PENTOZ FOSFAT YOLU

Glukoz metabolizmasõnõn bu bölümünde glukoz, enerji eldesi için değil, daha başka amaçlarla kullanõlõr. Pentoz fosfat yolunun oksidatif nitelikli ilk aşamasõnda glukoz, ribuloz-5-fosfat ve CO2 ye parçalanõrken NADPH+H+ sentezlenir. Beş karbonlu ribuloz-5-fosfat yeniden glukoz-6-fosfat sentezi için kullanõldõğõ gibi nükleik asitlerin sentezi için gerekli riboz kaynağõnõ oluşturur. Redükte koenzim II dediğimiz NADPH+H+ ise oksidatif saldõrõya karşõ kullanõldõğõ gibi yağ asidi, kolesterol ve steroid hormon sentezlerinde de kullanõlõr. Pentoz fosfat yolunun genel reaksiyon denklemi aşağõda gösterilmiştir:

Pentoz fosfat yolunun oksidatif aşamasõnda 3 glukoz-6-fosfattan 3 CO2, 6 NADPH+H+ ve 3 riboz meydana gelir. İkinci aşama reorganizasyon dönemidir.

Burada 3 riboz kendi aralarõnda düzenlemeler yaparak sonunda 2 glukoz-6-fosfat ve 1 gliseraldehid-3-fosfat oluştururlar.

Pentoz fosfat yolunun reaksiyonlarõnõ genel olarak inceledikten sonra şimdi olayõn ayrõntõlarõna girelim

1- Metabolik yolun ilk ve en önemli reaksiyonu glukoz-6-fosfat dehidrogenaz tarafõndan katalizlenir. Bu reaksiyonda glukoz-6-fosfat , 6-fosfoglukonata çevrilirken ilk NADPH + H+ da oluşur. Reaksiyon 6-fosfoglukanolakton üzerinden gerçekleşir.

2- 6-fosfoglukonat, 6-fosfoglukonat dehidrogenaz tarafõndan oksidatif dekarboksilasyonla ribüloz-5-fosfata çevrilirken ikinci NADPH + H+ da sentezlenir ve CO2 açõğa çõkar.

Pentoz fosfat yolunun oksidatif aşamasõ böylece tamamlandõktan sonra bu kez, oluşan ribüloz-5-fosfat molekülleri arasõnda reorganizasyon başlar.

3- Üç molekül ribüloz-5-fosfat, ribüloz-5-fosfat epimeraz ve ribüloz-5-fosfat keto izomeraz ile epimeri olan ksilüloz-5-fosfat ve ketoizomeri olan riboz-5-fosfata çevrilir.

4- Ksilüloz-5-fosfattaki ketol grubu transketolaz ile riboz-5-fosfata aktarõlõr ve böylece 7 karbonlu sedoheptüloz -7-fosfat oluşur. Ksilüloz-5-fosfattan geriye kalan ise gliseraldehid-3-fosfattõr.

5- Sedoheptüloz-7-fosfattaki aktif dihidroksiaseton grubu transaldolaz enzimi ile gliseraldehid-3-fosfata aktarõlõr. Bu kez ürün olarak früktoz-6-fosfat ve eritroz-4-fosfat ortaya çõkar.

6- Transketolaz reaksiyonu ikinci kez cereyan eder. Reorganizasyon için yukarõlarda sõra bekleyen ikinci ksilüloz-5-fosfatõn ketol grubu eritroz-4-fosfata aktarõlõr. Sonuçta früktoz-6-fosfat ve gliseraldehid-3-fosfat oluşur.

Bu şekilde pentoz fosfat yolunun ikinci aşamasõ olan reorganizasyon reaksiyonlarõ da tamamlanmõş olur. Bu kademenin ürünleri olan 2 früktoz-6-fosfat ve 1 gliseraldehid-3-fosfat glikolize girerek pentoz fosfat yolunun oluşturduğu by pass olayõnõ tamamlar. Pentoz fosfat yolunun tüm reaksiyonlarõ Şekil 2.18 de topluca görülmektedir.

