Glikojenez ve glikojenoliz birbirinden farklõ iki metabolik yoldur ve hiçbir zaman beraberce cereyan etmezler. Yani glikojenez işlerken glikojenoliz durur, glikojenoliz çalõşõrken glikojenez durur. Bu olay, iki önemli enzimin glikojenezde glikojen sentaz, glikojenolizde fosforilaz aktivitelerinin beraberce ancak birbirinin tersi olacak bir biçimde kontrolü ile gerçekleşir. Bu kontrol kovalan modifikasyon ve allosterik olarak sağlanõr. Fosforilaz kovalan bir bağla yapõsõndaki serin amino asidine bir fosfat grubu bağlandõğõ zaman (fosforile edildiği zaman) aktive olur (fosforilaz a).
Defosforilasyonla aktivasyon kaybolur (fosforilaz b). Öte yandan aynõ şekilde fosforile edilen glikojen sentaz inaktiftir (glikojen sentaz b) , ancak yüksek glukoz-6-fosfat konsantrasyonunda aktiftir ve bu nedenle D (dependent)form glikojen sentaz olarak ta isimlendirilmiştir. Defosforile glikojen sentaz ise aktiftir (glikojen sentaz a ),glukoz-6-fosfata bağõmlõ değildir ve glukoz-6-fosfatõn varlõğõnda veya yokluğunda aktiftir, bu nedenle I (independent) form glikojen sentaz ismini alõr.
Enzim proteininin fosforilasyonu protein kinaz la defosforilasyonu ise protein fosfataz-1 le sağlanõr. cAMP, cAMP bağõmlõ protein kinazõ (protein kinaz A) aktive eder. cAMP bağõmlõ protein kinaz molekülü birbirine yapõşõk dimerik R (regülatuar) ve dimerik C alt birimlerinden oluşmuştur. cAMP aktivasyon etkisini R ve C ünitelerini birbirinden uzaklaştõrarak gerçekleştirir (Şekil 2.7.)
.
Şekil 2.7. Protein Kinaz A nõn cAMP tarafõndan aktivasyonu.
Glukagon ve epinefrin hücre içi cAMP konsantrasyonunu artõrõr, insülin azaltõr ve böylece, glukagon ve epinefrinin glikojenezi yavaşlatõrken glikojenolizi hõzlandõrdõğõ, insülinin ise tam tersine glikojenezi hõzlandõrõrken glikojenolizi yavaşlattõğõ anlaşõlmõş olur. Glikojenez ve glikojenolizde gelişen olaylar ve bunlarõn kontrolü aşağõda topluca özetlenmiştir (Şekil 2.8.).
Şekil 2.8. Glikojenez ve glikojenolizin evreleri ve kontrol eden faktörler.
Fosforilaz ve glikojen sentaz da görülen aktivasyon değişiklikleri cAMP ile başlatõlan bir seri reaksiyonla gerçekleşir. cAMP, enzimleri fosforile ederek aktivasyon değişikliğine yol açan protein kinaz A yõ aktive eder. Aktif protein kinaz A, ATP harcõyarak fosforilaz kinaz b yi aktifleştirir ve böylece fosforilaz kinaz a oluşur.
Fosforilaz kinaz a da inaktif fosforilaz b yi aktif fosforilaz a ya çevirir (Şekil 2.7.).
Bu aşamalarda fosfat grubu bağlayarak aktifleşen enzimler, bu grubun protein fosfataz-1 le uzaklaştõrõlmasõ sonucu aktivasyonlarõnõ kaybeder ve inaktif konuma geçerler. cAMP nin protein fosfataz-1 üzerine olumsuz etkisi vardõr. Şöyle ki c AMP, protein yapõsõndaki inhibitör-1 denen maddeyi protein kinazlar aracõlõğõ ile ve fosfat grubu bağlamak suretiyle aktive eder. Aktifleşen inhibitör-1 de protein fosfataz-1 i inhibe eder (Şekil 2.10.). Sonuç olarak cAMP etkisiyle fosforilaz aktif konumda kalõr.
