PFGE patern

1 04.05.968 üro R R S S R R R S R S R R R S R R S R R R 2 04.05.970 rean R R S R R R R S R R R S R S R R S R R R 3 04.05.972 nör R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 4 04.06.1298 rean R R R R R R R S R R R S R S R R R R R R 5 04.06.1331 rean R S R R R R R S R R S R R R R R R R R R 6 04.06.1335 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 7 04.06.1439 göğ.hast. R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 8 04.06.1441 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 9 04.06.1451 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 10 04.07.1568 inf.hast R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 11 04.07.1677 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A3 12 04.07.1680 g.cer R S R R R R S S R R S S R S R R R R R R 13 04.07.1698 inf.hast R R R R R R R S R R R S R S R R R R R R 14 04.07.1699 nrş R R R R R R R S R R S S R S R R R R R R 15 04.08.1902 nrş R S S S R S S S S R S S S S R S R S S R 16 04.08.1919 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 17 04.08.1921 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 18 04.08.1956 göğ.hast R R R R R R R S R R S S R S R R R R R R 19 04.09.2127 nör R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 20 04.09.2349 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 21 04.12.3094 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 22 04.12.3118 nör R S R R R R R S R R S S R S R S R R S R 23 04.12.3123 nrş R S R S R R S S S R S S S S R R S S S S 24 05.01.0002 rean R S R R R R R S R R S R R S R R S S S R 25 05.01.122 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 26 05.01.127 g.cer R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 27 05.01.211 üro R S S R R S S S R S S S R S R R S R R R 28 05.02.300 göğ.hast R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 29 05.02.389 nrş R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 30 05.02.391 rean R S R R R R R S R R S S R S R R R S S R 31 05.02.485 göğ.hast R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 32 05.02.527 üro R S R R R S S S R S S S R S R S S R R R 33 05.03.659 rean R S R S R R R R R R S S R R R R R R R R A3 34 05.05.1000 üro R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 35 05.05.1186 rean R S R R R R R S R R S R R S R R R S S R

Tablo 12 (devamı). Tüm izolatların antibiyotik duyarlılık testi sonuçları ve imipeneme dirençli olanların pulsed field gel electrophoresis

………..paternleri

Hasta

no Stok no Servis CRO D FEP GM CTX TIC TIM IPM CAZ SAM MI NN PRL MEM MZ TE AK SXT CIP TZP

PFGE paterni 36 05.06.1324 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 37 05.06.1434 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 38 05.06.1438 g.cer R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 39 05.07.1512 nrş R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 40 05.07.1612 üro R R R R R R R S S S R R R R R R S R R R 41 05.07.1703 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 42 05.07.1705 rean R R R R R R R R R R S S R R R R R R R R A1 43 05.08.1742 inf.hast R S R R R R S S R R S R R S R S S S S R 44 05.08.1923 rean R S S R R R R S R R S S R R R S R R R R 45 05.08.1939 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 46 05.08.1940 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 47 05.09.1970 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 48 05.10.2175 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 49 05.10.2178 rean R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A 50 05.10.2191 üro R S S S R S S S R S S S R S R S S R R S 51 05.10.2197 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 52 05.10.2208 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 53 05.11.2335 rean R R R R R R R S R R S S R S R R R R R R 54 05.11.2341 nör R S R R R R R S R R S R R S R R R S S R 55 05.11.2342 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 56 05.11.2348 rean R R R R R R R S R R R S R S R R R R R R 57 05.11.2362 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 58 05.12.2585 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 59 05.12.2595 g.cer R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 60 06.02.157 rean R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A 61 06.02.235 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 62 06.03.322 rean R S R R R S S S R S S S R S R R S R R R 63 06.04.572 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 64 06.04.578 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 65 06.04.584 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 66 06.04.704 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 67 06.05.742 rean R R R R R R S S R S R S R S R R R R R R 68 06.05.784 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 69 06.05.809 nör R S R R R R S S R R S R R S R R S S S R

Tablo 12 (devamı). Tüm izolatların antibiyotik duyarlılık testi sonuçları ve imipeneme dirençli olanların pulsed field gel electrophoresis

………..paternleri

Hasta

no Stok no Servis CRO D FEP GM CTX TIC TIM IPM CAZ SAM MI NN PRL MEM MZ TE AK SXT CIP TZP

PFGE paterni 70 06.05.813 rean R S R R R R S S R S S R R S R S S S S R 71 06.05.859 nör R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 72 06.05.918 rean R R R R R R S S R S R S R S R R R R R R 73 06.06.1045 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A2 74 06.06.1070 inf.hast S S S S R S S S S R S S S S R S S S S S 75 06.06.1071 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 76 06.06.1095 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 77 06.07.1162 nör R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 78 06.07.1229 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 79 06.07.1252 inf.hast S S S S R S S S S R S S S S R R S S S S 80 06.07.1260 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 81 06.07.1386 kybü R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 82 06.07.1395 rean R R R R R R R S R S R S R S R R R R R R 83 06.08.1445 rean R S S S R S S S S S S S S S R S S S S S 84 06.08.1455 rean R S R R R R R R R S S R R R R R S R R R A1 85 06.08.1458 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 86 06.08.1635 p.cer R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 87 06.08.1641 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 88 06.10.1913 rean R S S S R R R S S S S S R R R S S S S S 89 06.10.1924 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 90 06.11.2032 p.cer R R R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 91 06.11.2203 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 92 06.12.2282 üro R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A

