Nav1.4 kanalı için Ģablon olarak kullanılan NavPas kanalının mekanizmasının daha iyi anlaĢılması ve simülasyon boyunca nasıl bir davranıĢ gerçekleĢtirdiğini anlayabilmek için NavPas kanalı için de VMD programı ile palmitoyloleoylphosphatidylcholine (POPC) lipitleri seçilerek 100x100 Å2 boyutunda xy düzleminde bir lipit zincirinden oluĢan bilayer elde edildi ve protein bu yapının içerisine gömüldü. Membran içine gömülü yapıyı fizyolojik ortama benzetmek için sisteme su molekülü eklemek suretiyle membran protein sistemi oluĢturuldu ve sistemi nötralleĢtirmek ve fizyolojik değeri sağlamak amacıyla 0.15 Molarlık bir iyon konsantrasyonu eklendi ( 34 Na+
, 24 Cl- atomu) ve NavMs sistemi gibi yapılan 100x100x100 Å3
bir sistem kurulmuĢ MD simülasyonunun basamakları tekrarlandı. 100ns MD simülasyonu yapıldı. MD simülasyonunda bir sodyum iyonunun simülasyonun ilk basmaklarında kanal içine girdiği ve sürekli orada bulunduğu gözlemlendi. z koordinatı 6 Å’da bulunan bu iyon için, NavMs ’de kullanılan prosedürün aynısı kullanılarak filtre içindeki iyon kanal boyunca 0 Å’dan 26.5 Å’a kadar 0.5 Å aralıklarla Ģemsiye örnekleme simülasyonu metodu ile z yönünde 0.15 kcal/mol ’lük bir konstraint ile çekilerek PMF hesabı yapılmıĢtır. PMF hesabı 9 ns boyunca tekrarlanmıĢ ve kümülatif bir grafik çizilmiĢtir. PMF hesabı ġekil 4.6’da verilmiĢtir.
ġekil 4.6 : NavPas tek iyon PMF.
Z (Å) E ( k ca l/m o l)
43 ġekil 4.7 : Nav1.4 tek iyon PMF grafiği.
Yapılan PMF hesabından görüldüğü üzere iyonun filtre içinde bulunduğu bölgedeki potansiyel kuyusunun derinliği yaklaĢık 4 kcal/mol olarak hesaplanmıĢtır. Nav.14 kanalı için de 100x100x120 Å3’lük bir sistem oluĢturulmuĢ ve NavPas sistemi ile aynı prosedür olacak Ģekilde MD yapılmıĢtır. 100ns yapılan MD sonucunda Nav1.4’ün filtre kısımında bulunan tek iyon için de PMF hesabı yapılmıĢtır. Kanal boyunca z yönünde -11 Å ’dan 53 Å ’a kadar iyon üzerine uygulanan z yönünde 0.15 kcal/mol’lük bir konstraint ile PMF hesabı yapılmıĢtır. Hesaplama 9 ns boyunca tekrarlanmıĢtır ve kümülatif bir grafik çizilmiĢtir. Elde edilen grafik ġekil 4.7’de verilmiĢtir. Yapılan PMF hesabından z yönünde -2 Å ve 0 Å konumlarında potansiyel kuyuları olduğu ve derinliklerinin de yaklaĢık olarak 7 ile 8 kcal/mol olduğu bulunmuĢtur.
4.4 Sonuç ve TartıĢma
NavPas yapısı üzerine kurulu Nav1.4 kanalından elde edilen PMF ile NavPas PMF kıyaslandığında enerji bariyerlerinin birbirlerine oldukça yakın olması kanalların birbirleriyle olan benzerliğini bir kez daha ortaya koymuĢtur. Nav1.4 kanalının
Z (Å) E n er ji ( k ca l/m o l)
44
homoloji modellemesi için çalıĢılınan NavMs ve NavPas kanallarından elde edilen sonuçlar göstermiĢtir ki filtre yapısı iyon geçiĢinde ki en önemli bölgedir. Doğru bir homoloji modelinin elde edilmesi ve doğruluğunun tespitindeki en önemli basamak da yine bu bölgenin yapısının ve aminoasitlerin yöneliĢlerinin tespitinden geçmektedir. Ġyonların filtre kısımına yönelmesinde ve kanalın aktif duruma geçiĢinin kontrolü için sadece filtredeki aminoasitler değil iyonları bu bölgeye çeken kimyasal çevre dolayısıyla kanalın filtre kısımının dıĢında kalan diğer bölgeler de önem arz etmektedir. Bu nedenle NavPas yapısı hem ökaryotik bir kanal olması nedeniyle hem de Nav1.4 kanalı ile benzerliğinin NavMs kanalına göre daha fazla olması hasebiyle homoloji modeli oluĢturulmasında ve daha gerçekçi bir memeli kanalının ortaya konulmasında daha baĢarılıdır. Bu da modellemede seçilen ve Ģablon olarak kullanılan kanalın önemini bir kez daha göstermiĢ ve yapılan çalıĢmada doğru yolda olunduğunun göstergesi olmuĢtur.
