Osteoporoz tedavisinin amacı hastanın yakınmalarını gidermek ve yaşam kalitesini artırmak, kaybolan kemik kütlesini yerine koymaya çalışmak, komplikasyonları önlemek, geciktirmek ve oluşmuş komplikasyonları tedavi etmektir. Osteoporoz oluşumunda kemik yapım-yıkım dengesi bozulmuştur. Yıkım, yapımın önüne geçmiştir. Bu nedenle osteoporoz tedavisinde rezorpsiyonun önlenmesi daha öncelikli görünmektedir. National Osteoporosis Foundation (NOF); T-skoru -2 ve altında olan hastalara ve T-skoru -1,5 ile -2 arasında olup bir veya daha fazla risk
faktörü olan tüm kadınlara tedavi verilmesini tavsiye etmektedir (67,68). Kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçlar:
- Kalsiyum - Vitamin D metabolitleri - Östrojenler - Kalsitonin - Bifosfonatlar - Anabolik steroidler - Tibolon - İpiriflavon
- Selektif östrojen reseptör modülatörleri Kemik formasyonunu artıran ilaçlar. - Parathormon
- Anabolik steroidler - Floridler
Hormon Tedavisi (HT) :
Östrojenlerin kemik dokusuna olan etkileri tam olarak bilinmesede, osteoblastlar üzerinde etkili olabilecekleri ya da osteoblast oluşumunda etkili olan ve düzenleyici etkilere sahip IL-1 veya TNF-alfa gibi sitokinlere etki edebilecekleri düşünülmektedir (69). Östrojenlerin kalsitonin salgılanmasını artırarak veya lokal faktörleri etkileyerekte bu görevi yerine getirmesi mümkün gibi gözüküyor. HT halen osteoporoz’un önlem ve tedavisinde önemli bir yöntemdir. Yıllardan beri HT’nin kalça kırıklarının önlenmesindeki etkinliğine ait bir çok delil mevcuttur (70,71). 3140 perimenopozal ve postmenopozal kadının ortalama 2,5 yıl izlendiği bir çalışmada, hormon replasman tedavisinin uygulandığı kadınlarda, tedavinin uygulanmadığı kadınlara göre düzeltilmiş nispi kırık riskinin 0.75 olduğu hesaplanmıştır (72). Yine benzer şekilde omurga kırıklarında da etkili olduğuna dair araştırmalar mevcuttur (73).
Deri altına yerleştirilen östradiol implantları, kemik dokusu kaybını önleyebilmektedir. McKay Hart ve ark. (74), her 6 ayda bir 50 mg'lık östradiol implantı yerleştirilen, ooforektomi geçirmiş 19 kadını, 2 yıl boyunca izlemişlerdir. Bu uygulamayla lomber omurgada kemik mineral dansitesi, her yıl %4.3 oranında artmıştır. 3 yıl süreyle uygulanan aynı tedavinin, bilgisayarlı tomografiyle ölçülen
trabeküler kemik yoğunluğunu her yıl %3.3 oranında artırdığı da bildirilmiştir (75). İmplant tedavisiyle kemik dansitesinde sağlanan en fazla artış, tedavi sırasındaki östradiol düzeyleri en yüksek olan kadınlarda elde edilmektedir (76). Transdermal östrojen tedavisi de oral östrojen tedavisine benzer etkilere sahip gözükmektedir.
Riis ve ark (77) perkütan östrojen ve oral progesteron ile tedavi edilen postmenopozal kadınlardaki kemik mineral yoğunluğunun arttığını kanıtlamışlardır. Kardiyovasküler problemler halen postmenopozal dönemdeki kadınlarda en sık karşılaşılan hastalıklardan birisidir (78). Bu konu ile ilgili ilk çalışmalar HT’in kardiak fonksiyon üzerine pozitif etkilerini göstermiştir. Pines ve ark. (79) 12 aylık HT kullanımını takiben aortik akım parametrelerinde artışlar göstermiştir. Benzer sonuçlar transdermal östradiol ile de gösterilmiştir (80,81).