Nör: Nöroloji servisi, Rean: Reanimasyon servisi, Göğ. hast: Göğüs hastalıkları servisi, İnf. hast: İnfeksiyon hastalıkları servisi, G. cer: Genel cerrahi servisi, Nrş: Beyin

cerrahisi servisi, Kybü: Koroner yoğun bakım ünitesi servisi, P. cer: Plastik cerrahi servisi, Üro: Üroloji servisi, S: duyarlı, R: dirençli, CRO: Seftriakson, D: Doksisiklin,

FEP: Sefepim, GM: Gentamisin, CTX: Sefotaksim, TIC: Tikarsilin, TIM: Tikarsilin/klavulanik asit, IPM: İmipenem, CAZ: Seftazidim, SAM: Ampisilin/sulbaktam, MI:

Minosiklin, NN: Tobramisin, PRL: Piperasilin, MEM: Meropenem, MZ: Mezlosilin, TE: Tetrasiklin, AK: Amikasin, SXT: Trimetoprim/sulfometaksazol, CIP: Siprofloksasin, TZP: Piperasilin/tazobaktam.

Tablo 13. İmipenem dirençli izolatların antibiyotik duyarlılık testi sonuçları ve imipeneme dirençli olanların pulsed field gel

…………...electrophoresis paternleri

Hasta

no Stok no Servis CRO D FEP GM CTX TIC TIM IPM CAZ SAM MI NN PRL MEM MZ TE AK SXT CIP TZP

PFGE paterni 3 04.05.972 nör R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 6 04.06.1335 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 7 04.06.1439 göğ.hast R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 8 04.06.1441 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 9 04.06.1451 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 10 04.07.1568 inf.hast R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 11 04.07.1677 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A3 16 04.08.1919 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 17 04.08.1921 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 19 04.09.2127 nör R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 20 04.09.2341 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 21 04.12.3094 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 25 05.01.122 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 26 05.01.127 g.cer R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 28 05.02.300 göğ.hast R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 29 05.02.389 nrş R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 31 05.02.485 göğ.hast R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 33 05.03.659 rean R S R S R R R R R R S S R R R R R R R R A3 34 05.05.1000 üro R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 36 05.06.1324 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 37 05.06.1434 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A2 38 05.06.1438 g.cer R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 39 05.07.1512 nrş R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 41 05.07.1703 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 42 05.07.1705 rean R R R R R R R R R R S S R R R R R R R R A1 45 05.08.1939 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 46 05.08.1940 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 47 05.09.1970 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 48 05.10.2175 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 49 05.10.2178 rean R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A 51 05.10.2197 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 52 05.10.2208 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1

Tablo 13 (devamı). İmipeneme dirençli izolatların antibiyotik duyarlılık testi sonuçları ve imipeneme dirençli olanların pulsed field gel

………electrophoresis paternleri

Hasta

no Stok no Servis CRO D FEP GM CTX TIC TIM IPM CAZ SAM MI NN PRL MEM MZ TE AK SXT CIP TZP

PFGE paterni 55 05.11.2342 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 57 05.11.2362 rean R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 58 05.12.2585 rean R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 59 05.12.2595 g.cer R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 60 06.02.157 rean R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A 61 06.02.235 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 63 06.04.572 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 64 06.04.578 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 65 06.04.584 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 66 06.04.704 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 68 06.05.784 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 71 06.05.859 nör R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 73 06.06.1045 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A2 75 06.06.1071 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 76 06.06.1095 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 77 06.07.1162 nör R S R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 78 06.07.1229 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 80 06.07.1260 rean R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 81 06.07.1386 kybü R R R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 84 06.08.1455 rean R S R R R R R R R S S R R R R R S R R R A1 85 06.08.1458 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 86 06.08.1635 p.cer R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A1 87 06.08.1641 nör R S R R R R R R R R S R R R R R R R R R A 89 06.10.1924 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A 90 06.11.2032 p.cer R R R R R R R R R R S R R R R R S R R R A1 91 06.11.2203 rean R R R R R R R R R S S R R R R R R R R R A1 92 06.12.2282 üro R S R R R R R R R S S R R R R R R R R R A