Fosforile edilen glikojen sentaz inaktiftir. Glikojen sentaz fosforilasyonu da cAMP tarafõndan sağlanan protein kinaz aktivasyonu ile gerçekleşir. Özetle cAMP glikojen sentaz õ inaktif konumda tutar. cAMP, fosfodiesteraz ile parçalanõr. İnsülin fosfodiestereazõ aktive eden bir hormondur (Şekil 2.9). O halde insülin etkisi ile cAMP aktivitesinde azalma olurken glikojen sentezi artar, glikojen yõkõmõ ise azalõr.
Şekil 2.9. cAMP nin parçalanmasõ.
cAMP aracõlõğõ ile fosforilaz ve glikojen sentaz aktivasyonu şematik olarak Şekil 2.10. da görülmektedir. cAMP , hücre içinde hormonal mesaj iletilmesinden sorumlu bir nükleotid tir. Glukagon karaciğer hücresinde, epinefrin ise etkin olarak kas hücresinde cAMP konsantrasyonunu artõrarak glikojenezi yavaşlatõr, buna karşõlõk glikojenolizi hõzlandõrõr.
Şekil 2.10. Fosforilaz ve glikojen sentaz aktivasyonlarõ ile glikojenez ve glikojenolizin kontrolu.
Epinefrin hormonunun karaciğerde cAMP üzerinden yaptõğõ etkiye ek olarak bir başka etki biçimi vardõr. Epinefrinin karaciğerde bağlandõğõ bir diğer reseptör α1 reseptörüdür. Bu reseptörün uyarõlmasõ ile karaciğer hücresinde Ca düzeyi artar. Bu durumda fosforilaz b kinaz fosforilasyon olmaksõzõn Ca tarafõndan allosterik olarak aktive edilir ve glikojen yõkõmõ gerçekleşir.
2.8. GLİKOLİZ
Glikoliz, Grekçede şekerin erimesi anlamõna gelir. Biyokimyasal olarak glukozun enerji vermek üzere aerobik şartlarda pirüvata, anaeorobik şartlarda laktata kadar yõkõlmasõdõr. Embden-Meyerhof metabolik yolu olarak da bilinen glikolizde birbirini izleyen reaksiyonlar tamamen sitoplazma içinde cereyan eder. Glikolizin tüm reaksiyon denklemi aşağõda gösterildiği gibidir.
glukoz + 2 ADP + 2 NAD+ + 2 Pi → 2 pirüvat + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O
I - Glikolizin ilk reaksiyonu glukozun fosforilasyonudur. Hekzokinazõn katalizlediği bu reaksiyonda glukoz-6-fosfat oluşur.
II - İkinci reaksiyonda fosfoheksoz izomeraz , glukoz-6-fosfatõ fruktoz-6-fosfata çevirir. Tersinir bir reaksiyondur.
III - Glikolizin bu reaksiyonu fosfofruktokinaz-1 enzimi tarafõndan yürütülür. ATP harcanmasõyla gerçekleştirilen bu aşama, glikolizin kontrolü açõsõndan son derece önemlidir ve geriye dönüşümlü değildir. Bu reaksiyonda fruktoz-6-fosfat, fruktoz-1,6-bifosfata çevrilir.
IV - Glikolizin bu aşamasõnda fruktoz-1,6-bifosfat, aldolaz la ortadan 2 ye bölünür.
Su molekülü sokulmadan gerçekleşen bu reaksiyon sonucunda birbirinin izomeri olan 2 trioz fosfat oluşur. Bunlardan biri dihidroksiaseton fosfat diğeri gliseraldehid-3-fosfat tõr.
Oldukça endergonik(sağa doğru işlemesi için enerji verilmesi gereken) olan bu reaksiyon, organizma şartlarõnda ve glikoliz sõrasõnda dihidroksiaseton fosfat ve gliseraldehid-3-fosfatõn süratle harcanmasõ nedeniyle sağa doğru da kolaylõkla işler.
Bu nedenle iki yönlü olarak gösterilmiştir.
V - Bu aşamada dihidroksiasetonfosfat, izomeri olan gliseraldehid-3-fosfata çevrilir. Bu olayõ gerçekleştiren enzim trioz fosfat izomeraz dõr.
Glikolizin bu aşamasõnda ortamda iki adet gliseraldehid-3-fosfat bulunur ve izleyen reaksiyonlar bu nedenle bundan böyle iki kanal halinde cereyan eder.