45 5 SONUÇ VE ÖNERĠLER
Nav kanalları biyolojik sistemlerde birçok fonksiyonun çalıĢmasında etkili olan protein yapılardır. Bu yapılardaki herhangi bir iĢlev bozukluğu birçok hastalığın meydana gelmesine neden olmaktadır. Ġlaç tasarımdaki ilk basamak, hastalığa neden olan hedef yapının belirlenmesidir. Potansiyel ilaç tasarımı yapılacak olan bileĢiklerin moleküler yapısının belirlenmesi için hedef yapının analizi önemlidir. Bu yapıların çalıĢma mekanizmalarının aydınlatılması ve ilaç bağlanmasında etkili olan rezidülerin belirlenmesi doğru bir ilaç tasarımı için gereklidir.
Bu tez çalıĢmasında, birçok hastalıkla ilintili olan memeli Nav kanallarının yapılarının belirlenmesi ve çalıĢma mekanizmalarının aydınlatılması için Nav kanallarında iyon geçiĢinin incelenmesi ve ligand bağlanması üzerine çalıĢılmıĢtır. Memeli Nav kanallarının kristal yapılarının olmayıĢı bu kanalların öncelikle homoloji modelinin geliĢtirilmesi gerekliliğini ortaya çıkarmıĢtır. Modelleme yapılmadan önce Ģablon olarak kullanılan bakteriyel kanalların da incelenmesi yapılmıĢ ve iyon geçiĢi ile ligand bağlanması üzerine çalıĢılmıĢtır. Bu bilgiler ıĢığında NavMs kanallarında filtre kısmının 3 sodyum iyonu barındırabildiği anlaĢılmıĢ, 4. iyonun filtre kısmında karalı olarak bağlanamayacağı gösterilmiĢtir. NavMs ve TTX kompleksinin kararlı konformasyonu bulunmuĢ ve TTX bileĢiğinin bağlanmasında etkili olan rezidüler belirlenmiĢtir. Komplekse dair elde edilen sonuçların deneysel çalıĢmalarla uyumlu olduğu bulunmuĢtur.
Tezin asıl hedefi olan memeli Nav kanallarının modellenmesi için bir baĢka kristal yapı olan NavPas kanalı için de serbest enerji hesaplamaları yapılmıĢtır. NavMs ve NavPas kanallarından modellenen Nav1.4 kanalları karĢılaĢtırılarak, memeli Nav kanallarında Ģablon olarak kullanılacak yapının doğru seçiliminin önemi vurgulanmıĢtır. Modellerin karĢılaĢtırılmasıyla elde edilen sonuç homoloji modellemesinde baz olarak kullanılacak yapının, modellemesi yapılacak olan kanalla benzerliğinin en önemli parametre olduğudur. Bu sonuçlar ıĢığında, mevcut kristal yapılar arasında NavPas kanal yapısının memeli Nav kanallarının homoloji
46
modellemesinde Ģablon olarak kullanılması doğru bir modelin ortaya çıkması için oldukça önemlidir.
Bu tez çalıĢmasının Nav kanalları üzerine yapılacak olan çalıĢmalara; yapıların mekanizması, aktif rezidülerinin belirlenmesiyle deneysel çalıĢmaları yorumlayabilmede ve ilaç adayı olabileck bileĢiklerin tasarlanmasında teorik çalıĢmalara baĢlangıç teĢkil etmesi açısından yararlı olacağı düĢünülmektedir. Son olarak tüm bilimsel çalıĢmalarda, teorik ve pratik bilginin birlikte kullanılmasının doğru ve nitelikli sonuçlara daha çabuk götüreceği vurgulanmak istenmiĢtir.