Nör: Nöroloji servisi, Rean: Reanimasyon servisi, Göğ. hast: Göğüs hastalıkları servisi, İnf. hast: İnfeksiyon hastalıkları servisi, G. cer: Genel cerrahi servisi, Nrş:

Beyin cerrahisi servisi, Kybü: Koroner yoğun bakım ünitesi servisi, P. cer: Plastik cerrahi servisi, Üro: Üroloji servisi, S: duyarlı, R: dirençli, CRO: Seftriakson, D: Doksisiklin, FEP: Sefepim, GM: Gentamisin, CTX: Sefotaksim, TIC: Tikarsilin, TIM: Tikarsilin/klavulanik asit, IPM: İmipenem, CAZ: Seftazidim, SAM: Ampisilin/sulbaktam, MI: Minosiklin, NN: Tobramisin, PRL: Piperasilin, MEM: Meropenem, MZ: Mezlosilin, TE: Tetrasiklin, AK: Amikasin, SXT: Trimetoprim/sulfometaksazol, CIP: Siprofloksasin, TZP: Piperasilin/tazobaktam.

TARTIŞMA

Hastane infeksiyonlarına bağlı artan mortalite ve morbidite ile tedavinin artan maliyeti, infeksiyon kontrol stratejilerinin uygulanmasını gerekli kılmıştır. Her merkezin kendi hasta profilini, hastane florasını oluşturan mikroorganizmalarını, bunların direnç paternlerini, her bölümdeki Hİ dağılımını ve sıklığını bilmesi doğru stratejilerin geliştirilmesini sağlar (76).

Ülkemizde total sürveyans yapılan az sayıda hastanede %5 civarında oranlar saptanmıştır (12). TÜEAUH’de 2006 yılında yapılan çalışmanın (3) sonuçlarına göre hastanemizde genel hastane infeksiyonu hızı 2003, 2004 ve 2005 yıllarında sırasıyla %5,7, %4,9 ve %3,7 oranında bulunmuştur.

Enterobacteriaceae ailesinin dirençli türlerinin 1970’lerde Hİ’de baskın duruma gelmesini geniş spektrumlu antibiyotiklerin tedaviye girmesi ve ardından P. aeruginosa, S. maltophilia ve Acinetobacter spp. gibi zorunlu aerop bakterilerin sıklığında artışın izlediği belirtilmiştir (19). Aerobik, oksidaz negatif, gram negatif basil olan Acinetobacter cinsi geçmişte düşük virulanslı olarak kabul ediliyordu. Ancak son yıllarda Acinetobacter spp. yüksek oranda pnömoni, dolaşım sistemi infeksiyonu, menenjit, üriner sistem infeksiyonu gibi nozokomiyal infeksiyonlara neden olmaktadır (77,78,79). Hastane ortamında A. baumannii en sık izole edilen Acinetobacter türüdür (19). Nozokomiyal Acinetobacter infeksiyonları 1970’li yıllarda gentamisin, minosiklin, nalidiksik asit, ampisilin ve karbesilin ile tek başına veya kombine kullanılarak kolayca tedavi edilebilmekteyken, 1971–1974 yıllarında gittikçe direnç artışı görülmeye başlamıştır. Bugün Acinetobacter kökenleri sıklıkla, aminopenisilinler, üreidopenisilinler, dar ve geniş spektrumlu sefalosporinler, sefamisinler,

aminoglikozidler gibi antibiyotiklerin büyük kısmına yüksek oranda direnç göstermektedir. Geniş spektrumlu sefalosporinler, imipenem, tobramisin, amikasin ve florokinolonlara karşı duyarlılık halen değişik oranlarda devam etmekle birlikte son on yılda bu antibiyotiklerin Acinetobacter spp. için MİK değerlerinde artış görülmektedir (19). Ülkemizde yoğun bakım hastalarından izole edilen kökenlerde yapılan çok merkezli çalışmalarda Acinetobacter suşlarında yıllara göre giderek artan antibiyotik dirençlerinin olduğu gösterilmiştir (80,81).

Trakya Üniversitesi Eğitim Araştırma Uygulama Hastanesi’nde 1995 yılında Hİ etkenlerinde Acinetobacter spp. %23,2 oranı ile Pseudomonas spp.’den (%25,8) sonra ikinci sırada yer almakta iken (13) 2003, 2004 ve 2005 yıllarında sırayla %30, %21 ve %32 oranı ile A. baumannii Hİ etkeni olarak birinci sırada yer almaktadır (3). A. baumannii’nin Hİ etkenleri sıralamasında birinci sırada yer alması sorundur ancak daha önemlisi çoklu dirençli bakterilerin izolasyon sıklığının artmasıdır. Tatman-Otkun ve ark. (9) TÜEAUH’de 1994– 2000 yıllarında Hİ etkeni olarak izole edilen A. baumannii’lerle yaptıkları çalışmada kökenlerin tamamının imipeneme duyarlı olduğunu bulmuşlardır. Çalıştıkları 150 kökenin diğer antibiyotiklere direnç oranları %23-71 arasında değişmekte olup özellikle aminoglikozidlerin (tobramisin %23 dirençli, amikasin %45 dirençli) ve siprofloksasilinin (%36 dirençli) alternatif tedavide kullanılabileceği görülmektedir. Bizim yaptığımız çalışmada ise aynı antibiyotikler karşılaştırıldığında direnç oranları %70,6-92,3 arasında bulundu. İmipenem direnci ise hiç görülmezken bizim çalışmamızda %54,3 olarak saptandı. Yıllar içinde hem Hİ etkenleri sıralamasında A. baumannii’nin öne geçmesi hem de duyarlılık oranlarının düşmesi nedeniyle çalışmamızda A. baumannii’lerle çalışmayı seçtik.

