(Ort.±SD) n=40 n=40 n=40 P SAB (mmHg) 125±11 124±13 131±13 =0.023
DAB (mmHg) 76±9 74±10 77±9 =0.279
Grafik 2. Grupların ilaç-ilaçlar öncesi, ortalama SAB/DAB değerleri.
E T O + F E N T E T O + D O R M E T O G ru p 1 4 0 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 O rt a la m a 7 7 7 4 7 6 1 3 1 1 2 4 1 2 4 T A D ia s to lik T A S is to lik İL A Ç Ö N C E S İ T A D E Ğ E R L E R İ
Gruplar bilgisayar destekli randomizasyon planı ile homojen olmayan bir şekilde ayrıldıkları için ASA ve SAB yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (Tablo 4, Tablo 5).
Grupların cinsiyet ayrımına göre karşılaştırılmasında anlamlı olarak bir farklılık gözlenmedi (P=0.360) (Tablo 6, Grafik 3).
Tablo 6. Gruplardaki cinsiyet dağılımı. GRUPLAR
GRUP 1 GRUP 2 GRUP 3
Parametre
(Ort.±SD) n=40 n=40 n=40 P
KADIN 26 28 24
ERKEK 14 12 16 =0.360
Toplam 40 40 40 120
Grafik 3. Gruplardaki cinsiyet dağılımı.
Çalışma ilaçları verildikten sonra ilaçların hastaların spontan solunumu üzerine olan etkileri açısından gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (P<0.0001). Grup 1 ve Grup 2 arasında farklılık gözlenmedi (P>0.05). Grup
1 ve Grup 3 arasında farklılık gözlendi (P<0.0001). Grup 2 ve Grup 3 arasında da farklılık gözlendi (P<0.0001) (Tablo 7, Grafik 4).
Tablo 7. Gruplarda ilaç-ilaçların hastaların spontan solunumu üzerine olan etkileri.
GRUPLAR
GRUP 1 GRUP 2 GRUP 3
SOLUNUM (dk)
n=40 n=40 n=40 P
YOK 0 0 30
VAR 40 40 10 <0.0001
Toplam 40 40 40 120
Grafik 4. Gruplarda ilaç-ilaçların hastaların spontan solunumu üzerine olan etkileri.
Gruplar arası verilen ilaç-ilaçların hastalarda gelişebilecek myoklonus üzerine etkileri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi (P<0.0001). Grup 1 ve Grup
2 (P<0.0001, Grup 2 ve Grup 3 arasında (P=0.003) ve Grup 1 ve Grup 3 arasında anlamlı farklılık gözlendi (P<0.0001) (Tablo 8, Grafik 5).
Tablo 8. Gruplardaki myoklonus görülme sıklığı ve şiddetinin dağılımı.
GRUPLAR
GRUP 1 GRUP 2 GRUP 3
MYOKLONUS n=40 n=40 n=40 P 0 4 20 32 1 6 12 8 <0.0001 2 10 8 0 3 20 0 0 Toplam 40 40 40 120
Gruplarda görülen myoklonus derecelerinin toplamı Grafik 6’da gösterilmiştir. Grafik,
gruplarda görülen myoklonus sıklığı ve kullanılan ilaçların myoklonus insidansını azaltması yönünden anlamlıdır (Grafik 6).
Gruplarda ilaç öncesi kalp atım hızı (KAH) ile ilaç sonrası KAH’ları karşılaştırılmış ve gruplar arasında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır (P>0.05) ) (Tablo 9, Grafik 7).
Tablo 9. Gruplar arası ilaç öncesi/ ilaç sonrası KAH’ların karşılaştırılması.
GRUPLAR
GRUP 1 GRUP 2 GRUP 3
KAH (dk)
n=40 n=40 n=40 P
İlaç öncesi 88±16 94±17 94±17
İlaç sonrası 85±15 92±16 90±16 >0.05
Toplam 40 40 40 120
Gruplarda ilaç öncesi ve ilaç sonrası SAB ve DAB değerleri karşılaştırıldı. Verilen ilaçların hastalarda TA üzerine olan etkileri araştırılmıştır. İlaçların TA üzerine olan etkileri açısından tüm gruplar arasında istatistiksel olarak belirgin bir fark bulunmuştur (p< 0.0001).
