receberam outros tratamentos antes de azatioprina. O paciente de número 20 foi avaliado pela última vez durante um surto, portanto sua data de última avaliação coincide com a data de um surto.
Após as análises acima descritas, comparou-se a variação da incapacidade mensurada pela EDSS nos grupos AZA e OT. Pacientes no grupo OT apresentaram um incremento médio de 2,3 (±2,8) na EDSS, enquanto os pacientes no grupo AZA apresentaram variação de apenas 0,04 (± 1,6) pontos após o início deste tratamento. Esta diferença de variação mostrou-se estatisticamente significante (p=0,0017; teste t não pareado), favorecendo estabilização clínica mensurada pela EDSS nos pacientes tratados no grupo AZA (figura 18).
Figura 18
Variação na incapacidade medida pela EDSS nos grupos AZA e OT
EDSS: escala expandida do estado de incapacidade; grupo AZA: pacientes que receberam azatioprina com ou sem adição de prednisona; grupo OT: pacientes que receberam outros tratamentos que não azatioprina; Tratamentos 1 a 29 referem-se ao grupo AZA, tratamentos 30 a 49 referem-se ao grupo OT; as barras no eixo y referem-se à variação de EDSS durante o tratamento em cada grupo.
Um subgrupo de 12 pacientes que, inicialmente, fizeram parte do grupo OT por um período médio de 22 (± 15) meses e migraram para o grupo AZA foi posteriormente analisado. Enquanto no grupo OT, estes pacientes apresentaram um incremento médio na EDSS de 1,8 (± 2,8) (75% pioraram, 17% permaneceram estáveis e apenas 8% melhoraram). Estes mesmos pacientes, após um tempo médio de 31 (± 13) meses de iniciado o uso de azatioprina, com ou sem adição de prednisona, apresentaram uma