Alp ve ark. (19)’nın yaptığı çalışmada belirtildiği gibi A. baumannii son yıllarda yüksek ölüm oranına sahip nozokomiyal dolaşım sistemi infeksiyonlarına neden olan önemli bir patojen olarak ortaya çıkmaktadır. Ayrıca A. baumannii’nin sıklıkla salgınlara neden olabildiği ve bu salgınların tek klondan köken aldığı bildirilmektedir (19,82). Bu nedenle biz de çalışmamızda kan kültüründen izole edilen bakterileri ve genotiplemede imipenem dirençli olanların aynı kökenden gelip gelmediklerini incelemek için de imipenem dirençli A. baumannii’lerin en fazla izole edildiği klinikleri çalışmamıza dahil ettik.

Çalışmamızda A. baumannii kökenlerinin en sık görüldüğü servisler arasında reanimasyon (%56), nöroloji (%14), üroloji (%8) yer almaktadır. İmipeneme dirençli kökenlerin en sık görüldüğü servisler reanimasyon (%60), nöroloji (%17), genel cerrahi (%5), göğüs hastalıkları (%5)’dır. Reanimasyon servisinin hem A. baumannii’nin en fazla izole edildiği servisler arasında birinci sırada yer alması hem de imipenem dirençli bakterilerin en sık görüldüğü servis olması bu bölümde A. baumannii kökenlerinin endemik olarak

yerleştiğini düşündürmektedir. TÜEAUH’de 2001 yılında yapılan çalışmada A. baumannii kökenlerinin en sık görüldüğü servisler arasında ortopedi (%25), plastik cerrahi (%17), beyin cerrahisi (%13) ve yoğun bakım ünitesi (%11) yer almaktadır (38). Hastanemizde 2001 yılında toplam yatak sayısı 908 iken reanimasyon servisi 6 yataklı idi. Bizim çalışmamızdaki yıllara göre reanimasyona ait yatak sayısı ve toplam yatak sayısı ise sırayla 2004 yılında 6/857, 2005 yılında 8/901, 2006 yılında 8/872’dir. 2007 yılında ise yatak sayısı 753’e indirilmiş olup, reanimasyon yatak sayısı sekiz olarak bırakılmasına rağmen 8 yatak sayılı dahiliye YBÜ açılmıştır. YBÜ yatak sayısı toplam olarak 16’ya çıktığı için hastane infeksiyonu oranının artmaması için daha fazla önlem alınmasına gereksinim vardır.

Yoğun bakım ünitesinde izlenen hastalar Hİ’ye daha duyarlıdır. Yoğun bakım ünitesi hastalarının infeksiyonlara olan bu yatkınlıkları altta yatan hastalıklar, birden çok hastalığın olması, komplikasyonların varlığı, savunma mekanizmalarındaki bozukluk, immunsupresyon ve malnütrisyon varlığı gibi intrensek; intravasküler kateter, endotrakeal tüp, üriner kateter ve cerrahi drenlerin uygulanması gibi ektrensek faktörlerden kaynaklanmaktadır (82,83). Hastanedeki tüm yatakların en fazla %10’unu oluşturan YBÜ, hastanede gelişen tüm hastane infeksiyonlarının %20-25’inin ortaya çıktığı birimlerdir (84). Bizim hastanemizde de 2003 yılında genel hastane infeksiyonu oranı %5,7 iken (3), yine aynı yılın dokuz ayını içeren YBÜ’nde yapılan çalışmada (15) %68 nozokomiyal infeksiyon geliştiği saptanmıştır.

A. baumannii ile oluşan infeksiyonların tedavisi bu mikroorganizmanın birçok antibiyotiğe dirençli olması nedeniyle klinisyen için bir problemdir. Tedavide karbapenemler, sulbaktam ve kolistin en etkili antibiyotikler olarak bildirilmektedir (31,85).