Şekil 2.18. Pentoz Fosfat yolu reaksiyonlarõ

2.17.GLUKONEOJENEZ

Glukoneojenez karbon hidrat olmayan maddelerden glukoz ve glikojen sentezlenmesi demektir. Esasõnda bu metabolik yol organizmamõzõn glukoz teminini garantiye almak üzere baş vurduğu bir yoldur. Özellikle beyin,testis, adrenal medulla hücreleri ve alyuvarlar yaşamlarõ için glukoza son derece bağõmlõdõr. Glukoz yokluğu bu hücrelerde ciddi bozukluklara yol açacağõ için, bu durumda bile organizma kendi kaynaklarõnõ kullanarak glukoz sentezler. İşte bu olay glukoneojenez olarak bilinir. Yağ dokusunda ve eritrositlerde bol miktarda meydana gelen laktat, yağlarõn yõkõmõ ile oluşan gliserol, amino asitlerin parçalanõşõ sõrasõnda açõğa çõkan glikojenik karbon iskeletleri ve propiyonat (glikojenik olan yegane yağ asidi) glikoneojenez için kaynak oluştururlar. Karaciğer ve böbrek hücreleri glukoneojenez için gerekli tüm alt yapõya sahiptir Olay bu hücrelerin mitokondrilerinde başlar ve sitoplazmalarõnda sonlanõr. Glukoneojenez reaksiyonlarõ genel olarak incelendiğinde, bunlarõn, glukoz yõkõmõnõn irreversõbl aşamalarõnõn tersine çevrildiği özel reaksiyonlar ile bazõ glikoliz reaksiyonlarõnõn tersine işlemesinden oluştuğu anlaşõlõr.

Pirüvat glukoneojenez de merkezi bir yer işgal eder. Laktat ve alaninin glukoneojeneze girişleri pirüvat üzerinden gerçekleşir. Şimdi çok önemli bir kaynak olan laktat õn glukoza dönüşümünü izleyerek glukoneojenez reaksiyonlarõnõ inceliyelim.

1- Laktat, laktat dehidrogenaz la pirüvata çevrilir. Oluşan pirüvat, mitokondride pirüvat karboksilaz la okzaloasetata dönüştürülür. Bu reaksiyonda CO2 kaynağõ bikarbonattõr ve biyotin bağladõğõ CO2 i pirüvata aktarõr. Endergonik nitelikli bu reaksiyonun enerjisi ATP hidrolizi ile sağlanõr.

2- Mitokondride oluşan okzaloasetatõn glukoneojenez reaksiyonlarõnõn devamõ için sitoplazmaya geçmesi şarttõr. Ancak bu madde mitokondriden dõşarõ çõkamaz. OAA õn glukoneojenetik yola girişi 2 şekilde gerçekleşir

1) OAA TCA siklüsü reaksiyonunu kullanarak malata dönüşür ve bu şekilde mitokondriyi terkeder. Sitoplazmada malat tekrar okzalasetata çevrilir. Bu dönüşüm reaksiyonlarõnõ katalizleyen enzim malat dehidrogenaz dõr.

2) OAA, mitokondrial aspartat transaminaz ile aspartata çevrilirek mitokondriden sitoplazmaya geçer ve bu kez sitoplazmik aspartat transaminazla OAA a dönüştürülür.

3- Sitoplazmaya geçen okzaloasetat, fosfoenolpirüvat karboksikinaz ile dekarboksile olarak fosfoenolpirüvat a çevrilir.Endergonik olan bu reaksiyonda enerji kaynağõ GTP dir.

Bu reaksiyon glukoneojenez in en önemli reaksiyonudur. Fosfoenolpirüvat karboksikinaz allosterik bir enzim olmamasõna rağmen kendisini sentezleyen genin kontrolu ile glukoneojenez üzerinde etkili olur. Şöyle ki glukagon bu geni aktive ederek enzim sentezini ve dolayõsõyle glukoneojenez i hõzlandõrõr. İnsülin ise zõt bir etkiye sahiptir. Bu hormon aynõ mekanizmayla enzim sentezini ve beraberinde glukoneojenez i yavaşlatõr. Glukokortikoid hormonlarõn da glukagona benzer etkileri vardõr.

Fosfoenolpirüvat karboksikinaz mitokondride de bulur. Bu nedenle OAA→fosfoenolpirüvat dönüşümü mitokondride de gerçekleşebilir.