Yine, 4 ve 6 aylık HT tedavilerinin araştırılması sonucunda, HT’nin sol ventrikül fonksiyonunu düzeltiği dair kanıtlar bulunmuştur (82,83). Hipertansif hastalarda da benzer etki tespit edilmiştir (79,84). Light ve ark.’da (85) bu etkiyi randomize plasebo-kontrollü bir çalışmada göstermiştir. HT’nin HDL (yüksek- dansiteli lipoprotein), total kolesterol, trigliserit üzerine artırıcı, LDL (düşük-densiteli lipoprotein) üzerine düşürücü etkisi de bu bulguları destekler türdendir (86). Ancak ne var ki hormon replasmanının kardiyak fonksiyona hiçbir faydasının olmadığı sonucuna varan çalışmalar bu konudaki fikirlerimizde büyük bir şüphe uyandırmıştır. Transdermal ve oral östrojenin kullanıldığı 3 kısa çalışmada, kardiyak fonksiyona etki ile ilgili herhangi bir kanıt bulunamamıştır (79, 87).
Randomize, kontrollü bir çalışmada, Kessel ve ark. (88) postmenopozal sağlıklı kadınlarda 12 aylık düşük doz HT kullanımı sonrası herhangi bir kardiyak fonksiyon değişikliği tespit etmemiştir. HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) çalışmasının sonuçları da benzer bir şekilde HT’nin kardiyak fonksiyonlardaki etkisizliğini göstermiştir (40).
Tatjana ve ark.’da (89), 157 postmenopozal sağlıklı kadın üzerinde yaptıkları randomize çift-kör plasebo-kontrollü bir çalışmada konjuge östrojen’in sol ventriküler sistolik fonksiyonu üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmışlardır. Sonuçta 2 yıllık kullanım sonrası dahi hiçbir grupta sol ventriküler sistolik fonksiyonu üzerine pozitif bir etki tespit edilmemiştir. Son olarak 16.608 postmenopozal kadında da bu etki gösterilmiştir. Konjuge östrojen (0.625 mg/g) ve beraberinde (2.5 mg/g) medroksi- progesteron asetat (MPA) kullanan grupta araştırma 8,5 yıl devam etmesi tasarlanırken 5. yılda ortaya çıkan yan etkiler nedeniyle durdurulmuştur. Halen
araştırmanın bir alt grubu (histerektomize olmuş postmenopozal kadınlarda sadece konjuge östrojen kullanımı) devam etmektedir. Diğer östrojen rejimlerinde ve dozlarında gösterilmemiş olsada bu araştırma akla birçok soru getirmiştir. Bu geniş araştırmada ortaya çıkmıştır ki, konjuge östrojen kardiyovasküler hastalık, inme, pulmaner emboli ve meme kanseri insidansını arttırmıştır. Araştırmada östrojenin osteoporotik kırıklar ve kolorektal kanser riskini azaltığıda tespit edilmiştir (90).
Östrojenin bilinen diğer negatif etkisi de meme dokusu üzerinedir. Östrojen meme epitelyumial hücreleri üzerinde proliferasyonu uyarıcı bir etkiye sahiptir. Hem endojen hemde eksojen östrojenin meme kanseri patogenezinde yeri önemlidir (91). Az önce belirtilen 16.608 postmenopozal kadın üzerinde yapılan araştırmada konjuge östrojenin invazif meme kanserinde %27 oranında relatif bir artışa sebep verdiği bulunmuştur (90). Benzer sonuç 51 araştırmanın derlendiği bir meta- analiz’de de bulunmuş ve artış oranı %35 olarak tespit edilmiştir (92) Diğer yandan unutulmamalıdır ki, östrojenin tromboemboli riskinde 1,5 ile 3 kat arasında bir artışa neden olduğuna dair birçok kanıt mevcuttur (90,93,94).