Kolistin CLSI (74)’de denenecek antibiyotikler listesinde bulunmadığı için çalışmamızda denenmemiştir. Ayrıca Türkiye’de kullanımda olan ticari formu bulunmamaktadır. In vitro rifampisin ile kombinasyon çalışmalarında sinerjik etkili olarak bulunmasına karşın kolistinin potansiyel toksik etkisi nedeniyle klinik kullanımı da sınırlıdır (32,85).

Sulbaktam Acinetobacter spp üzerine beta laktamaz inhibisyonu dışında direkt olarak kendisi de bakterisidal etkilidir (86). Bu nedenle beta laktam antibiyotikle kombine edilmiş sulbaktam (sefaperazon+sulbaktam, ampisilin+sulbaktam) tedavide iyi bir alternatif seçenektir (87). Lopez-Hernandes ve ark. (88) 150 A.baumannii ile yaptıkları çalışmalarında sulbaktamın çoğul dirençli A. baumannii infeksiyonlarında iyi bir alternatif tedavi olacağını vurgulamışlardır. Bu çalışmalarında ampisilin, piperasilin, tikarsilin ile beta laktamaz inhibitörlerinden klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktamı tek tek ve kombinasyonlar halinde denemişlerdir. Sulbaktam dışındaki beta laktamaz inhibitörlerinin etkisi olmadığını, ancak

ampisilin/sulbaktamın en iyi etkili kombinasyon olduğunu gözlemlemişlerdir. Yun Yong Choi ve ark. (89) sefaperazon/sulbaktam ve imipenem/silastatin ile yaptıkları karşılaştırmalı çalışmada sefaperozon/sulbaktamın etkinliğini imipenem/silastatinden farksız bulmuşlardır. Türkiye’de yapılan çalışmalarda sefoperazon/sulbaktamın duyarlılık oranı %44, %80 gibi farklı oranlarda bildirilmiştir (19,90). Ancak CLSI (74)’de denenecek antibiyotikler listesinde bulunmadığı için çalışmamızda sefoperazon+sulbaktam kombinasyonu denenmemiştir.

Ampisilin/sulbaktam Acinetobacter spp ile ilgili pek çok çalışmada denenmiş ve değişen oranlarda etkili bulunmuştur Levin ve ark. (91) ampisilin/sulbaktamın ciddi nozokomiyal infeksiyonlarda iyi ve güvenli bir seçenek olduğunu bildirmişlerdir. Ampisilin/ sulbaktama Higgins ve ark. (86) %81,7, Güdücüoğlu ve ark. (92) %84,7 oranında duyarlılık saptamışlardır. Bizim çalışmamızda ampisilin/sulbaktama duyarlılık oranı tüm kökenlerde %29,3, imipeneme dirençli kökenlerde ise %16,9 bulundu. Tatman-Otkun ve ark. (9)’nın hastanemizde 1994–2000 yılları arasında yaptıkları çalışmada ortalama ampisilin/sulbaktam duyarlılık oranı %27 bulunmuş olup yıllara göre direnç oranları Tablo 14’te gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda yıllara göre direnç değişimi irdelendiğinde sadece ampisilin/sulbaktam için istatistiksel olarak anlamlı fark çıktı, bu farkın 2006 yılında duyarlılık oranında artma nedeniyle olduğu saptandı. Hastanemizde 1994–1995 yıllarında ampirik tedavide SAM öncelikli olarak tercih edilirken son zamanlarda çoklu ilaç direnci olan A. baumannii sıklığının artması nedeniyle ampirik tedavide ampisilin/sulbaktamın kullanımının azalmış olması bu değişikliğin nedeni olabilir.

Karbapenem grubu antibiyotikler Acinetobacter spp’lerde en etkin antibiyotikler olmasına karşın son yıllarda hem Türkiye’den yapılan çalışmalarda hem de yurt dışından yapılan çalışmalarda dirençli bakterilerin gittikçe artan sıklıkta izole edilmeye başladığı rapor edilmektedir (93-96). Gazi ve ark. (95) Ocak 2000-Aralık 2004 tarihlerinde YBÜ’den izole ettikleri 402 A. baumannii kökeninde meropeneme %36,3, imipeneme %40,5 dirençli bulmuşlardır. Yavuz ve ark. (96) 2003–2004 yıllarında yaptıkları çalışmada 114 A. baumannii kökeninde imipeneme %17 dirençli bulmuşlardır. Bizim çalışmamızda ise sırası ile meropenem ve imipenem direnç oranı %68,4 ve %54,3 bulunmuştur.