47 KAYNAKLAR
Al-Sabi,A.; McArthur, J.; Ostroumov, V.; French, R.J. Marine toxins that targetvoltage-gated sodium channels. Mar. Drugs(2006), 4, 157-192. Alonso, H., Bliznyuk, A.A., Gready, J.E., Combining docking and molecular
dynamic simuations in drug design. Med. Res. Rev. (2006) 26, 531- 568.
Ashcroft, F.M., Ion Channels and Disease: Channelopathies, Academic Press,
SanDiego,(2000).
Bagneris, C., Decaen, P.G., Naylor, C.E., Pryde, D.C., Nobeli, I., Clapham, D. E., Wallace, B.A., Prokaryotic Navms Channel as a Structural and Functional Model for Eukaryotic Sodium Channel Antagonism, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA (2014). 111:8428.
Bastug, T., Chen, P.C., Patra, S.M., Kuyucak, S., Potential of mean force calculations of ligand binding to ion channels from Jarzynski’s equality and umbrella sampling. J. Chem. Phys. (2008),128.
Bean, B.P., Cohen C.J., Tsien R.W., Lidocaine block of cardiac sodium channels. J
Gen Physiol. (1983) May; 81(5):613-42.
Brunklaus, A., Ellis, R., Reavey E., Semsarian, C., Zuberi, S.M., Genotype phenotype associations across the voltage-gated sodium channel family. J Med Genet. (2014), 51,650-8.
Catterall, W.A., Goldin., A.L., Waxman S.G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium sodium channels. Pharmacol
Rev (2005), 4, 397-409.
Caterall W.A., From ionic currents to molecular mechanisms: the structure and function of voltage-gated sodium channels. Neuron, (2000), 26, 1325. Catterall W.A., Sodium channels, ,nherited epilepsy, and antiepileptic drugs.Annu
Rev Pharmacol Toxicol. (2014), 54, 317-38.
Chang, G., Spencer, R.H., Lee, A.T., Barclay, M.T., Rees, D.C. Structure of the MscL homolog from Mycobacterium tuberculosis: A gated Mechanosensitive ion channel. Science, (1998), 282, 2220-2226. Chen, P.C., Kuyucak, S., Developing a comparative docking protocol fort he
prediction of peptide selevtivity proles: investigation of potassium channel toxins. Toxins, (2012), 4, 110-138.
Chen, P.C., Kuyucak, S., Mechanism and energetics of charybdotoxin unbinding from a potassium channel from molecular dynamics simulations.
Biophys. J. (2009), 96, 2577-2588.
Christ, C., Mark, A.E., van Gunsteren, W.F., Basic ingredients of free energy calculations. J. Comput. Chem. (2010), 31, 1569-1582.
Clare, J.J., Tae, S.N., Nobbs M., Romanos, M.A., Voltage-gated sodium channel as therapeutic targets. Drug Discov Today. (2000), 5, 506, 52.
Clare, J.J., Targeting voltage-gated sodium channels for pain therapy. Expert Opin
48
Cornell, W.D., Cieplak, P., Bayly, C.I., Gould, I.R., Merz Jr., K.M., Ferguson, D.M., Spellmeyer, D.C., Fox, T., Caldwell, J.W., and Kollman, P.A., A second-generations force field fort he simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules. J.Am. Chem. Soc. (1995), 117, 5179-5197.
Deng, Y., Roux, B., Computations of Standard binding free energies with molecular dynamics simulations. J.Phys. Chem. B (2009), 113, 2234-2246. Desaphy, J.F., Dipalma, A., Costanza, T., Bruno, C., Lentini, G., Franchini C.,
George A., Conte Camerino, D., Molecular determinants of state- dependent block of voltage gated sodium channeĢs by pilsicainide. Br
J Pharmacol (2010),160(6):1521-1533.
Doyle, D.A., Cabral, J.M., Pfuetzner, R.A., Kuo, A., Gulbis, J.M., Cohen, S.L., Chait, B.T., MacKinnon, R., The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity. Science, (1998), 280, 69-77.