Birinci grupta etomidat sonrası ortalama TA değerlerinde %10’na yakın bir düşüş tespit edildi. İkinci grupta etomidat ve midazolam sonrası ortalama TA değerlerinde %15’na yakın bir düşüş tespit edildi. Üçüncü grupta etomidat ve fentanly sonrası ortalama TA değerlerinde %20’na yakın bir düşüş tespit edildi (Tablo 10, Grafik 8).
Tablo 10. Grupların, ilaç –ilaçlar öncesi ve sonrası SAB-DAB değerlerinin karşılaştırılması (Ortalama±SD).
GRUPLAR
GRUP 1 GRUP 2 GRUP 3
SAB-DAB
n=40 n=40 n=40 P
İlaç öncesi SAB 125±11 124±13 131±13
İlaç sonrasıSAB 118±10 107±11 105±11 <0.0001
İlaç öncesi DAB 76±9 74±10 77±9
İlaç sonrasıDAB 68±8 64±8 62±7 <0.0001
Grafik 8. İlaç sonrası ortalama SAB veDAB değerleri.
6. TARTIŞMA
Etomidat imidazol türevi non barbitürat hipnotik bir intravenöz anestezik ajandır. Hemodinamik açıdan rezervi kısıtlı hastalarda anestezi indüksiyonu amacıyla 1973 yılından beri kullanılmaktadır. Çok düşük kardiyovasküler ve respiratuar yan etki profiline sahip olması avantaj olurken istenmeyen yan etkileri de vardır. Enjeksiyon ağrısı ve myoklonus ve adrenal supresyon kullanıma girdiği günden beri çeşitli araştırma ve tartışma konusu olmuştur. Enjeksiyon ağrısı lipid solüsyonu eklenerek elde edilen lipuro formu il e çözülmüştür (etomidate-lipuro®,B Braun Melsungen, Melsungen Almanya), fakat myoklonusu ilgili problem hala tartışılmaktadır (83-86).
Etomidatın kullanıldığı durumlarda, özellikle indüksiyonda en sık karşılaşılan ve güçlük yaratan durum olan myoklonus, özellikle premedike edilmemiş hastalarda %50-80 oranında görülmektedir, premedike edilmişlerde ise bu oran % 10-60 oranındadır ve bunların %6-12 oranında ise şiddetli olabilmektedir. Bu durum hasta konforunu bozabilmektedir (45,46, 83, 87-89).
Miyoklonus, etomidat enjeksiyonundan sonra tipik olarak kaslarda değişken olabilen regüler ve simetrik benign kontraksiyonlar olarak tanımlanmıştır. Myoklonusun spesifik oluşum mekanizması zayıf bir şekilde anlaşılmış olsa da altta yatan etiyolojinin beyinde iskelet kaslarının hareket ve kontrolünü sağlayan nöronların hypereksitabilitesi ile ilgili olduğuna inanılmaktadır. (90, 91).
Bu çalışmada elektif cerrahi planlanan yetişkin hastalar rasgele seçilerek üç gruba ayrılmış; birinci gruba sadece etomidat, ikinci gruba etomidat ve midazolam ve üçüncü gruba etomidat ve fentanil verilmiş ve miyoklonus oranları gözlemlenmiştir.
Birinci grupta (etomidat), myoklonus %50 (n=20) şiddetli, %25 (n=10) orta, %15 (n=6) hafif ve %10(n=4)’unda ise hiç gözlenmemiştir.
İkinci grupta (etomidat ve midazolam), myoklonusun şiddetli formu hiç gözükmezken, %20 (n=8) orta, %30 (n=12) hafif ve %50 (n=20)’inde hiç gözlenmemiştir.
gözükmez iken, %20 (n=8) hafif form ve %80 (n=32)’inde ise hiç gözlenmemiştir.
Etomidat retiküler aktive edici sistemi baskılayan gama-amino bütirik asit (GABA) reseptörleri ile etkileşir. GABA reseptör etkileşimi ile iskelet kas kontrolü ile ilgili yolaklar daha duyarlı hale gelebilir ve böylece spontan sinir transmisyonu oluşabilir. Bütün bunlar sonuçta myoklonik kas kontraksiyonuna neden olabilir.