Tatman-Otkun ve ark. (9) TÜEAUH’de 1994–2000 yıllarında Hİ olarak izole edilen 150 A. baumannii kökeni ile yaptıkları çalışmada bakterilerin tümünü imipeneme duyarlı bulmuşken bizim çalışmamızda 92 A.baumanni kökeninin %54,3’ü imipeneme dirençli bulunmuştur. Önceki yıllarda hiç dirençli bakteri görülmezken son üç yılda direnç oranının bu kadar yüksek görülmesi nozokomiyal etken olarak A. baumannii’nin hastanemizdeki önemini vurgulamaktadır. Çalışmamızdaki üç yıl için yıllara göre direnç oranındaki artış istatistiksel

Tablo 14. Trakya Üniversitesi Eğitim Araştırma Uygulama Hastanesi’nde izole edilen

………A.baumannii’lerde 1994–2000 yılları arasındaki direnç oranları ile 2004–2006 yılları

………arasındaki direnç oranlarının karşılaştırılması

Önceki çalışma verileri (9) Son çalışma verileri Antibiyotikler ₁₉₉₄ n: 10 1995 n: 27 1996 n: 19 1997 n: 36 1998 n: 24 n: 27 1999 2000 n: 7 Ort. 2004 n: 23 2005 n: 36 2006 n: 33 Ort. IPM % R 0 0 0 0 0 0 0 0 52,2 66,7 69,7 54,3 FEP % R 30 30 58 86 58 78 71 62 87,0 91,7 87,9 89,1 CAZ % R 50 33 68 94 75 74 100 71 91,3 97,2 87,9 92,3 SAM % R 50 30 58 80 62 74 100 63 95,7 86,1 36,4 70,6 TIM % R * * * 83 62 59 43 68 87,0 88,9 75,8 83,6 AK % R 0 11 47 67 42 59 71 43 87,0 80,6 63,6 76 NN % R * * * 22 27 22 14 23 60,9 75,0 75,8 71,7 CIP % R 10 4 37 42 46 59 43 36 87,0 86,1 81,8 84,7 * Test edilmemiştir.

Ort: Ortalama, IPM: İmipenem, FEP: Sefepim, CAZ: Seftazidim, SAM: Ampisilin/sulbaktam, TIM:

Tikarsilin/klavulanik asit, AK: Amikasin, NN: Tobramisin, CIP: Siprofloksasin, %R: Direnç yüzdesi.

olarak anlamlı bulunmamıştır (Ki-kare:0,373, p<0,05 ). Hastanemizde 2000 yılına kadar izole edilen bakterilerde meropenem duyarlılığı araştırılmamıştır (9). Bizim çalışmamızda ise meropeneme direnç %68,4 oranı ile imipenemden daha fazla oranda bulunmuştur.

Acinetobacter türlerinde denenecek diğer beta laktam antibiyotikler tikarsilin, piperasilin, mezlosilin, seftazidim, seftriakson, sefotaksim, sefepim, piperasilin /tazobaktam, tikarsilin/klavulonattır (73). İzole ettiğimiz tüm bakteriler dikkate alındığında bu antibiyotiklerden en etkin olan tikarsilin/klavulonat olup bu antibiyotiğe direnç oranı %83,6’dır. Diğerlerine direnç oranı ise %100’e kadar çıkmaktadır. İmipeneme dirençli olan bakterilerde ise bu antibiyotiklerin hepsine karşı direnç oranı %100’dür. Bu durum özellikle çoklu ilaç dirençli A. baumannii’nin endemik duruma geçtiği hastanemizde ampirik tedavide beta laktam grubu antibiyotiklerin hiçbirinin kullanılamayacağını göstermektedir. Bu antibiyotikler için değişik çalışmalarda çok farklı direnç oranları var olup, genelde yüksek direnç oranları söz konusudur (19,92,94,97). Hastanemizde 2000 yılına kadar izole edilen

bakterilerde de sefepim %62, seftazidim %71, tikarsilin/klavulanat %68 direnç oranına sahip olup yine ampirik tedavide kullanılamayacak durumda olduğu bildirilmiştir (9). Ek olarak üçüncü kuşak sefalosporin ve aztreonam kullanımının karbapenem dirençli köken yüzdesini arttırdığı, bu nedenle yayılmayı azaltmak için antibiyotik kullanımının azaltılması önerilmektedir (43).

Acinetobacter spp ile oluşan infeksiyonlarda aminoglikozid grubu antibiyotikler de yaygın olarak kullanılan antibiyotiklerdendir, ancak 1970’lerden sonra değişik ülkelerden aminoglikozid modifiye edici enzimler nedeniyle artan direnç oranları bildirilmiştir (1,92,96,98). Çalışmamızda amikasine %76, tobramisine %71,7, gentamisine %90,2 oranında direnç görülmüştür. Hastanemizde kombine antibiyotik tedavisinde amikasinin sık kullanımına bağlı olarak bu ilaca karşı yüksek oranda direnç gözlemlenmektedir. Otkun ve ark. (13)’nın 1995 yılında yaptığı çalışmada izole edilen A. baumannii kökenlerinde amikasine %28, gentamisine %73 direnç bulunmuştur. Tatman-Otkun ve ark. (9)’nın çalışmasında 1994–2000 yıllarında izole edilen A. baumannii kökenlerinde ise amikasine %43, tobramisine %23 direnç bulunmuştur. Tablo 14 incelendiğinde yıllar içinde aminoglikozidlere karşı direnç artışının dramatik durumu daha iyi görülmektedir. Amikasine karşı 1994 yılında dirençli izolat bulunmaz iken 2004 yılında %87,0’a kadar çıktığı görülmektedir. Aminoglikozidlere karşı ortalama direnç oranlarımız çok yüksek olduğundan bu ilaçlar da TÜEAUH’de ampirik tedavi amacıyla ilk seçenek olarak tercih edilmemelidir.