HT amacıyla kullanılan östrojenler (2): - Doğal östrojenler 17 β östradiol Mikronize östradiol Östradiol valerat Östradiol - Konjuge östrojenler
Konjuge equin östrojen - Sentetik östrojenler
Etinil östrojen Dietilstilbesterol HT’de kullanılan progestinler (39):
- Doğal progesteronlar Progesteron
Mikronize progesteron Didrogesteron
- Sentetik progesteronlar
Estran ( noretisteron, noretisteron asetat, noretinodrel, linestrenol) Gonan (norgestrel, desogestrel, gestoden, levonorgesterol)
Pregnanlar (medroksiprogesteron asetat, medrogeston, siproteron asetat)
HT’ nin endikasyon ve kontrendikasyonları (5). HT’de yeni-modern-güncel kontrendikasyonlar: ♦ Orijini belirlenmemiş vajinal kanamalar
♦Aktif ciddi karaciğer hastalığı ♦Akut derin ven trombozu ♦Akut tromboembolik hastalık
♦Memenin yeni karsinomu( eski karsinom için farklı düşünülebilir)
♦Endometriumun yeni karsinomu( eski karsinom için farklı düşünülebilir) ♦Endometriosis (karşılanmamış östrojen kullanımı)
♦Lipid metabolizması konjenital hastalıkları
HT’ nin geleneksel-klasik-eski endikasyonları (5). ♦Sıcak basması, gece terlemeleri, insomnia
♦Ruhsal değişimler, anksiyete, irritabilite, hafıza ve konsantrasyon zayıflığı ♦Genital yollarda atrofi, disparoni, üretral sendrom, libido kaybı
♦Cilt incelmeleri, prolapsus, inkontinans ♦Serebrovasküler atak, koroner kalp hastalığı ♦İskelet sistemi sorunları
HT’nin yeni-modern-güncel endikasyonları (5) ♦Migren çeşitli formları
♦Sigara kullanımı ♦Obezite
♦Yatağa bağımlılık
♦Tedavi olunmamış yada tedavideki hipertansiyon ♦Kardiovasküler hastalıklar
♦Alzheimer hastalığı
♦Serebrovasküler hastalık, myokard infarktüsü sonrası sekonder profilaksi
Sonuç olarak hormon relasman tedavisi bir çok faydasının yanında bazı riskleride beraberinde getirmektedir.
Tibolon
19-Nortestesteron türevi olan Tibolon, Noretinodrelden ek bir 7-alfa metil gurubu ile ayrılırken; noretisterondan üçüncü ve beşinci C arasındaki çift bağ yerine beşinci ve onuncu C’lar arasında çift bağ olmasıyla ayrılır. Tibolon sistemik dolaşıma katıldıktan sonra metabolitlerine ayrılmaktadır. Bu metabolitleri 3-alfa-OH, 3-beta-OH ve delta-4 izomeridir. Ana bileşik ve metabolitleri hedef organ üzerinde zayıf östrojenik, zayıf gestajenik ve çok zayıf androjenik etki gösterir. Çalışmalar Tibolonun östrojenik etkisinin etinil östradiolün 1/30’u kadar progestajenik aktivitesinin ise noretisteronun 1/8’i kadar olduğunu göstermiştir. Oral verilim sonrası plazmada birbuçuk-dört saat sonra pik yapar, feçesle atılır. Yarılanma ömrü 45 saat kadardır. Tibolon ve metabolitleri enterohepatik dolaşıma katılmaz. 25 mg/gün’lük dozlarında kullanılan Tibolon postmenopozal olgularda vazomotor semptomların düzeltilmesinde ve özellikle libidonun arttırılmasında etkin bulunmuştur (5).
Menopozda bir yılını doldurmuş kadınlarda kesintisiz kullanıldığında düzensiz kanamalarla karşılaşılmamaktadır. Tibolon kullanımında genelde endometriyumda atrofi olur ve Tibolonun hiperplaziye sebep olmadığı savunulmaktadır (95). Tibolonun fibrinojen seviyesini düşürürken antitrombin-3 seviyelerini arttırdığı ve fibrinoliz aktivitesini hızlandırdığı gösterilmiştir. Tibolon VLDL, total kolesterol, LDL düzeylerinde değişiklik yapmazken trigliseridleri düşürür, HDL-K düzeyini düşürürken HDL2-K düzeylerini değiştirmemektedir (5). Tibolonun iki yıl süreyle kullanımında önceden osteoporozu bulunan postmenopozal olguların %8’inde KMY artışı yaptığı bildirilmiştir (96).
Kalsiyum:
Kalsiyum absorpsiyonu yaş ilerledikçe özellikle menopozal dönemden sonra aktif vit D’nin azalmasına bağlı olarak azalır. Osteoporozdan korunmak için pozitif Ca dengesi mutlak gereklidir. Günlük 1000 mg Ca desteği özellikle diet ile alımın az olduğu kadınlarda, kemik kaybını önleyici ve kırıkları azaltıcı etki göstermektedir (97). Bunun yanında, östrojen kullanımı aktif vit D düzeylerini arttırarak günlük ihtiyaç duyulan Ca dozunu azaltmaktadır. Ca dengesinin sağlanması için, östrojen tedavisi alan bir kadının günlük 1000 mg elemental Ca ihtiyacı vardır; bu ihtiyacın 500 mg’ını diet ile aldığı düşünülürse, 500 mg Ca desteği uygulanmalıdır (98,99). Postmenopozal osteoporozda optimal günlük Ca alımı östrojen replasmanı alan kadınlarda 1000 mg, almayanlarda 1500 mg ve 65 yaşın üzerinde 1500 mg
olmalıdır. Piyasadaki Ca ürünleri farklı miktarlarda elemental Ca içermektedir: Ca karbonat %40, Ca laktat %13, Ca glukonat %9. Kalsiyum, 500 mg’ı geçmeyen tek doz halinde ve yemekle beraber alındığında yararlanımı en fazladır. Aşırı miktarda Ca alımı böbrek taşı insidansını az miktarda arttırmaktadır (100).
