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Segundo Johnson et al. (2008), fatores neurotróficos são uma família de polipeptídios necessários para a sobrevivência de uma população neuronal determinada, estão relacionados com o desenvolvimento, manutenção e regeneração destas células. Em estados normais, estes fatores são principalmente sintetizados pelo tecido-alvo e usados para a viabilidade do corpo celular da célula nervosa. Após uma lesão nervosa, estes fatores são sintetizados por células não neuronais (células de Schwann e fibroblastos) no tronco nervoso e agem no suporte do crescimento do axônio. Estes fatores podem ser classificados em três grandes grupos.

O primeiro é o das neurotrofinas, que incluem: fator de crescimento de nervo (NGF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), neurotrofina 3 (NT-3), neurotrofina 3/4 (NT3/4) e neurotrofina 6 (NT-6). O segundo é o das neuroquinas, que englobam: fator inibidor de leucemia (LIF) e fator neurotrófico ciliar (CNTFs). E o terceiro, é a superfamília de fator de crescimento transformador β (TGF- β: TGF-β1, TGF- β2, TGF- β3) e fator neurotrófico derivado de células da glia (GDNF). Neste estudo, as funções de cada um foram relacionadas à prevenção da degeneração após uma lesão ou promovendo a regeneração.

Lundborg et al. (1986) realizaram experimento em defeito de nervo periférico em ratos, colocando um tubo de silicone em Y no coto proximal, um dos braços do Y foi preenchido com enxerto de nervo e o outro com enxerto de tendão. Os pesquisadores observaram que houve migração de axônios apenas para o braço com enxerto de nervo. Este estudo aponta para a influência do meio no crescimento do axônio, neste experimento os autores sugeriram a produção de fatores neurotróficos pelas células de Schwann do tecido nervoso.

Matsumoto et al. (1999) demonstraram reinervação em modelo experimental com neurorrafia término-lateral, sem lesão do nervo doador, usando um tubo de silicone em Y. Demonstraram, principalmente, que as células de Schwann presentes no segmento distal produziram uma variedade de fatores humorais que interferiram no brotamento axonal. Alguns destes fatores que haviam sido produzidos pelas células de Schwann migraram para o epineuro e foram transplantados por difusão para o perineuro. Assim eles teriam provocado o brotamento de axônios a partir do nodo de Ranvier mais próximo da lesão nervosa periférica. Segundo os autores, o passo crucial para o brotamento foi a invasão das células de Schwann para o epineuro do nervo doador.

Lundborg e Sweden (2000), em artigo de revisão, demonstraram que a morte de células no gânglio da raiz dorsal vista após a transecção de um nervo periférico podia ser substancialmente diminuída, em número de células, através da aplicação de fator de crescimento de nervo no local da lesão. Os autores também demonstraram que, do ponto de vista clínico, estes fatores neurotróficos teriam enorme importância na evolução das lesões de nervos periféricos, embora não soubessem ainda qual seria a melhor via, dose ou mecanismo de ação destes fatores.

Após uma lesão nervosa, sabe-se que, nos estágios iniciais, uma grande quantidade de fatores relacionados à regeneração nervosa infiltra a área da lesão, vinda dos dois cotos e formando um fluido composto de plasma, fluido intraneural, axoplasma e outros componentes celulares. Uma grande quantidade de fatores ativadores como o fator de crescimento de nervos (nerve Growth factor - NGF), o fator neurotrófico ciliar (Ciliary neurotrophic factor – CNTF), o fator de crescimento de fibroblasto (Fibroblastic growth factor – FGF) e o fator neurotrófico derivado do cérebro, entre outros, podem ser extraídos deste fluido, desempenhando papel de indução e nutrição da regeneração das fibras nervosas. Talvez o entendimento da influência deste microambiente na diferenciação das células-tronco em células de Schwann possa permitir o uso destes agentes indutores como estímulo para a diferenciação (Lundborg e Sweden, 2000; Chen et al. 2006).

