Metabolik Sendrom 1 Tanım

Metabolik sendrom günümüzde gittikçe daha fazla önem kazanan ve üstünde en çok araştırmanın yapıldığı konulardan biri olup abdominal (visseral ve retroperitoneal) obezite, bozulmuş glukoz regülasyonu, yüksek trigliserid, düşük HDL kolesterol, yüksek kan basıncı ve insülin rezistansı ile karakterizedir. İlk kez 1988’de Reaven, çeşitli risk faktörlerinin sıklıkla birarada bulunduğuna dikkat çekmiş ve sendrom X olarak adlandırdığı bu beraberliğin kardiyovasküler hastalıkların gelişme riskini arttırdığını belirtmiştir. Metabolik sendrom, sempatik aktivasyon, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, sistemik inflamasyon, hiperkoagülabilite ve hiperleptinemi gibi bozukluklara yol açar (133–135).

Metabolik sendrom hakkında çeşitli tanımlamalar öne sürülmüştür: 1998’de World Health Organization (WHO) tanımlaması (136), 1999’da European Group for Study of Insulin Resistance (EIGR) tanımlaması(137), 2001’de National Cholesterol Education Program(NCEP) Adult Treatment Panel III (ATPIII) tanımlaması (138), 2003’te American Association of Clinical Endocrinologist (AACE) tanımlaması (139), 20005’te International Diabetes Foundation (IDF) tanımlaması (140) yapıldı. ATP III-NCEP tanımlamasına göre şu 5 kriterden 3 veya daha fazlasının varlığıyla metabolik sendrom varlığı belirlenir: 1) Santral obezite: Bel çevresi ölçümü≥102 cm, ≥88 cm (E,K), 2) Hipertrigliseridemi: Trigliserid ≥ 150mg/dl veya hipertrigliseridemi için tedavi almakta, 3) Düşük HDL-C: HDL-C < 40 mg/dl , < 50 mg/dl (E,K) veya düşük HDL-C için tedavi almakta, 4) HT: Kan basıncı ≥ 130/85 mmHg veya antihipertansif tedavi almakta, 5) Açlık plazma glukozu ≥ 110 mg/dl veya yüksek glukoz değerleri nedeniyle tedavi almakta (138). ATP III, OGGT’yi gerekli görmemesi ve açlık kan şekerini temel alması nedeniyle daha pratiktir. Bu tanımda eksik görülen nokta, insülin direnci olan hastaları kapsamamasıdır (141).

Tablo 1. Metabolik Sendrom Tanımları (136, 138, 140) DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ (WHO) 1999 ULUSALKOLESTEROL EĞİTİMPROGRAMI, ERİŞKİNTEDAVİ PANELIII (NCEPATPIII) 2001 ULUSLAR ARASI DİYABET CEMİYETİ 2005

Diyabet, bozulmuş glikoz toleransı, bozulmuş açlık glisemisi veya insülin direnci ile beraber aşağıdakilerden 2 veya fazlası

Aşağıdakilerden 3 veya daha fazlasının bir arada olması

Santral obezite (Bel çevresi veya BKİ > 30) ile tanımlanmış ve aşağıdakilerden en az 2’sinin varlığı 1. Obezite: BKİ > 30 kg/m2 veya B/K erkeklerde > 0,9, kadınlarda > 0,85 1. Santral obezite: BÇ; erkeklerde > 102, kadınlarda > 88 1. Hipertrigliseridemi ( ≥ 150 mg/dl) veya tedavi alıyor olmak 2. Dislipidemi: trigliserid > 150mg/dl veya HDL–C, kadınlarda < 39 mg/dl, erkeklerde < 35 mg/dl 2. Hipertrigliseridemi ( ≥ 150 mg/dl) 2. Düşük HDL (erkelerde < 40 mg/dl, kadınlarda < 50 mg/dl) veya spesifik tedavi alıyor olmak 3. Hipertansiyon: kan basıncı

> 140/90 mmHg veya antihipertansif tedavi alması

3. Düşük HDL kolesterol (erkeklerde < 40 mg/dl, kadınlarda < 50 mg/dl)

3. .Hipertansiyon: kan basıncı ≥ 135/85 veya antihipertansif tedavi alması

4. Mikroalbuminüri: albumin atılım > 20µg/dakika veya albumin/kreatinin oranı >30mg/g 4.Hipertansiyon: kan basıncı ≥ 135/85 veya antihipertansif tedavi alması

4. Açlık kan şekeri ≥ 100 mg/dl veya tanısı almış tip 2 diyabet.

5. Açlık kan şekeri ≥

10mg/dl 1.2.2. Epidemiyoloji

Metabolik sendrom sıklığı ilerleyen yaş ve vücut ağırlığı artışıyla artar, aynı zamanda incelenen toplumlara göre de değişkenlik göstermektedir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) verilerine göre metabolik sendrom prevalansı, genel popülasyonda %22, 20–29 yaş grubunda %7, 60–69 yaş grubunda %44, 70 yaş üzerinde % 42 olarak bildirilmiştir (142). NHANES 1999–2000 verileri, sendromun sıklığının kadınlarda arttığınaişaret etmektedir (143). 1990’ların başında, Framingham Kalp Çalışmasına katılan, diyabet veya kardiyovasküler hastalığı olmayan 3323 kişide, başlangıçta, metabolik sendrom prevalansı erkeklerde %26,8, kadınlarda %16,6 bulunmuştur. 8 yıllık takip

%47’lik artış saptanmıştır (144). Fransa’da 30–39 yaş grubunda < %5,6 iken, 60–64 yaş grubunda %17,5’e yükselmektedir (145).