Vitamin D:
Kalsiyum hemostazının en önemli düzenleyicilerinden biri D vitaminidir. Yaşlılıkla birlikte deri ve böbreklerin aktif D vitamini sentez kabiliyetleri ve intestinal Ca emilimi azalır. Günde 400-800 IU D vitamini verilerek barsaktan Ca emilimi artırılabilir, kemiğin yeniden yapılanması baskılanabilir ve sınırda vit D yetersizliği olan hastalarda kemik kitlesinde artış sağlanabilir. Chapuy ve ark’ları yaşlılarda günlük 1000 mg Ca ile birlikte 800 IU vit D desteği ile fraktürlerin %30-40 oranında azaltılabileceğini göstermişlerdir (101). Osteoporoz tedavisi amacıyla vit D’nin aktif metabolitlerinden olan kalsitriol ve alfakalsitriol kullanımı vit D süplemantasyonundan farklıdır. Günlük 0,25-1 μg kalsitriol verilen hastalarda vertebra ve apendiküler kemiklerde KMY artışı saptanmıştır (102).
Kalsitonin
Antirezorptif ajan olan kalsitonin, tiroid parafolüküler veya C hücreleri tarafından sentez edilen bir peptid hormondur. Kalsitoninin esas rolü, kemik mineral metabolizmasını düzenlemektir. Bunu osteoklastlar ve dolaylı yoldan PTH üzerine dizginleyici etkisiyle gerçekleştirir. Kemikte, özellikle reseptörleri açısından zengin olan osteoklastların matürasyonunu bloke ederek sayısını ve aktivitesini azaltır. Postmenopozal dönemde vertebra fraktürlerinde 2/3 oranında azalma sağladığı ileri sürülmektedir. En sık kullanılan formlar intranazal sprey ve cilt altı injeksiyonlardır. Yan etkileri, özellikle yüksek doz uygulamalarda ortaya çıkan hipokalsemi ve iki yıldan uzun süreli kullanımında ortaya çıkan antikalsitonin antikorlarının tedavi edici etkiyi azaltmasıdır (103).
Bisfosfonatlar :
Bisfosfonatlar, kemik yüzeyine bağlanarak osteoklast faaliyetlerini engelleyen, stabil pirofosfat analoglarıdır. İlk kullanıma geçen disodyum etidronat, osteoporozun tedavisi ve önlenmesinde 14 gün etidronat, bunu takibeden 76 gün kalsiyum takviyesi şeklinde kullanılınır. İlk çalışmalarda etidronat’ın 2-3 yıllık kullanımı ile kırık oranını azalttığı tespit edilmiş (104,105), ancak bu etki çok şiddetli hastalığı olanlarda sadece 3-4 yıl takipte gözlenebilmiştir (106). Başlangıçta üç yıllık daimi
kullanım için ruhsat ancak daha sonra yedi yıllık veriler elde edilince bu süre kısıtlaması kaldırılmıştır (107). Primer olarak vertebra dışı kırık etkinliğine sahip olduğu kabul edilmiştir, ancak başka bir kohort çalışmada kalça kırıklarını de önleyebileceği gösterilmiştir (108). İlk olarak günde tek tablet olarak piyasaya sürülen alendronat ise diğer önemli tedavi edici bir bifosfonattır. Alendronat ile yapılmış çok fazla çalışma vardır. Başlangıç çalışmalarında tanı konmuş osteoporozlu hastalarda vertebral kırıklarda %48 azalma gözlenmiştir (109). Aynı sonuç FIT (Fracture Intervention Trial) çalışmasında önceden mevcut kırığı olan hastalarda da gösterilmiştir (110).