Dutzler, R., Campbell, E.B., Cadene, M., Chait, B.T., MacKinnon, R., X-ray structure of a ClC chloride channel at 3.0 reveals the molecular basis of anion selectivity. Nature, (2002), 415, 287-294.
French, R.J., Terlau, H., Sodium channel toxins–receptor targeting and therapeutic potential. Current Med. Chem., 2004, 11, 3053-3064.
Gilson, M.K., Zhou, H.X., Calculation of protein-ligand binding energies. Ann. Rev.
Biophys. Biomol, Struct. (2007), 36, 21-42.
Gordon, D., Chen, R., Chung, S.H., Computational methıds of studying the binding of toxins from venomous animals to biological ion channels: theory and applications, Physiol. Rev. (2013), 93,767-802.
Guvench, O., MacKerell, A.D. Jr., Comparison of protein force fields for molecular dynamics simulations methods. Mol Biol., (2008),443, 63- 88.
Hanck, D.A., Nikitina, E., McNulty, M.M., Fozzard, H.A., Lipkind, G.M., Sheets, M.F., Using lidocaine and benzocaine to link sodium channel molecular conformations to state-dependent antiarrhhytmatic drug affinity.Circ Res.(2009), 105(5):492-499.
Hagen, N.A., Fisher, M., Lapointe, B., Souich, P., Chary, S., Moulin, D., Sellers, E., Ngoc, A.H., An open-label, multi dose efficacy and safety study of Intramuscular tetrodotoxin in patients with severe cancer-related pain
Journal of Pain and Sympyom Management, (2007), 34:171-182.
Hille, B., Local anesthetics: Hydrophilic and hydrohobic pathways for the drug receptor reaction. J Gen Physiol, (1977), 69(4):497-515.
Hille, B., Ionic Channels of Excitable Membranes. 3rd ed.: Sinauer Assoc.,
Sunderland, MA, USA, (2001).
Hoeijmakers, J.G., Faber, C.G., Merkies, I.S., Waxman, S.G., Painful peripheral neuropathy and sodium channel mutations. Neurosci Lett. (2015), 596, 51-59.
Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K., VMD- Visual Molecular Dynamics, J.
Molec, Graphics, (1996), 14, 33-38.
Jensen, A.A., Frolund, B., Liljefors, T., Krogsgaard-Larsen, P., Neuronal nicotinic Acetylcholine receptors: Structural revelations, target identicationi and therapeutic inspirations. J. Med. Chem. (2005), 48,4705-4745.
49
Jiang, Y.X., Lee, A., Chen, J.Y., Ruta, V., Cadene, M., Chait, B.T., MacKinnon, R., X-ray structure of a voltage-dependent K+ channel, Nature, (2003), 243, 33-41
Jin, L., Wu, Y., Molecular mechanism od d-dendrotoxin potassium channel recognition explored by docking and MD simulations. J Mol. Recog. (2011), 24, 101-107.
Jin, L., Wy, Y., Molecular mechanism of the sea anemone toxin ShK recognizing the Kv1.3 channel explored by docking and MD simulations. J Chem.
Inf. Model (2007), 47, 1967-1972.
Jorgernsen, W.L., Maxwall, D.S., and Tirado-Rives, J., Development and testing of the OPLS all-atom force field on conformational energetics amd properties of organic liquids. J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 11225- 11236.
Jurkat-Rott, K., Holzherr, B., Fauler, M., Lehmann-Horn, F., Sodium channelopathies of skeletal muscle result from gain or loss of function. Pugers Arc (2010), 460, 239-48.
Kale, L., Skeel, R., Bhandarkar, M., Brunner, R., Gursoy, A., Krawetz, N., Philips, J., Shinozaki, A., Varadarajan, K., Schulten, K., NAMD2 Greater scalability for paralel molecular dynamics. J. Comput.
Phys.(1999)- 151, 283-312.
Kao C.Y., Tetrodotoxin, saxitoxin and their significance in the study of excitation phenomena. Pharmacol Rev,(1966), 18(2): 997-1049.
Khabiri, M., Nikouee, A., Cwiklik, L., Grissmer, S.R., Ettrich, R., Charybdotoxin unbinding from the mKv1.3 potassium channel : a combined computational and experimental study. J Phys. Chem. B (2011), 115, 11490-11500.
King, G.F., Escoubas, P., Nicholson, G.M., Peptide toxins that selectively target insect Nav and Cav channels, Channels, (2008), 2, 100-116.