Ülkemizde, 2004 yılında yapılan METSAR (Türkiye Metabolik Sendrom Araştırması) sonuçlarına göre 20 yaş ve üzerindeki erişkinlerde metabolik sendrom sıklığı % 35 olarak saptanmıştır. Bu araştırmada kadınlarımızda metabolik sendrom sıklığı erkeklere göre daha yüksek bulunmuştur (kadınlarda % 41.1, erkeklerde % 28.8).Bu sonuçlar bel çevresi sınırları erkeklerde 102 cm, kadınlarda 88 cm olarak yapılan değerlendirmede elde edilen verileredayanmaktadır. Bugün kabul edilen 94- 88 cm sınırları alındığında oran daha da yükselmektedir. (146) Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışmasında, ülkemizdeki erişkinlerde metabolik sendrom sıklığı erkeklerde %31, kadınlarda %43 olarak bulunmuştur. NCEP-ATP III kriterlerine göre metabolik sendrom sıklığı 1990 yılında % 24,4 iken, 10 yıl sonra %36,2’ye yükselmiştir(147).

1988’den 1994’e kadar obeziteye bağlı rahatsızlıklar nedeni ile yapılan doktor ziyaretleri ABD’de %90 oranında artmıştır. Bir yanda genç erişkinlerde obezitenin gittikçe artması, diğer yanda da kas kitlesi azalıp yağ dokusu artan yaşlı populasyon sayısının ve yaşam beklentisinin artması metabolik sendrom prevalansının artmasına neden olmuştur (148).

1.2.3. Patogenez

Metabolik Sendromun ortaya çıkışında başta obezite ve insülin direnci olmak üzere çeşitli mekanizmalar suçlanmaktadır. (141)

1.2.3.1. İnsülin direnci

İnsülin direnci insülinin yapım yeri olan pankreasın ß-hücrelerinden salınmasından, hedef hücrelerde beklenen etkilerini oluşturuncaya kadar olan aşamalarda ortaya çıkabilecek herhangi bir etki azalması olarak tanımlanabilir. Obezite, insülin direncini her aşamasında arttırır (141, 149).

Prospektif çalışmalar hiperinsülinemi ve insülin direncinin, bozulmuş glukoz toleransı geliştirdiğini ve bu glukoz tolerans bozuklugunun da tip-II DM’un öncüsü olduğunu göstermiştir. Tip-II DM’ lu kişilerin normal glukoz toleranslı 1. derece akrabalarında, anne ve babası diabetik olan normal glukoz toleranslı çocuklarda, glukoz tolerans bozukluğu olan normal kilolu ve obez kişilerde ve hafif açlık hiperglisemisi olan tip-II DM’lularda hem bazal hemde uyarılmış plazma insülin

seviyeleri yüksektir (150). İnsülinin etkisindeki kalıtımsal defektten başka obezite, fizik aktivite azlığı gibi edinsel faktörler de insülin etkisinin bozulmasına katkıda bulunur.

İnsülin, hepatik glukoz yapımını inhibe ederek ve iskelet kasında glukoz kullanımını stimüle ederek kan glukozunu düşürür. Glukoz tolerans bozukluğu olanlarda ve tip-II DM’ lu kişilerde insülinin her iki etkisi de bozulmuştur. İnsülin direnci nedeniyle kasta glukoz kullanımı belirgin olarak bozulur ve postprandial plazma glukoz konsantrasyonlarında önemli yükselmeler görülür (151–153).

1.2.3.2. Obezite

Obezitenin insülin direnci, dislipidemi ve hipertansiyon ile ilişkisi (154) göz önüne alındığında metabolik sendromun ortaya çıkmasını sağlayan temel bileşen olduğu söylenebilir ise de, tüm obezlerin bozulmuş metabolik profil ve insülin direncine sahip olmadığı (155) ve yine normal kilolu kişilerde de insülin direnci olabildiğigösterilmiştir (156).