Kinolon türü antibiyotikler geniş spektrumlu ajanlar olup hem toplum kökenli infeksiyonlarda hem de hastane kökenli infeksiyonlarda sık kullanılmaktadır. Ancak fazla kullanım sonucu bu ajana karşı hızla direnç gelişmektedir (99). Bizim çalışmamızda test edilen siprofloksasine karşı %84,7 direnç bulunmuştur. Tatman-Otkun ve ark. (9)’nın çalışmasında ise A. baumannii kökenlerinde siprofloksasin direnci %36 bulunmuştur. Çalıştığımız dönem 2000 yılı öncesi ile kıyaslandığında hastanemizde siprofloksasine karşı direncin çok fazlalaştığını söyleyebiliriz. Ayrıca imipenem dirençli kökenlerde direnç oranı %100’dür. Siprofloksasin hem ampirik tedavide hem de çoklu dirençli A. baumannii infeksiyonlarında tedavi seçeneği olmaktan çıkmış durumdadır. Türkiye’de yapılan çalışmalarda da siprofloksasin direnç oranları bizim hastanemizdeki oranlara benzerdir. Gülhan ve ark. (37)’nın çalışmalarında 2004–2006 yıllarında izole edilen A. baumannii suşlarının siprofloksasiline direnç oranları yıllara göre sırasıyla; %54 ve %82’dir. Bizim çalışmamızdaki antibiyotik direnç oranlarının Türkiye’de yapılan diğer çalışmalara göre biraz yüksek çıkmasının nedeni bizim izole edilen tüm A. baumannii’leri değil özellikle imipenem direçli olanları çalışmaya almış olmamızdandır.

A. baumannii kökenlerinde duyarlılığının araştırılmasını CLSI (74)’nın önerdiği bir diğer antibiyotik trimetoprim/sulfametoksazol olup çalışmamızdaki izolatların tümünde direnç oranı %85,9 bulunmuştur. İmipenem dirençli kökenlerimizde ise direnç %100’dür. Jeong ve ark. (94)’nın 2006 yılında yaptıkları çalışmada imipenem duyarlı grupta trimetoprim/sulfametoksazol direnci %11,4 iken imipenem dirençli grupta %55,6’dır. Türkiye’de yapılan çalışmalarda ise direnç oranları %73-%92 arasında bildirilmiştir (37,90,96). Bizim hastanemiz için trimetoprim/sulfametoksazol de ampirik tedavide seçenek olmaktan uzaklaşmıştır.

Bakteriyostatik etkili antibiyotik grubu olan tetrasiklinler yan etkileri nedeniyle tedavide kullanım alanları sınırlanabilse de CLSI (74)’nın A. baumannii kökenlerinde duyarlılığının araştırılmasını önerdiği bir diğer antibiyotik grubudur (39). Tetrasikline duyarlı olan mikroorganizmalar aynı zamanda doksisilin ve minosikline duyarlı kabul edilmektedir. Ancak tetrasikline orta derecede duyarlı veya dirençli olan bazı mikroorganizmalar doksisiklin veya minosikline ya da her ikisine duyarlı olabilir (74). Bizim çalışmamızda da tetrasikline duyarlı olan kökenlerin tamamı diğer ikisine duyarlı bulunmuş olup tetrasikline dirençli olanlarda minosiklin ve doksisiline duyarlılık değişken bulunmuştur. Doksisiklin, minosiklin ve tetrasiklin için direnç oranlarımız sırasıyla tüm kökenlerimizde %29,4, %9,8 ve %89,2, imipenem dirençli olan kökenlerimizde ise %44,1, %0 ve %100 bulunmuştur. Her iki grupta da en etkin olan minosiklindir ancak minosiklinin Türkiye’de kullanımda olan preparatı bulunmamaktadır. Türkiye’de ticari formu bulunan tetrasiklinin direnç oranı çok fazla olduğu için tedavi seçeneği olmaktan çıkmış bulunmaktadır. İmipenem dirençli A. baumannii ile oluşan infeksiyonların tedavisinde ve ampirik tedavide tek seçeneğimiz doksisilin kalmıştır. Ek olarak eğer Türkiye’ye ticari formu getirilecek olursa toksik etkilerini tolere edebilenlerde kolistin alternatif tedavi seçeneği olabilir. Önceki yıllarda yapılan çalışmalarda tetrasiklin grubu antibiyotikler genellikle denenmemiştir. Jeong ve ark. (94)’nın 2006 yılında yayınladıkları çalışmalarında sadece tetrasiklin denenmiş olup imipenem duyarlı kökenlerde %6,8, imipenem dirençli kökenlerde ise %55,6 direnç oranı bildirmişlerdir. Güdücüoğlu ve ark. (92) 1997–2000 yılları arasında Yüzüncü Yıl Üniversitesi Araştırma ve Uygulama Hastanesi’nden izole edilen 91 A. baumannii suşunda tetrasikline %60 oranında direnç saptanmışlardır.