Segundo Lago et al. (2009), após a lesão de um nervo periférico, o sistema nervoso adulto responde aumentando a disponibilidade de fatores neurotróficos e estimulando o crescimento axonal. A adição exógena destes fatores neurotróficos pode aumentar a resposta regenerativa e prevenir a perda de neurônios,

especialmente quando os axônios não têm como manter a continuidade ou contato. A partir disso, tem-se sugerido que uma combinação de fatores neurotróficos possa potencializar a regeneração nervosa, mais do que quando um fator é usado isoladamente.

As células de Schwann desempenham papel importante durante a degeneração walleriana, produzindo e secretando uma variedade de fatores neurotróficos além de secretar componentes da matriz extracelular e lamina basal por onde os axônios em regeneração caminham em direção ao coto distal. Uma das razões para a falha na regeneração nervosa que cronificou é a inabilidade da célula de Schwann de sustentar o trofismo e a interação com os axônios em crescimento.

Segundo Chen et al. (2007), as células-tronco transplantadas para um tecido em regeneração podem ter a habilidade de se diferenciar e se integrar ao tecido local e agir como uma célula-tronco progenitora ou induzir atividade endógena regenerativa, evocando a produção de fatores tróficos e ou substâncias de suporte. Entre estes fatores, o fator neurotrófico e as proteínas da matriz extracelular têm um papel importante na sobrevivência e na proliferação de axônios e células de Schwann.

Também em 2007, Lykissas et al., avaliaram o efeito da eritropoetina administrada sistemicamente na regeneração nervosa periférica através da neurorrafia término-lateral. Sabe-se que a eritropoetina é uma glicoproteína que exerce efeito neuroprotetor, efeito esse multifuncional, com ação direta e indireta sobre os nervos. Além disso, ela protege da hipóxia e diminui a reação inflamatória local, além de efeito antiapoptótico por mecanismo não esclarecido. Os autores concluíram que a eritropoetina estimulou a regeneração nervosa nas primeiras semanas apenas e que estudos acerca da via de administração e dose precisariam ser esclarecidos, a fim de promover a manutenção do efeito.

Piskin et al. (2008) avaliaram o efeito de regeneração do gel de plaquetas interposto entre cotos secionados de nervo ciático em ratos. O defeito entre os cotos foi de um centímetro. Seccionou-se um centímetro do nervo ciático e a reconstrução microcirúrgica foi feita usando-se um tubo de silicone interposto entre os cotos. O tubo de silicone foi preenchido com o gel de plaquetas em um dos grupos experimentais. O intuito foi testar os possíveis efeitos regenerativos a partir dos fatores de crescimento existentes em grânulos das plaquetas: fator de crescimento derivado de plaquetas, Interleucinas, fator angiogênico derivado de plaquetas, fator

de crescimento endotelial derivado de plaquetas, fator de plaquetas quatro e fator transformador de plaquetas. Os autores concluíram que o gel de plaquetas não ofereceu vantagens quanto à regeneração nervosa.

Chunzhen et al. (2008), em experimento de secção de nervo ciático em ratos, usaram cola de fibrina associada ao fator de crescimento de nervo e encontraram melhores resultados eletrofisiológicos, morfométricos e funcionais quando empregaram a cola de fibrina e o fator de crescimento comparados aos grupos que empregaram apenas um ou nenhum deles.

Segundo Lykissas et al. (2007), vários fatores de crescimento têm promovido a regeneração de nervos e têm sido bem documentados em diferentes modelos de lesão nervosa periférica e central. Entretanto, os fatores que estimulam a reinervação colateral estão relacionados em uma pequena lista de referências na literatura e os autores citam apenas dois estudos: Caroni and Gramdes (1990) e Liuzzi e Tedeschi (1991), nenhum deles relacionado a células-tronco.

Os fatores de crescimento da cola de fibrina foram estudados por Nunes et al., (2012) que concluíram que o reparo nervoso término-lateral mostrou o mesmo padrão de recuperação, independentemente do tipo de reparo utilizado, evidenciando que a adição de fator de crescimento nervoso na cola de fibrina não foi suficiente para a potencialização dos resultados.