Erkeklerde daha sık gözlenen abdominal yağ dağılımı, “elma şekli”, kadınlarda daha sık gözlenen gluteofemoral yağ dağılımından, “gözyaşı şekli”, kardiyovasküler açıdan daha fazla risk doğurmaktadır. (157) Subkutan depolardan daha çok, özellikle viseral depolar olmak üzere, abdominal yağ ile obezitenin metabolik komplikasyonları arasında güçlü bir ilişki vardır. (158) Abdominal obezite vakalarında VLDL ve trigliserid düzeyleri artmış olarak bulunur. VLDL düzeylerinin yüksek olması LDL kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olmaktadır. VLDL ve trigliserid düzeylerinin yüksek olması ise HDL-kolesterol düzeylerinin düşük olmasına neden olmaktadır (159, 160).

1.2.3.3. Proinflamatuar ve protrombotik durum

Metabolik sendromdaki proinflamatuar ve protrombotik durum kaynağını özellikle intra abdominal ve visseral yağ dokunun sekretuar aktivitesinden alır. Adipositlerin sekretuar özellikleri gittikçe daha iyi tanınmaktadır.

Adipositlerce salınan sitokinler, inflamasyon düzenleyici ve sinyal molekülleri, “adipokin” adını alırlar ve leptin, tümör nekroz faktör alfa (TNF-alfa), interlökin-6, resistin ve adiponektin adipokinlerdendir (161). Bu inflamasyon belirteçlerinin, insülin direnci ve kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkili oldugu

Bastard ve arkadaşları yaptıkları çalışmada; IL–6, TNF-α, Leptin, CRP ve diğer inflamatuar belirteçlerin dolaşımdaki konsantrasyonlarını, diabeti olan ve olmayan obez kadınlarda, sağlıklı zayıf kadınlara kıyasla daha yüksek bulmuşlardır. (164) IL–6, TNF-α ve leptin serum konsantrasyonlarının bu kişilerin beden kitle indeksi (BKİ) değerleri ile belirgin korelasyon içinde olmaları, bu sitokinlerin dolaşımdaki konsantrasyonlarının kısmen de olsa yağ dokusu üretimini yansıttığını göstermektedir.

C reaktif protein, akut faz inflamatuar proteinidir ve insanlarda IL–6, IL–1 ve TNF-α dengesi sonucu üretilir. Son zamanlarda, CRP serum konsantrasyonunun bazal durumda yağ dokusu IL–6 sekresyonu tarafından düzenlendigi ileri sürülmüştür (165). IL–6 ve CRP serum konsantrasyonları arasındaki ilişki de bu hipotezi doğrulamaktadır. CRP düzeylerinin vücut yağ dokusu ölçümleriyle orantılı olduğunu öne süren çalışmalardan birinde zayıflamanın CRP düzeylerinde düşmeye neden olduğu gösterilmiştir (166). Bununla birlikte obezite ve CRP düzeyleri arasındaki bağlantının doğrudan yağ dokusu fazlalığından mı yoksa obeziteye baglı metabolik değişikliklerden mi kaynaklandığı belli değildir. Örneğin insülin direncinin kilo kaybı ile azaldığı bilinmektedir (167–169). Bu bağlamda obezite ve CRP düzeyleri arasında ilişki olduğunu gösteren çalışmalarda plazma CRP düzeyi ve açlık insülin düzeyi arasında da bağlantı olduğu gösterilmiştir (170–173). İnsülin direncinin insülin duyarlılığını arttıran ajanlarla azaltılmasıyla kilo kaybının olmadığı durumlarda bile CRP düzeylerinde düşme saptanması, metabolik sendromdaki inflamasyonun doğrudan yağ dokusu fazlalığından çok metabolik değişikliklerden kaynaklandığını düşündürmektedir (174).

Bunların dışında, metabolik sendroma eşlik eden ve hastalarda aterosklerozun hızlanmasında muhtemel mekanizmalardan biri olan plazminojen aktivatör inhibitörü 1 (PAI–1) ve fibrinojenin yüksekliğinin görüldüğü protrombotik durum da hiperinsülinemi ve yağ dokusu fazlalığı ile ilişkili bulunmuştur. Hiperinsülinemi, karaciğerde fibrinojen ve yapımını uyarmaktadır (175). Ayrıca yağ dokusunun aktif PAI–1 üretiminin bir yeri vardır (176). Bu verilerden yola çıkılarak BKİ, insülin direnci ve PAI–1 düzeyleri arasında doğrudan bir ilişki olduğu söylenebilir.

1.2.4. Tedavi

ATP III de dahil tüm kılavuzlar hayat tarzı değişikliğini metabolik sendrom tedavisinin birinci basamağı olarak görmektedirler. Fiziksel aktiviteyi arttırmak (günde 30 dakika hızlı yürüyüş), düşük enerjili (500–1000 kal/gün daha az enerjili diet), düşük yağ ve düşük kompleks karbonhidratlı diet, kilo vermek ve stresi azaltmak metabolik sendromlu hastalara yapılacak ilk öneriler olmalıdır (138). Hayat tarzı değişikliklerinin yanı sıra hipertansiyon, diabet, hiperlipidemiye yönelik farmakolojik ajanlar kullanmak gerekebilir.