Klint, J.K., Sen, S., Rupasinghe, D.B., Er, S.Y., Herzig, V., Nicholson, G.M., King, G.F, Spidervenom peptides that target voltage-gated sodium channels: Pharmacological tools and potential therapeutic leads,
Toxicon, (2012), 15, 478-91.
Knapp, O., McArthur, J.R., Adams, D.J., Conotoxins targeting neuronal voltage gated sodium channel subtypes: potential anagesic? Toxins(Basel), (2012), 8, 1236-60.
Kumar, S., Bouzida, D., Swensen, R.H., Kollman, P.A., Rosenberg, J.M., The weighted histogram analysis methıd for free-energy calculations on biomolecules. J. Comp. Chem. (1992), 13, 1011-1021.
Lee, S., Goodchild, S.J., Ahern, C.A., Local anesthetic inhibition of a bacterial sodium channel. J Gen Physiol, (2012), 139(6):507-516.
Lewis R.J., Duterte, S., Vetter, I., Christie, M.J., Conus venom peptide pharmocology, Pharmacol Rev., (2012), 64, 259-98.
Long, S.B., Tao, X., Campbell, E.B., MacKinnon, R., Crystal structure of a mammalian voltage-dependent Shaker family K channel. Science, (2005), 309, 897-903.
MacKerell, A.D. Jr., Bashford, D., Bellott, M., Dunbrack, R.L.,Jr., Evanseck, J.D., Field, M.J., Fisher, S., Gao, J., Guo, H., Ga, S., All-atom empiricial potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins. J Phys. Chem. B (1998), 102- 3586-3616.
50
Mahdavi, S., Kuyucak, S., Mechanism of ion permeation in mammalian voltage- gated sodium channels. Plos One (2015), 10(8):e133000.
Masetti, M., Cavali, A., Recanatani, M., Modeling the hERG potassium channel in a phospholipid bilayer: Molecular dynamics and drug docking studies.
J Comput Chem. (2008),29, 795-808.
Morris, G., M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M.F., Belew, R.K., Goodsell, D.S. and Olson, A.J., Autodock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexiblity. J Computational Chemistry, (2009), 16:2785-91.
Miller, C., The charbydotoxin family of K+ channel-blocking peptides, Neuron, (1995), 15, 5-10.
Mouhat, S., Andreotti, N., Jouirou, B., Sabatier, J.M., Animal toxins acting on voltage-gated potassium channels. Curr. Pharm. Desin, (2008), 14, 2503-2518.
Norton, R.S., mu-conotoxins as leads in rhe development of new analgesics,
Molecules, (2010), 15, 2825-2844.
Nurani, G., Radford, M., Charalambous, K., O’Reilly, A.O., Cronin, N.B., Haque, S., Wallace, B.A., Tetrameric bacterial sodium channels: Characterization of structure, stability, and drug binding,
Biochemistry, 2008, 47 (31) : 8114-21.
Oostenbrink, C., Villa, A., Mark, A.E., and Van Gunsteren, W.F., A biomolecular force field based on the free enthaphy of hydration and solvation: The GROMOS force-field parameter sets 53A5 and 53A6, J
Computational Chem. (2004), 25, 1656-1676.
Payandeh, J., Scheuer, T., Zheng, N. And Catterall, W.A., The crystal structure of a voltage-gated sodium channel, Nature, (2011), 475:353-359.
Pearlman, D.A., Case, D.A., Caldwell, J.W., Ross, W.S., Cheatham, T.E., DeBolt, S., Ferguson, D., Sebel, G., Kollman, P.A., AMBER, a package of computer programs for applying molecular mechanics, normal mode analysis, molecular dynamics, and free energy calculations to simulate the structural and energetic properties of molecules. Comp. Phys. Commun. (1995), 91, 1-41.
Pennington, M.W., Rashid, M.H., Tajhya, R.B., Beeton, C., Kuyucak, S., Norton, R.S., A C-terminally amidated analogue of ShK is a potent and selective blocker of the voltage-gated potassium channel Kv1.3.
FEBBS Lett. (2012), 586, 3996-4001.