Yüksek direnç oranlarına rağmen, halen geniş spektrumlu penisilinler, üçüncü kuşak sefalosporinler, karbapenemler veya bu grup antimikrobiyallerin bir aminoglikozid veya kinolon grubu antibiyotik ile kombinasyonu A. baumannii infeksiyonlarında en sık kullanılan tedavi rejimleridir (94). Ayrıca ciddi Acinetobacter infeksiyonlarında kombinasyon tedavisi

önerilmektedir (31). Kombine antibiyotik tedavisi özellikle hayatı tehdit eden ciddi infeksiyonların ampirik tedavisinde daha geniş etki spektrumu sağlamak, tedavi sırasında dirençli kökenlerin gelişmesinin engellenmesi veya geciktirilmesi, dirençli mikroorganizmalara karşı sinerjistik etki sağlanması, ilaçların doza bağlı toksisitesinin azaltılması ve polimikrobiyal infeksiyonların tedavisinde kullanılmaktadır (100). Kombine ilaç kullanımından önce sinerji testleri önerilmektedir (101). Hastanemizde 1997–2000 yıllarında izole edilen çoklu dirençli A. baumannii izolatlarında sinerji testlerini çalışan Shokrylanbaran ve Tatman-Otkun en yüksek sinerji oranlarını ampisilin sulbaktam/tobramisin ile seftazidim/amikasin arasında bulmuşlardır. Çalıştıkları kombinasyonların hiçbirinde antagonistik etki saptamamışlardır. Ancak çalışmanın yapıldığı yıllarda hastanemizde imipenem direncinin olmadığı hatırlanmalıdır. O yıllarda ampisilin/sulbaktam direnci %77, tobramisin direnci %20, seftazidim direnci %93, amikasin direnci %52’dir (38). Bu nedenle imipenem dirençli bakterilerde sinerji testlerinin yeniden çalışılması gerekmektedir.

Antibiyotik direnci, hastanelerde ciddi sağlık sorunudur. Bu sorunun hızlı büyümesinin başlıca nedeni yoğun ve uygunsuz antibiyotik kullanımıdır. Aztreonam ve 3. kuşak sefalosporinlerin kullanımının karbapenem dirençli Acinetobacter türlerinde artışa neden olduğu bulunmuş ve dirençli türlerin yayılımını azaltmak için antibiyotik kullanımının azaltılması önerilmiştir (43). Hastanemizde çoklu ilaç dirençli A. baumannii kökenlerinin endemik duruma gelmesinden YBÜ’de geniş spektrumlu sefalosporinlerin, karbapenem grubu ve aminoglikozid grubu antibiyotiklerin fazla kullanılması sorumlu olabilir. Zarilli ve ark. (102) çalışmalarında dirençli A. baumannii kökenlerinin epidemik duruma gelmesi ile bu grup antibiyotiklerin yoğun kullanımının paralel olduğunu göstermişlerdir.

Tiplendirme çalışmalarında hedef, soyutlanmış ve genotiplendirilmiş olan kökenlerin epidemiyolojik olarak birbirleri ile ilişkili olup olmadıklarını ortaya koyup, ilişkili ise bu ilişkiyi derecelendirmektir (103). Mikroorganizmaların moleküler tiplendirilmesinde mükemmel tekrarlanabilirliği ve yüksek ayırt edici gücü PFGE’yi tüm dezavantajlarına rağmen en iyi alternatif yapmaktadır ve birçok araştırmacı tarafından moleküler yöntemler içinde altın standart olarak kabul edilmiştir (67,75). Seifert ve ark. (104) A. baumannii ile yaptıkları PFGE standardizasyonunda ve laboratuvarlar arası tekrarlanabilirlik çalışmasında ApaI restriksiyon enzimini kullanmışlar ve epidemiyolojik olarak ilişkili bakterilerin ayrımının laboratuvarlar arasında uyumlu olarak yapılabildiğini göstermişlerdir. Biz de çalışmamızda imipenem dirençli suşların tek klondan gelip gelmediklerini araştırmak için PFGE’yi seçtik ve çalışmamızda ApaI restriksiyon enzimini kullandık. Ayrıca PCR yapmayı