Myoklonusun nasıl oluştuğuna dair açıklamalardan biri de bilinçli halden bilinçsiz hale geçişte, beyin korteksi altındaki subkortikal yapıların geçici disinhibisyonudur. Bunun tahmin edilen sebebi ilaç etkinliğini merkezi sinir sisteminin değişik bölgelerinde farklı zamanlarda başlamasıdır. Bu farklı zamanlarda başlama, merkezi sinir sistemindeki farklı reseptör afinitesi veya bölgesel homojen olmayan reseptör dağılımındaki değişiklikler veya merkezi sinir sistemindeki homojen olmayan ilaç dağılımlı lokal kan akışında kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca etomidat talamokortikal trakt içindeki inhibe edici ve uyarıcı etkilerin dengesinde bir değişiklik olması sonucunda somatosensoryal yolak potansiyellerinin amplitüdünü artırır (92, 93, 94).
Benzodiazepin ve narkotik analjeziklerden fentanil kombinasyonuyla yapılmış olan çalışmalarda myoklonusun kaybolması disinhibisyon teorisini desteklemektedir. Fentanil ve benzodiazepinlerin subkortikal yapılar üzerine kısıtlayıcı etkilerinin olduğu bilinmektedir (95).
Etomidatın bu istenmeyen yan etkisi olan myoklonusun engellenmesine yönelik farklı çalışmalar mevcuttur. Özellikle benzodiazepinler, narkotik analjezikler ve etomidatın küçük dozlarda indüksiyondan önce kullanılması ön plandadır.
Giese ve arkadaşlarının (96) 100 mcg fentanil ön tedavisiyle yaptıkları çalışmada myokolonus oranını %8 olarak bildirmişlerdir.
Stockham ve arkadaşlarının (97) fentanilin farklı dozlarıyla yaptıkları (100, 250, 500 mcg) çalışmalarında 500 mcg fentanil grubunda myoklonik kas hareketlerinin olmadığını ancak tüm hastalarının apneik olduklarını rapor etmişlerdir.
mcg fentanil ön tedavisi 2 dakika öncesinde verildiğinde, myoklonus üzerine etkisi olmadığını belirtmişlerdir. Gerekçelerinde ise fentanil etkisinin başlama süresinin 2 dakikadan uzun olmasına bağlamışlardır.
Hueter ve arkadaşları (99) premedike edilmiş hastalarda 0,3 mcg/ kg dozunda sufentanili indüksiyondan 150 saniye önce verdiklerinde myoklonusu azalttığını ve herhangi bir yan etki olmadan kullanılabileceğini bildirmişlerdir.
Khalil ve ark'larının (100) alfentanil kullanarak yaptıkları bir çalışmada opioidlerin etomidata bağlı gelişen myoklonik aktivite üzerine etkileri araştırılmıştır. 0,3 mg/kg dozda iv verilen etomidat sonrası gözlenen myoklonus oranları salin verilen grupta %90 iken, opioid verilen grupta %25 olarak bulunmuştur.
Kelsaka ve ark’ larının (101) yaptığı bir çalışmada etomidat kullanımı öncesinde verilen remifentanilin etomidat myoklonusu üzerine etkisini araştırmışlardır. Çalışmada elektif cerahi planlanan toplam 60 hasta iki gruba ayrılmış, plasebo grubuna sadece etomidat verilirken, çlışma gurubuna etomidattan 2 dk önce 1mcg/ kg remifentanil verilmiştir. Plasebo grubunda %70 myoklonus görülürken remifentanil grubunda % 6.7 myoklonus gözlenmiştir. Sonuçta remifentanil kullanımı ile sedasyon, apne , kaşıntı vb. yan etki olmaksızın etomidata bağlı myoklonusu ciddi olarak azalttığı gösterilmiştir.
Benzodiazepin ön tedavisi yapılan çalışmalarda myoklonusun engellenmesinde başarısız olduğunu bildiren yayınların yanında Schwarzkopf ve arkadaşlarının (102) 0,015 mg/kg dozunda midazolam ile placebo kontrollu çalışmalarında myoklonus insidansında azalma olduğunu belirtmişlerdir.