Phillips, J., Braun, R., Wang, W., Gumbart, J., Tajkhorshid, E., Villa, E., Chipot, C., Skeel, R., Kale, L., Schulten, K., Scalable molecular dynamics with NAMD, J. Comput. Chem., (2005), 26, 1781-1802. Qiu, S., Yi, H., Liu, H., Cao, Z., Wu, Y., Li, W., Molecular information of
charybdotoxin blockade in the large conductance calcium-activated potassium channel. J. Chem. Inf. Model. (2009), 49, 1831-1838. Ragsdale, D.S., McPhee, J.C., Scheuer, T., Catterall, W.A., Common molecular
determinants of local anesthetic, antiarrihytmic, and anticonvulsant block of voltage-gated Na+ channels, Proc. Natl Acad Sci., USA, (1996) , 93(17):9270-9275.
Rashid, M.H., Kuyucak, S., Affinity and selectivity of ShK toxin fort he Kv1 potassium channels from free energy simulations. J.Phys. Chem. B. (2012), 116,4812-4822.
51
Rashid, M.H., Kuyucak S., Free energy simulations of HsTx1 toxin binding to Kv1 potassium channel complexes: the basis of Kv1.3 selectivity. J. Phys.
Chem. B (2014), 23, 707-19.
Remme, C.A., Wilde A.A:, Targeting sodium channels in cardiac arrhytmia.
CurrOpin Pharmacol. (2014), 15, 53-60.
Ren, D., Navarro, B., Xu, H., Yue, L., Shi Q., Clapham, D.E., A prokaryotic voltage- gated sodium channel. Science, (2001), 294(5550):2372- 2375.
Rodriguez de La Vega, R.C., Possani, L.D., Current views on scorpion toxins specific dor K+ channels. Toxicon, 2004,43, 865-875.
Sali, A., Blundell, T.L., Comparative protein modeling by satisfaciton of spatial restraints. J Mol Biol, 1993, 234, 779-815.
Shen, H., Qiang, Z., Pan, X., Li, Z., Wu, J., Yan, N., Structure of eukaryotic voltage-gated sodium channel at near atomic resolution, Science2017, 355, 924.
Steinbrecher, T., Labahn, A., Toward accurate free energy calculations in ligand protein binding studies. Curr. Med. Chem. (2010), 17, 767-785.
Steinlein., O.K., Mechanisms underlying epilepsies associated with sodium channel mutations. Prog Brain Res. (2014), 213, 97-111.
Terlau, H., Olivera, B. M., Conus Venoms: A rich source of novel channel targeted peptides, Physiol. Rev. (2004), 84, 41-68.
Twede, V.D., Miljanich, G., Olivera, B.M., Bulaj, G., Neroprotective and cardioprotective conopeptides : an emerging class of drug leads.
CurrOpin Drug Discov Devel. (2009), 12, 231-239.
Torrie, G.M., Valleau, J.P., Nonphysical sampling distr,butions in Monre Carlo free-energy estimation: umbrella sampling, J Comp. Phys. (1977), 23, 187-199.
Vanommeslaeghe, K., Hatcher, E., Acharya, C., Kundu, S., Zhong, S., Shim, J., Dariam, E., Guvench, O., Lopes, P, Vorobyov, I., Mackerell, Jr., A.D., CHARMM general force field: a force field for drug-like molecules copatible with the CHARMM all-atom additive biologĢcal force field, J. Comput. Chem., (2010), 31, 671-690.
Wang, G.K., Quan, C., Wangi S.Y., Local anesthetic block of batracghotoxin resistant muscle Na+ channels. Mol Pharmacol, (1998), 54(2):389- 396.
Waxman S.G., Merkies, I.S., Gerrits, M.M.,Dib-Hajj, S.D., Lauria, G., Cox, J.J., Wood, J.N., Wood, C.G., Drenth, J.P., Faber, C.G., Sodium channel genes in pain releated disorders: phenotype-genotype associations and recommendations for clinical use. Lancet Neurol. (2014), 13, 1152-60.
Wul, H., Castle, N.A., Pardo, L.A., Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat. Rev. Drug Discov. (2009), 8, 882-1001. Yarov-Yarovoy, V., Brown, J, Sharp, E.M., Clare, J.J., Scheuer, T., Catterall,
W.A., Molecular determinants of voltage-dependent gating and binding pf pore-blocking drugs in transmembrane segment IIIS6 of the Na (+) channel alpha subunit. J Biol Chem, 2001, 276 (1):20-27. Yi, H., Qiu, S., Cao, Z.J., Wu, Y.L., Li. W.X., Molecular basis of inhibitorypeptide
maurotoxin recognizing Kv1.2 channel explored by ZDOCK and molecular dynam,c simulations. Proteins, (2008), 70, 844-854.
