Patolojik Bulgular

Ruminantlarda paratüberkülozun primer makroskopik lezyonlarının ileum, sekum, kolon, lenf damarları ile lenf düğümlerinde gözlendiği belirtilmiştir (Carrigan ve Seaman, 1990; Clarke, 1997; Eamens ve ark., 2015). Enfekte hayvanların çoğunda ciddi lezyonların bulunmadığı, klinik belirtilerin şiddeti ile bağırsakta ortaya çıkan lezyonlar arasında her zaman bir ilişkinin olmadığı bildirilmiştir (Eamens ve ark., 2015). Enfeksiyonun ayırt edici özelliğinin bağırsaktaki granülomatöz lezyonların olduğu, lezyonların lokal immun yanıtın şiddetine göre değişebileceği ve lezyon içerisinde bulunan hücre tiplerinin enfeksiyonun evresine bağlı olarak farklılık gösterebileceği belirtilmiştir (Stabel, 2010).

Koyunlarda enfeksiyonun ileri dönemlerinde özellikle ileum mukozasının son kısmında kalınlaşma ile birlikte bağırsak duvarında ödem ve mukozada enine çizgilerin görüldüğü bildirilmiştir (Carrigan ve Seaman, 1990; Clarke, 1997; Eamens

27

ve ark., 2015). Ayrıca koyun, keçi ve geyiklerde bağırsak mukozasında nekrotik odakların tespit edilebileceği de rapor edilmiştir (Brown ve ark., 2007). Mezenteriyal lenf düğümlerinin genellikle büyük ve ödemli olmasının yanında lenf damarlarının kordon şeklinde kalınlaşabileceği açıklanmıştır (Begg ve Whittington, 2010; OIE, 2008; OIE 2018). Koyunlarda nadiren de olsa karaciğer paranşimi boyunca yayılmış mikrogranülomlara rastlanabileceği bildirilmiştir (Carrigan ve Seaman, 1990; Clarke, 1997; Eamens ve ark., 2015). Bazı çalışmalarda (Aydogan ve ark., 2013; Brown ve ark., 2007; Carrigan and Seaman, 1990), koyun ve keçilerin bağırsak ve mezenteriyel lenf düğümlerinde kazeifikasyon ve kalsifikasyon odaklarının gözlendiği rapor edilmiştir. Bağırsaklarda makrofajlar ile birlikte fokal veya diffuz eozinofil, nötrofil ve lenfosit infiltrasyonları ile bağırsak mukozası ve mezenteriyel lenf düğümlerinin korteksinde multinükleer dev hücrelerinin görülebileceği belirtilmiştir (Carrigan ve Seaman, 1990; Clarke, 1997; Eamens ve ark., 2015). Subklinik evredeki koyunların jejunal Peyer plakları, ileo-sekal valf ve mezenterik lenf düğümlerinde lezyonlara rastlandığı, ince bağırsağın özellikle ileal duvarının lenf düğümlerinden daha fazla etkilendiği bildirilmiş (Dennis ve ark., 2011; Marquetoux ve ark., 2018) ve bağırsak mukozasının mezenterik lenf düğümlerinden daha fazla sayıda etken bulundurduğu açıklanmıştır (Clarke, 1997; Dennis ve ark., 2011). Bu nedenle enfeksiyonun aktif döneminde ve özellikle erken evrelerinde mezenterik lenf düğümlerinden ziyade ileum ve jejunumun histopatolojik muayenesi ile paratüberkülozun daha iyi tespit edilebileceği ileri sürülmüştür (Begg ve ark., 2010; Marquetoux ve ark., 2018). Bazen lamina propria’da makrofaj ve lenfositler ile birlikte az sayıda Map’ten oluşan bölgesel yığınlar şekillenebileceği bildirilmiştir (Carrigan ve Seaman, 1990; Clarke, 1997; Eamens ve ark., 2015). Bu tip granülomatöz yangısal reaksiyonlar ‘paucibasiller' veya ‘tüberküloid' olarak tanımlanırken, intestinal mukoza ve submukozada çok sayıda Map içeren makrofajların bulunması ‘multibasiller' veya ‘lepromatous’ olarak adlandırılmıştır (Clarke, 1997; Eamens ve ark., 2015). Paucibasiller lezyonlara sahip olanlara kıyasla multibasiller lezyonlara sahip koyunların gaita ile etkeni çıkarma olasılıklarının daha yüksek olduğu belirtilmiş (Begg ve Whittington, 2010) ve günde bir gram gaita ile ortalama 108 _{veya 10}10 _{sayıda bakteriyi dışarı çıkarabilecekleri ileri}