Altmayer ve ark. (65) 1 mg oral flunitrazepam ile premedikasyondan ve etomidat uygulanmasından sonra fentanil verilen 112 hastada genel olarak %78.5 oranında myoklonik hareket sıklığına rastlamışlardır.
Kulka ve ark. (103) premedikasyon için oral flunitrazepam ve etomidat uygulanmasından hemen önce 0.1 mg fentanil kullanmışlar ve yalnızca %8 oranında myoklonus sıklığı bildirmişlerdir.
Doenicke ve ark.(104) tarafından bildirilen çalışmada; 1 mg oral Lorazepam ve etomidat indüksiyonundan sonra fentanil verilen hastaların %38’ inde myoklonik hareketler gözlemişlerdir.
Başka farklı bir çalışmada NMDA reseptör antagonistleri olan 60 mg magnezyum sülfat ile ketaminin farklı iki dozu 0,2 ve 0,5 mg/kg dozlarında kullanıldıklarında etomidat ile oluşan myoklonusun magnezyum sülfat grubunda efektif bir şekilde azalttığı, ketaminin ise etkisiz olduğu sonucuna varmışlardır (105).
Helmers ve ark'larının (106) 83 hastada yaptıkları bir çalışmada da 83 hasta 3 gruba ayrılmış. Premedikasyonda oral diazepam verildikten sonra 1. gruba İV 5 mg droperidol, 2. gruba 0,1 mg fentanil ve plasebo grubuna da normal salin verilerek etomidat indüksiyonu yapılmıştır. Fentanil ve droperidol grubunda etomidat myoklonusu anlamlı derecelerde düşük bulunmuştur.
Kortilla ve ark'larının (107) yaptığı bir çalışmada etomidat ve tiopental ile fentanil veya diazepam eklenmiş kombinasyonları yaptıkları 104 olguluk bu çalışmada myoklonusun sıklığı fentanil eklenmiş gruplarda istatistiksel açıdan anlamlı olarak düşük bulunmuştur.
Carlos ve ark'larının (108) yaptığı benzer bir çalışmada da premedikasyonun etomidat anestezisine etkileri araştırılmıştır. Çalışmada elektif ameliyat için hazırlanan 74 hasta arasından rast gele seçilen bir gruba premedikasyon uygulanmamış, diğer iki gruba fentanil veya diazepam ile premedikasyon uygulanmıştır. Sonuçta; fentanil veya diazepam eklenen gruplarda myoklonus sıklığında belirgin bir azalma gözlendiği belirtmişlerdir.
Aissaoui ve ark’ larının (109) yaptığı bir çalışmada da etomidat kullanımı öncesinde verilen priming dozun ( normal ilaç dozunun %10’ u) etomidat myoklonusu üzerine etisini araştırmışlardır. Çalışmada elektif cerrahi planlanan toplam 46 yetişkin hasta 2 gruba ayrılmış. Plasebo gruna 0.3 mg / kg etomidat verilirken, diğer gruba etomidat verilmeden 60 sn önce 0.03 mg/ kg etomidat ve sonrasında yine 0.3 mg/ kg etomidat verimiş sonuçta plasebo grubunda myoklonus %87 oranında görülürken priming doz etomidat verilen grupta %26 oranında myoklonus gözlenmiştir.
Çalışmamızda ek olarak verilen ilaçların, hastaların spontan solunumu üzerine olan etkilerini de araştırdık. Sadece etomidat ve etomidat ile midazolam verilen grupta ilaç sonrası hastalarda spontan solunum korunurken, etomidat ile fentanil verilen grupta %25 (n=10) hastada spontan solunum korunurken, %75 (n=30) hastada spontan solunumun gittiğini tespit ettik. Bu hastalara maske ile oksijen vererek solunumlarını destekledik.
Sonuç olarak çalışmamızda, kardiak ve respiratuar rezervi kısıtlı olan hastalarda anestezi indüksiyonu amacıyla tercih edilen etomidat' ın istenmeyen yan etkilerinden olan myoklonus, sadece etomidat verilen grupta %90 oranında gözlenirken, etomidat ile midazolam verilen grupta %50 oranında ve etomidat ile fentanil verilen grupta ise %10 oranında gözlemlenmiştir.