4- Fosfoenolpirüvat, glikolizin reversibl reaksiyonlarõnõn geriye dönüşü ile sõra dahilinde früktoz-1,6- bifosfata kadar ilerler.

Yukarõdaki şekilde de görüldüğü gibi organizmadaki yağlarõn parçalanmasõ ile açõğa çõkan gliserol bu kademede glukoneojeneze katõlma imkanõ bulur. Gliserol ilk aşamada gliserol kinazla gliserol-3-fosfata çevrilir ve daha sonra da gliserol-3-fosfat dehidrogenaz tarafõndan dihidroksiaseton fosfata dönüştürülür.

5- Früktoz-1,6-bifosfat õn früktoz-6-fosfata dönüşümü farklõ bir enzimle gerçekleştirilir.

Bilindiği gibi bu aşama irreversibl olup geriye dönüşüm ancak früktoz-1,6-bifosfataz sayesinde mümkün olur.

Früktoz-1,6-bifosfataz allosterik bir enzim olup früktoz-2,6-bifosfat tarafõndan inhibe edilir

6- Früktoz-6-fosfat, fosfoheksoz izomeraz ile glukoz-6-fosfata çevrilir. Bu da glikolitik yolun tersine işlemesinden başka bir şey değildir.

7- Glukoneojenez in glukoz eldesi ile sonuçlanan son aşamasõnda glukoz-6-fosfat, glukoz-6-fosfataz tarafõndan glukoza parçalanõr. Hatõrlanacağõ gibi glikoliz sõrasõnda glukozdan glukoz-6-fosfat oluşumu, hekzokinaz veya glukokinaz ile katalizlenir ve irreversibl dir.Böylece burada bir reaksiyonun başka bir enzimle geriye döndürülüşüne bir kez daha tanõk oluyoruz.

Glukoz-6-fosfataz karaciğer ve böbrekte bulunur, kas ve beyinde bulunmaz.

Sonuç olarak bu enzime sahip dokular kana glukoz verirken enzim içermeyenler kana glukoz veremezler.

Genel enerji blançosu itibariyle glukoneojenez endergonik bir reaksiyondur.

Örneğin 2 mol laktattan 1 mol glukoz oluşurken 4 ATP ve 2 GTP harcanõr.

Laktat kas dokusunda bol miktarda meydana gelir. Anoksik şartlarda çalõşan kas dokusu daha fazla laktat sentezler. Bu şekilde kas dokusunda oluşan laktat kana karõşõr, karaciğere gelir ve glukoneogenezle glukoza dönüştükten sonra kanla kas dokusuna ulaşõr ve tekrar laktata haline gelir. Bu siklik olaya CORİ SİKLÜSÜ denir.

Amino grubunu kaybettikten sonra, geride kalan karbon iskeleti, pirüvat veya TCA siklüsü ara maddelerine dönüşen amino asitlerden de glukoneojenez yoluyla glukoz sentezlenir. Örneğin açlõk durumunda kas dokusundan alanin salõnõr. Bu amino asit karacigerde transaminasyonla NH₂ grubunu kaybederek pirüvata dönüşür.

Pirüvattan glukoneojenezle glukoz meydana gelir. Glukoz kanla kas dokusuna ulaşõr.

Glukoz burada enerji temin etmek amacõ ile kullanõlabileceği gibi, oksidasyonu sõrasõnda oluşan pirüvattan alanin sentezide mümkün olur. Bu olaya alanin-glukoz siklüsü denir.

Yağlarõn yõkõmõ ile geride kalan gliserol de glukoneojenez için önemli bir kaynak oluşturur.

Yağ asitlerinden bazõlarõ okside olduklarõ zaman 3 karbonlu propiyonik aside dönenler glukoneojenez reaksiyonlarõna katõlabilirler. Propiyonik asit, metil malonik asit üzerinden süksinik aside dönüşür. Bilindiği gibi süksinik asit TCA siklüsü ara maddesidir ve bu metabolit aracõlõğõ ile glukoz sentezi gerçekleşir.

Propiyonattan glukoz sentezi geviş getiren hayvanlarda oldukça işlek bir yoldur.

B₁₂ vitamini yetmezliğinde veya doğuştan metilmalonil-KoA mutaz yokluğunda idrarda metilmalonik asit artõşõ ve asidozla karakterize bir metabolik hastalõk gelişir.