28

Koyunlarda paucibasiller veya multibasiller lezyon oluşumunun baskın olan immun yanıt ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (Clarke, 1997). Dışkı, süt veya doku gibi örneklerde az sayıda etken bulunduran paratüberkülozlu hayvanlarda Th1, çok miktarda bulunduranlarda ise Th2 tip yanıtın daha ağırlıkta olduğu bildirilmiştir (Begg ve Whittington, 2010; Clarke, 1997; Gillan ve ark., 2010). Paucibasiller lezyonları olan hayvanların intestinal dokularında yüksek düzeyde IFN-γ ile IL-2 gibi yardımcı (helper) T-1 hücresi (Th1) yanıtı ile ilişkili sitokinlerin üretildiği (Begg ve Whittington, 2010; Clarke, 1997; Smeed ve ark., 2007), lezyonların bulunduğu alanda ve özellikle ince bağırsaklarda CD4+ ile γδT hücrelerinin sayısının arttığı ve bu durumun hücresel immun yanıtın aktif olması ile ilişkili olduğu (Clarke, 1997; Baquero ve Plattner, 2016; Plattner ve ark., 2009; Sohal ve ark., 2008; Wadhwa ve ark., 2013) ileri sürülmüştür. Krüger ve ark. (2015), deneysel enfekte edilen oğlakların 3 ay sonra GALT ve bağırsak mukozasında yaygın granülomatöz lezyonlar ile birlikte çok sayıda CD4+ ve γδT lenfositleri saptadıkları halde sadece tek bir Map tespit ettiklerini bildirmiş ve güçlü bir hücresel yanıtın enfeksiyonu kontrol altına alabileceğine dikkat çekmiştir. Paucibasiller lezyona sahip koyunların kan ve bağırsaklarında lenfoproliferatif yanıtlara rastlanabileceği (Kurade ve Tripathi, 2008), hücresel immun yanıtın mezenteryal lenf düğümleri boyunca farklı olabileceği, en düşük seviyedeki yanıtın ise bağırsağın lamina propriasında tespit edilebileceği bildirilmiştir (Begg ve ark., 2005; Begg ve Whittington, 2010). Paucibasiller lezyonların aksine multibasiller lezyonlarda daha fazla sayıda makrofajın bulunduğu ve bu lezyonlara sahip koyunlarda lenfosit proliferasyonu belirgin şekilde azalmış iken Th2 hücreleri aracılığıyla gelişen güçlü bir humoral yanıtın şekillendiği açıklanmıştır (Kurade ve Tripathi, 2008). Lezyonlarda bulunan CD4+T hücre sayısının azaldığı (Begg ve Whittington, 2010), CD4+T hücrelerinin azalması sonucu Th1 aracılığıyla gelişen hücresel immun yanıt ve makrofaj aktivasyonunun engellendiği, Th2 yani antikor yanıtının şekillenmesine bağlı olarak makrofajlar tarafından bakteri opsonizasyonunun arttığı ve böylece Map’in makrofajlar içinde canlı kalarak çoğaldıkları ileri sürülmüştür (Begg ve Whittington, 2010; Cope ve ark., 2011; Magombedze ve ark., 2015). Multibasiller lezyonlarda IL-10, IL-6, IL-8, IL-18, TGF- β1 ve TNF-α gibi sitokinlerin arttığı (Coussens ve ark., 2004; Smeed ve ark., 2007; Wadhwa ve ark., 2013), IL-2 ve IFN-γ’nın azaldığı (Clarke, 1997; Smeed ve ark.,

29

2007) ve sığırların aksine koyunlarda IL-1α üretiminin artmadığı (Smeed ve ark., 2007) rapor edilmiştir. Bununla birlikte Begg ve ark. (2011), deneysel olarak enfekte edilen koyunların %50’sinde enfeksiyonun erken aşamasında IFN-γ ve antijene spesifik antikor yanıtının birlikte olduğunu, %39’unda immun yanıtın güçlü IFN-γ yanıtından antikor yanıtına dönüştüğünü, %16’sında ise antikor yanıtının engellediğini saptamışlar ve koyunlarda her zaman Th1 yanıtının Th2 yanıtına dönüşmediğini ileri sürmüşlerdir.

Verna ve ark. (2007), koyunlarda farklı Map suşları ile hastalığın patolojisi arasındaki ilişkiyi araştırarak, sığır ve koyun tiplerinin farklı patolojik sonuçlara yol açtığını ve koyun tipinin sığır tipine göre daha şiddetli lezyonların oluşmasına sebep olduğunu belirtmiştir. Sığır izolatlarının genellikle mezenterik lenf düğümlerinde fokal fibröz lezyonlara yol açtığını, granülom sayısının daha fazla olduğunu ve granülomlarda nekroz ile birlikte çok sayıda Langhans dev hücresinin bulunduğunu, koyun tipinin ise daha şiddetli ve özellikle intestinal lenfoid dokuda lezyonlara sebep olduğunu, ancak lezyonlarda nekroz yanı sıra dev hücrelere de rastlanmadığını belirtmişlerdir (Verna ve ark., 2007). Verna ve ark. (2007) ile birlikte Stevenson (2015), lezyonlarda dev hücre görülmesinin hayvan türüne değil Map tipine bağlı olduğuna ve koyun suşlarından ileri gelen enfeksiyonların karakteristik bir özelliği olmadığına dikkat çekmişlerdir.