52
Yi, H., Qiu, S., Wu, Y., Li, W., Wang, B., Differential molecular information of maurotoxin peptide recognizing IKCa and Kv1.2 channels explored by computational simulation. BMC Struct. Biol., (2011), 11, 3.
Yu., F.H., Yarov-Yarovoy, V., Gutman, G.A., William A., A Catterall Overview of Molecular Relationships in the Voltage- Gated Ion Superfamily
Pharmacological Reviews, (2005), 57(4)387-395
Zarrabi, M., Naderi-Manesh, H., The investigation of interactions of k-Hefutoxin 1 with the voltage-gated potassium channels: a computational simulation. Proteins, (2007), 71, 144-1449.
Zhang, Y., I-TASSER server for protein 3D structure prediction. BMC
Bioinformatics,9:40 (2008).
Zuliani, V., Fantini, M., Rivara, M., Sodium channel blockers as therapeutic target for treating epilepsy: recent updates. Curr Top Med Chem, (2012), 12, 962-70.
Zuliani, V., Rapalli, A., Patel, M.K., Rivara, M., Sodium channel blockers: a patent review (2010-2014). Expert Opin Ther Pat., (2015), 25, 279- 90.
53 ÖZGEÇMĠġ
Ad-Soyad :Esra Körpe
Uyruğu :T.C.
Doğum Tarihi ve Yeri :1992, Delice
E-posta :esrkrpe@gmail.com
ÖĞRENĠM DURUMU:
Lisans : 2015, Hacettepe Üniversitesi, Fen Fakültesi, Kimya Bölümü Yüksek Lisans :2017, TOBB ETÜ, Mikro ve Nanoteknoloji Anabilim Dalı
YABANCI DĠL: Ġngilizce
TEZDEN TÜRETĠLEN YAYINLAR, SUNUMLAR VE PATENTLER:
Murat Cavus, Esra Körpe, Ali Osman Acar, Serdar Kuyucak, Turgut Bastug “Characterizations of Ion Permeability in NavMs Channel”,Book of Abstract, 1st International Underground Resources And Energy Conference,6-8 Oct.2016. Ali Osman Acar, Esra Körpe, Murat CavuĢ, Serdar Kuyucak, Turgut BaĢtuğ,
“Homology model of mammalian Nav1.4”, 4th International Bahcesehir University (BAU) Drug Design Congress, 13-15 Oct. 2016 Besiktas, Ġstanbul. Esra Korpe, Ali Osman Acar, Murat Cavus, Serdar Kuyucak, Turgut Bastug,
“Mechanism and Energetics of ion and Tetrodotoxin binding to NavMs Channel” Biophyscial Society 61th Annual Meeting, 11-15 February 2017, New Orleans,Louisiana.
Ali Osman Acar, Esra Korpe, Murat Cavus, Serdar Kuyucak, Turgut Bastug, “Homology model of mammalian Nav1.4” Biophyscial Society 61th Annual Meeting, 11-15 February 2017, New Orleans,Louisiana.
Turgut Bastug, Esra Körpe, Murat Cavus, Serdar Kuyucak, Ali Osman Acar,“Molecular Modelling of Sodium Channels” ,Electronic Structure: Therotical and experimental approaches 8th of April 2017, Cavid Erginsoy Seminar Room Department of Physics, METU, Ankara.
54
Ali Osman Acar , Esra Körpe,Murat Cavus, Serdar Kuyucak, “Calculation of Affinity by Molecular Dynamic Simulation Methods” 11th National Affinity Techniques Congress, Adnan Menderes University, 15-17 June 2017,Kusadası, Aydın.
DĠĞER YAYINLAR, SUNUMLAR VE PATENTLER
Esra Korpe , Yasemin Keskek , Vildan Adar Gursoy “ The Researching of interaction between mu-opioid receptor and thymoquinone which is in nigella sativa seed” , 2nd National Calculated Chemistry Congress,Kafkas University, 2- 5 June 2015, Kars,Turkey.