Çalışmamızın neticesi olarak etomidat’a bağlı gelişen myoklonusu midazolam’ın anlamlı derecelerde düşürdüğünü (%50), fakat fentanilin, midazolamdan daha etkili olarak etomidat myoklonusunu önlediğini (%90) tespit ettik.
7. SONUÇ
Çalışmamızda sonuç olarak kardiyak ve respiratuar rezervi kısıtlı olan hastalarda anestezi indüksiyonu amacıyla tercih edilen etomidat' ın istenmeyen yan etkilerinden olan myoklonus, sadece etomidat verilen grupta %90 oranında gözlenirken, etomidat ile midazolam verilen grupta %50 oranında ve etomidat ile fentanil verilen grupta ise %10 oranında gözlemlenmiştir.
Çalışmamızın neticesi olarak etomidat’a bağlı gelişen myoklonusu midazolam’ın anlamlı derecelerde düşürdüğünü (%50), fakat fentanilin, midazolamdan daha etkili olarak etomidat myoklonusunu önlediğini (%90) tespit ettik.
Çalışmamızda ek olarak verilen ilaçların, hastaların spontan solunumu üzerine olan etkilerini de araştırdık. Sadece etomidat ve etomidat ile midazolam verilen grupta ilaç sonrası hastalarda spontan solunum korunurken, etomidat ile fentanil verilen grupta %25 (n=10) hastada spontan solunum korunurken, %75 (n=30) hastada spontan solunumun gittiğini tespit ettik. Bu hastalara maske ile oksijen vererek solunumlarını destekledik.
8. ÖZET
Bu çalışmada, 120 hastada etomidat indüksiyonu sonrasında gelişen myoklonusun önlenmesinde benzodiazepin ve opioid etkinliği karşılaştırılmıştır.
Bu çalışmada yetişkin ve elektif cerrahi planlanan 120 hasta rastgele seçilerek üç gruba ayrıldı. Birinci gruba (etomidat) sadece 0.3 mg/kg dozunda etomidat verildi. İkinci gruba (etomidat ile midazolam), etomidattan 2 dk önce 0.03 mg/kg midazolam ve 0.3 mg/kg dozunda etomidat verildi. Üçüncü gruba (etomidat ile fentanil), etomidattan 2 dk önce 1.5 mikrogram/kg fentanil ve 0.3 mg/kg etomidat verilmiştir.
Sonuç olarak kardiak ve respiratuar rezervi kısıtlı olan hastalarda anestezi indüksiyonu amacıyla tercih edilen etomidat' ın istenmeyen yan etkilerinden olan myoklonus, sadece etomidat verilen grupta %90 oranında gözlenirken, etomidat ile midazolam verilen grupta %50 oranında ve etomidat ile fentanil verilen grupta ise %10 oranında gözlemlenmiştir.
Çalışmamızın neticesi olarak etomidat’a bağlı gelişen myoklonusu midazolam’ın anlamlı derecelerde düşürdüğünü (%50), fakat fentanilin, midazolamdan daha etkili olarak etomidat myoklonusunu önlediğini (%90) tespit ettik.
Çalışmamızda ek olarak verilen ilaçların, hastaların spontan solunumu üzerine olan etkilerini de araştırdık. Sadece etomidat ve etomidat ile midazolam verilen grupta ilaç sonrası hastalarda spontan solunum korunurken, etomidat ile fentanil verilen grupta %25 (n=10) hastada spontan solunum korunurken, %75 (n=30) hastada spontan solunumun gittiğini tespit ettik. Bu hastalara maske ile oksijen vererek solunumlarını destekledik.
Ayrıca kullandığımız ilaçların, hastaların TA ve KAH’na olan etkilerini de inceledik. Birinci grupta etomidat sonrası ortalama TA değerlerinde %10’na yakın bir düşüş tespit edildi. İkinci grupta etomidat ve midazolam sonrası ortalama TA değerlerinde %15’na yakın bir düşüş tespit edildi. Üçüncü grupta etomidat ve fentanly sonrası ortalama TA değerlerinde %20’na yakın bir düşüş tespit edildi. Ayrıca KAH yönünden ise, belirgin bir değişiklik gözlenmedi.
8. SUMMARY
COMPARISON OF EFFICACY OF MIDAZOLAM AND FENTANYL IN ETOMIDATE