VI- Glikolizin bundan sonraki aşamalarõ ürün almaya yönelik dönemlerdir. İlk olarak gliseraldehid-3-fosfat tan, inorganik fosfat ve NAD+ katõlõmõyla 1,3-Bifosfogliserat oluşur. Olayõ katalizleyen enzim gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenaz dõr.
Glikolizin bu kademesinde üzerinde durulacak iki nokta vardõr. Yukarõda da görüldüğü gibi bu aşama, NAD+ ve inorganik fosfatõn katõlõmõ ile gerçekleşmiştir. O halde glikolizin bu noktadan itibaren devamõ için ortamda bu iki maddenin bulunmasõ şarttõr.
VII - Fosfogliserat kinaz, 1,3-Bifosfogliseratõn 1 nolu karbon atomuna bağlõ fosfat grubunu ADP ye nakleder ve böylece ATP ve 3-fosfogliserat oluşur.
Enerjice yüksek bir madde, enerjisini ATP sentezinde kullanarak daha düşük enerjili bir maddeye dönüştüğü için bu olay substrat düzeyinde bir ATP sentezi dir.
Eritrositlerde 1,3-Bifosfogiserat, bifosfogliserat mutaz tarafõndan 2,3-Bifosfogliserata çevrilir. 2,3-Bifosfogliserat eritrositlerin yükledikleri oksijeni salõvermeleri için gerekli bir maddedir. Dokularda 2,3-Bifosfogliserat konsantrasyonunun yükselmesi hemoglobinin oksijen yükünün boşalmasõna
yol açar. 2,Bifosfogliserat daha sonra 2,Bifosfogliserat fosfataz tarafõndan 3-Fosfogliserat ve Pi ye parçalanõr.
Yukarõdaki şekilde de görüldüğü gibi eritrositlerde 2,3-Bifosfogliserat oluştuğu zaman ATP oluşumu olmaz.
VIII - 3-Fosfogliserat, fosfogliserat mutaz tarafõndan 2-Fosfogliserata çevrilir.
IX - 2-Fosfogliserat içindeki fosfat grubunun ATP sentezine yatkõn bir hale getirilebilmesi için bu molekülün yeniden düzenlenmesi gerekir. Bu düzenleme enolaz tarafõndan gerçekleştirilir ve bir molekül su çõkmasõ ile 2-fosfogliserat tan fosfoenolpirüvat oluşur
Enolaz , florür tarafõndan inhibe edilen bir enzimdir. Herhangibir nedenle glikolizin durdurulmasõ gerektiğinde florür iyonunun bu özelliğinden yararlanõlõr.
X - Bu aşama glikolizin son aşamasõdõr. Pirüvatkinaz, fosfoenolpirüvattaki yüksek enerjili fosfat grubunu ADP ye aktarõr ve ATP oluşur. Bu esnada ortamdan bir adet proton (H+)alõnõr.
Fizyolojik şartlarda bu reaksiyon irreversibl dir.
XI - Glikolizin anaerobik şartlarda yürümesi durumunda ortama NAD+ sağlanmasõ amacõ ile VI reaksiyonda oluşan NADH+H+ õn indirgenmesi gerekir. Bu iş sitoplazmik bir enzim olan laktat dehidrogenaz tarafõndan başarõlõr. Glikolizin ek reaksiyonu olan bu evrede pirüvat laktata indirgenirken NADH+H+ da NAD+ ya yükseltgenir.
Glikoliz ve evreleri Şekil 2.11. de topluca görülmektedir.
9. Glikolizdeki ATP kazancõ
Glikoliz hem ATP sarfõ hem de ATP kazancõ ile seyreden bir metabolik yoldur. Bu konu ile ilgili açõklama aşağõda verilmiştir.
HO
O P dihidroksiaseton fosfat
IV III Fosfofrüktokinaz IV Aldolaz
V Fosfotrioz izomeraz V I Gliseraldehit-3-fosfat dehidrogenaz
V II Fosfogliserat kinaz V III Fosfogliserat mutaz IX Enolaz
X Pirüvat kinaz
X I Laktat dehidrogenaz