Kırığa karşı etkisi etidronat ile yapılan az sayıdaki çalışma sonuçlarına benzer bulunmuştur. Ancak omurga ve kalça, özellikle femur boynu kemik kütlesi üzerine daha etkilidir. Bu durum ikinci FIT çalışması sonuçlarıyla desteklenmiştir. Bu çalışmada düşük KMY’na sahip, ancak mevcut kırığı olmayan hastalar alendronat ve plasebo gruplarına ayrılmış, hastalara ilk iki yıl 5 mg sonraki iki yıl 10 mg/gün alendronat verilmiştir. Tüm gruplarda başlangıça göre KMY değerlerinde benzer artışlar olmuştur. Başlangıç KMY değerleri DSÖ osteoporoz kriterleri içinde yer alan hastalarda klinik kırık oranlarında %36 azalma gözlenmiştir (111).
Vertebra dışı kırıklardaki azalma ilk olarak FIT çalışmasının kırık grubunda, gözlenmiş, Avrupa'da düşük KMY olan hastalarda yapılan başka bir çalışma ile benzer sonuçlar alınmıştır (112). Bulgular bir metaanaliz çalışma ile de desteklenmiştir (113). Son dönem çalışmalarda alendronatın kalça kırıklarında belirgin ve klinik olarak önemli azalmalara sebep olduğunu doğrular cinsdendir (114). Son yıllarda haftalık doz uygulaması da ortaya çıkan alendronatın bu yöndeki çalışmaları her iki doz rejimininde benzer etki ve tolere edilebilirliğini göstermektedir (115,116).
Diğer bir bisfosfonat olan risedronatla ilgili postmenopozal osteoporozun önlenme ve tedavisinde yoğun çalışmalar yapılmıştır. Geniş çaplı bir Kuzey Amerika araştırmasında, en az bir vertebral kırığı olan 2458 postmenopozal kadına 5mg/gün risedronat verilmiş ve üç yıllık çalışma sonunda yeni vertebral kırık riskinin %41 azaldığı saptanmıştır. Kırık azalması ilk sene sonunda (%65.9) dahi gözlenmiştir (117). Artışlar lomber omurgada %5.4, femur boynunda %1.6 civarında bulunmuştur ki bu sonuç daha öncekilere göre hafifçe yüksektir (118). Benzer bir Avrupa ve Avustralya çalışmasına en az iki vertebral kırığı oları hastalar alınmış ve 5 mg risedronat verilen grupta plaseboya oranla vertebral kırık oranı %49 azalma
göstermiştir. Vertebra dışı kırıklarda %33 azalma olmuş ancak bu sonuç istatistiksel anlamlılığa ulaşamamıştır (119).
Daha farklı geniş çaplı çalışmada kalça kırığı önleyici etkisi gösterilmiştir. 70- 80 yaşında çok düşük KMY’na sahip kadınlarda anlamlı etki saptanmıştır (120). Son dönemde risedronatın 5 ve 7 yıllık çalışmalarının sonuçları bu ilacın osteoporozun tedavisindeki yerini sağlamlaştırmıştır (121,122). Risedronatında tıpkı alendronat gibi haftalık formu mevcut olup benzer etkinliğe sahiptir (115,123). Diğer bisfosfonatların da postmenopozal osteoporozda etkili oldukları gösterilmiştir. Pamidronat intravenöz infüzyon yoluyla, intermittant olarak verildiğinde etkilidir (124), ancak oral kullanımı yoktur. Diğer bir ajan ibandronat intravenöz kullanım için geliştirilmiştir. Hızlı intravenöz injeksiyonla verilebildiği için yararlı olabilir (125).
Bu ilaçların kullanımındaki ana zorluk, gastrointestinal traktustan emilimlerinin zayıf olmasıdır.Özellikle alendronat gibi aminobisfosfonatların özofajit yapıcı etkileri ortaya çıkarken (126), bazı çalışmalar risedronatın yan etkilerinin daha tolere edilebilir olduğunu düşündürmektedir (127,128). Bütün oral bisfosfonatlar boş mideye suyla alınmayı gerektirir. Ayrıca alendronat ve risedronat dik pozisyonda alınmayı gerektirir. Yeni çalışmalar bifosfonatların, östrojen ve SERM’lerle beraber alınımının bazı katkılarının olabileceğini göstermektedir.Ancak bu kombinasyonun getirdiği maddi yük düşündürücüdür (129,130). Bifosfonatların özellikle prostat ve meme kanseri olgularında tedaviye bağlı kemik kaybına karşı etkili olabileği ileriki araştırmaların konusu olacak gibi gözükmektedir (131).
Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM):
Bir steroid hormon olan östrojenin vücutta birçok sistem üzerinde etki gösterdiğini bilmekteyiz. Hızla ilerleyen teknoloji sayesinde östrojen reseptörlerinin belirlenmesiyle birlikte, bu hormonun etki mekanizmasıyla ilgili bilgilerimiz genişlemiştir. Vücutta uterus, vajina, tuba, overler, plasenta, meme, beyin, yağ dokusu, karaciğer, böbrek, akciğer ve kemik üzerinde östrojen reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir. Günümüzde östrojenin etkilerini modifiye edebilen, değişik organlarda farklı etkiler gösteren ajanlar mevcuttur. Antiöstrojenler denildiğinde akla ilk gelen ajanlar meme kanseri tedavisinde kullanılan tamoksifen ve kemik yoğunluğunu arttıran raloksifendir. Bu ajanlar tedavide kullanılırken şüphesiz farklı sistemlerde etki göstermekte, bu nedenle bazı faydalı ve zararlı etkilere sebep olmaktadırlar.
Antiöstrojenler, özellikle parsiyel agonistik etkilerine dayanarak vücutta östrojenin etkilerini ortadan kaldırırlar. Günümüzde artık antiöstrojen deyimi terkedilmiştir ve bu grubu en iyi tanımladığı düşünülen ‘Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri’ (SERM) tanımı kullanılmaktadır.
SERM’ ler şu şekilde sınıflandırılabilirler (132): 1. Trifeniletilen türevleri • Tamoksifen • Toremifen • Droloksifen • TAT-59 • İdoksifen 2. Benzotiofen türevleri • Raloksifen
3. Saf steroidal antiöstrojenler • ICI 164,384
• ICI 182,780 • EM-800
Raloksifenin kimyasal yapısı ve farmakolojik özellikleri: Raloksifen benzotiofen sınıfından 2. kuşak bir SERM’dir. Hücre çekirdeğinde yerleşik olan östrojen reseptörlerine bağlanarak bazı dokularda östrojen agonistik etki gösterirken, diğerlerinde östrojen aktivitesini inhibe eder (antagonistik etki). Raloksifen lipid metabolizması ve iskelet sistemi üzerine östrojen benzeri, meme ve endometrium üzerine ise antiöstrojenik etki göstermektedir (133-135). Günümüzde alfa ve beta olarak adlandırılan iki ayrı östrojen reseptörü olduğu bilinmektedir ve östrojenin ve SERM’lerin farklı dokularda farklı reseptörleri uyararak etki gösterdikleri düşünülmektedir (136).
Raloksifen bileşiğindeki antiöstrojenik etkiden sorumlu esas bölge alkil-amino- etoksik yan zinciridir. Bu zincirde yer alan nitrojen, spesifik olarak östrojen reseptöründeki aspartat ile etkileşime girmekte ve antiöstrojenik etkinin sergilenmesini başlatmaktadır (137). Raloksifen ülkemizde 60 mg tablet halinde piyasadadır, gıda alımından bağımsız olarak günün herhangi bir saatinde alınabilir.
Büyük oranda ilk-geçiş metabolizmasına tabidir ve çok sayıda glukoronid metabolitleri ortaya çıkmaktadır (138).
Raloksifen’in meme dokusu üzerine etkisi: Raloksifen meme dokusu üzerine antiöstrojenik etki göstermektedir. Hücre kültürü çalışmalarında Raloksifen, MCF-7 gibi östrojen reseptör bağımlı meme tümör hücrelerindeki östrojenle indüklenen proliferasyonu tamamıyla antagonize etmiştir. Tamoksifen’in aksine, Raloksifen MCF-7 hücrelerinin invazifliğinide artırmamaktadır (139,140).
Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) çalışmasının 4 yıllık
sonuçlarında, Raloksifenle tedavi edilen postmenopozal kadınlarda meme kanserinde devam eden risk azalması değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan 7705 kadının 2576’sı plasebo, 2557’si 60 mg/gün Raloksifen, 2572’si 120 mg/gün Raloksifen almak üzere randomize edilmiş. 48 aylık izlem sonrasında 77 vakada meme kanseri tanısı doğrulanmış ve analiz edilmiş. Meme kanserinin tüm tiplerinin insidansı Raloksifen ile (invazyon derecesinden bağımsız olarak) %62 azalmış olup bu oran %0.38’lik bir relatif riske (RR) karşılık gelmektedir. 61 olgu invazif meme kanseri olarak değerlendirilmiş ve RR’de %72’lik bir azalma tespit edilmiş. 54 olgunun östrojen reseptör (ER) statüsü belirlenmiş ve plaseboyla karşılaştırıldığında, Raloksifen ER (+) invazif meme kanseri insidansını anlamlı ölçüde azaltırken (RR:0.16), ER (-) tümörlere etkisiz kalmış (RR:1.13) (141).
Raloksifen’in uterus üzerine etkisi: Östradiol ve Tamoksifenin aksine Raloksifen, endometrium hücrelerinde kreatin kinaz artışına sebep olmaz. Ooferektomize sıçanlarda altı aylık Raloksifen uygulanımının uterus ağırlığını etkilemediği, buna karşın östradiolün uterin ağırlığı 4 kat arttırdığı gözlenmiştir (132). HT ve Raloksifen karşılaştırılmasının yapıldığı bir çalışmada, sekiz hafta sonunda yapılan endometrial biyopsi incelemesinde, Raloksifen grubunda değişiklik saptanmazken, HT grubunda belirgin endometrial proliferasyon bulguları saptanmıştır (132). Goldstein ve ark’larının yaptığı bir çalışmada sağlıklı postmenopozal kadınlara 60 veya 150 mg/gün Raloksifen, 0.625 mg konjuge equin östrojen veya plasebo uygulanmış. Hastaların bir yıllık takipleri sonrasında endometrial kalınlık ve ortalama uterus hacminin plasebo ve Raloksifen ile değişmediği, östrojen ile belirgin olarak arttığı saptanmış (142). Raloksifen’in kardiovasküler sistem üzerine etkileri: Raloksifen’in kardiovasküler sistem ve lipid profiline etkisi östrojen ile büyük oranda benzerlik göstermekle birlikte, etkilenen parametrelerde ve etki düzeylerinde bazı farklılıklar bulunmaktadır. Raloksifen LDL
kolesterol, Lipoprotein (a), total kolesterol, homosistein ve fibrinojen düzeylerini azaltırken, HDL kolesterolde artış sağlamaktadır (143).
Bjarnason ve ark’larının (144) yaptığı bir çalışmada, kolesterol ile beslenen ovariektomize farelerde Raloksifenin, kolesterolün aortik akümülasyonunu azalttığı ve potansiyel bir antiaterojenik ajan olduğu bildirilmiştir. Raloksifen’in iskelet sistemi üzerine etkileri: Östrojenin kemik koruyucu etkilerinin arkasındaki mekanizma tam olarak açığa kavuşturulamamıştır. Bununla birlikte hem östrojen hemde Raloksifenin TGF-β3’ün üretimini uyararak osteoklast benzeri hücrelerin ayrımlaşmasını ve rezorpsiyon aktivitesini engelledikleri görülmüştür (145).
Raloksifen, kemik yıkımını büyük oranda uyaran bir sitokin olan IL-6 ekspresyonunu azaltır. Overleri çıkartılan hayvan modellerinde, östrojen eksikliği ve buna bağlı IL-6 artışına bağlı olarak oluşan kemik kaybı Raloksifen tedavisiyle geri döndürülebilmektedir (146). Osteopeni tanılı ovariektomize faralerde yapılan diğer bir çalışmada Raloksifenin kemik yıkımını östradiol ile gözlenen oranda baskıladığı izlenmiştir (147). Raloksifenin kemik döngüsüne etkisinin araştırıldığı bir çalışmada 8 hafta Raloksifen, plasebo ve östrojen verilen toplam 251 hasta karşılaştırılmış. Raloksifen ve östrojen verilen gruplarda serum ALP, serum OC, üriner piridinolin ve üriner Ca düzeyleri belirgin olarak azalmış. Bu etkinin Raloksifen ve östrojen için benzer olduğu belirtilmiş (148). Raloksifen kemik yoğunluğunu lomber omurlar, total kalça, femur ve total vücut ölçümlerinde arttırmakla beraber vertebral fraktür riskini belirgin oranda azaltan antiosteoporotik bir ajandır (149).
Paratiroid Hormon (PTH)