Çalışmamıza 01.04.2009-10.06.2009 tarihleri arasında Süleymaniye Doğum ve Kadın Hastalıkları Hastanesi İnfertilite Polikliniği’ ne başvuran, intrauterin inseminasyon (IUI) endikasyonu nedeniyle KOH programına alınan ve çalışmaya kabul edilme kriterlerini karşılayan 108 hasta dahil edildi. Çalışmamız prospektif, randomize, kontrollü bir çalışma olarak planlandı. Çalışmamız hastanemiz EPK Kurulu tarafından onaylandı.
Belirlenen kriterlere göre seçilen hastalar, KOH için r-FSH + GnRH antagonisti (Grup A: 45 hasta) veya sadece r-FSH (Grup B: 63 hasta) tedavi protokolleri kullanılmak üzere randomize olarak iki gruba ayrıldı.
a) Çalışmaya alınma kriterleri -IUI ile tedavi endikasyonu
-Histerosalpingografi ya da laparaskopi ile tubal pasajın olduğunun tespit edilmesi -Yaş ≥19, ≤39
-VKİ ≥18, ≤27
-Primer ya da sekonder infertilite
-Düzenli menstruel siklusa sahip hastalar (25-32 gün) -Basal FSH <10
-TSH ve prolaktin değerleri normal sınırlarda
-Erkeklerde WHO kriterlerine göre normal semen analizi veya kruger kriterlerine göre en az
% 5 normal morfoloji, 5 milyon / ml motil sperm sayısı
b)Çalışmaya dahil edilmeme kriterleri
-Klinik olarak anlamlı sistemik veya endokrin hastalığın olması
-Histerosalpingografi ya da ofis histeroskopi ile endometrial kavitenin değerlendirilmesi sonucunda polip, submükoz myom, septum uteri gibi yer kaplayan lezyon tespit edilmesi
c)Siklus iptali için kriterler
-Prematür luteinizasyon: KOH sırasında progesteron miktarı ≥1,7 ng/ml -Prematür LH piki: KOH sırasında LH ≥12,1 mIU/ml
-Muhtemel multiple gebelik gelişme ihtimali: Human koryonik gonadotropin (hCG) uygulanma gününde > 15 mm 4’ ten fazla follikül saptanması
Hastaların değerlendirilmesi
Seçilen hastaların ilk muayenelerinde kimlik ve yaş tespiti yapıldı, obstetrik ve jinekolojik özgeçmişleri, menstruel siklus düzenleri sorgulandı. Fizik muayenelerinde kan basıncı, boy, ağırlık ve VKİ ( ağırlık / boy² ) hesaplandı. Sekonder seks karakter gelişimi değerlendirildi.
Rutin pelvik muayeneleri yapıldı. Tedavi öncesinde aşağıdaki laboratuar değerlerine bakıldı.
Açlık kan şekeri, üre, SGOT, SGPT ölçümleri yapıldı. Tiroid fonksiyon testleri yapıldı.
Erken foliküler fazda (2-3. gün) bazal TV-USG yapıldı ve uterus boyutları, endometrium kalınlığı, over boyutları, folikül sayısı ve çapları ölçüldü. Bazal (3. gün) FSH, LH, E2, Prolaktin ölçümleri yapıldı.
Tedavi protokolleri
Çalışmamıza alınan 108 hastanın randomize olarak 45‘ ine (Grup A) r-FSH + GnRH antagonisti , 63‘ üne (Grup B) sadece r-FSH başlandı. Over stimulasyonu menstrual siklusun 3. gününde başlandı. Stimulasyonda r-FSH [(Puregon; Organon, Hollanda) ya da (Gonal-F;
Serono, italya)] kullanıldı. Başlangıç dozu belirlenirken her bir olgu için tahmini over cevabı göz önüne alındı. Buna göre ortalama 75 iü ile başlayan dozlarla sabah s.c. enjeksiyonlar karın bölgesine hastanın kendisi tarafından uygulandı. Stimulasyonun 6-7. gününden itibaren USG ile folikül sayı, boyutu ve serum östrodiol ( E2 ) ölçümleri ile değerlendirilen over cevabına göre yeni doz ayarlaması yapıldı ve stimulasyon hCG gününe dek devam etti.
Sadece r-FSH kullanılan gruptan (Grup B) farklı olarak gonadotropinlerle over stimulasyonu devam ederken, dominant folikül boyutu ≥14 mm olarak saptandığında GnRH antagonisti Cetrorelix flakon (Cetrotide flakon 0.25 mg) 1x1 s.c veya Ganirelix flakon (Orgalutran flakon 0.25 mg) 1x1 sc başlandı. GnRH antagonisti HCG (Pregnyl ampul 500 IU 1x 2) enjeksiyon gününe dek devam edildi. Her iki grupta 1, 2 veya 3 follikülün 17 mm. boyuta ulaştığı saptandığında 10.000 IU HCG (Pregnyl ampul 500 IU 1x 2) ovülasyonu tetiklemek amacı ile uygulandı. Ardından 35.5 saat sonra intrauterin inseminasyon (İUİ) gerçekleştirildi.
Ovülasyonda 14 gün sonra β-HCG bakıldı ve sonucu (+) saptanan hastalarda test 48 saat sonra tekrarlandı. Klinik gebeliği onaylamak için 5-7. haftalarda fetal kalp atımını gösterebilmek amacı ile transvaginal ultrason ( TV-USG) yapıldı.
Sonucu etkileyebilecek faktörler: Kadın yaşı, vücut kitle indeksi (VKİ), infertilite süresi.
Gruplar arasında karşılaştırılacak etkinlik parametreleri:
a) Birincil sonuçlar: klinik gebelik oranı
b) İkincil sonuçlar: indüksiyon süresi, kullanılan total gonadotropin dozu, hCG günü folikülometri sonuçları (≥ 15 mm follikül sayısı ), hCG günü endometriyal kalınlık
İstatistiksel İncelemeler
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Student t test, normal dağılım göstermeyen parametrelerin iki grup arası karşılaştırmalarında Mann Whitney U test kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact test kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
BULGULAR
Çalışmamıza 01.04.2009-10.06.2009 tarihleri arasında Süleymaniye Doğum ve Kadın Hastalıkları Hastanesi İnfertilite Polikliniği’ne başvuran, intrauterin inseminasyon (IUI) endikasyonu nedeniyle KOH programına alınan 108 olgu dahil edilmiştir. Olguların yaşları 21 ile 37 arasında değişmekte olup, ortalaması 31.84±3.73; VKİ ölçümleri 19 ile 26.1 arasında değişmekte olup, ortalaması 24.4±1.88’dir.
Tablo 1:
Min-Max Ort±SD (Medyan)
HCG Günü ≥ 16 mm. Folikül Sayısı 1-3 1,70±0,65 (2) İnfertilite Süresi (yıl) 1,5-20,0 8,18±4,52 (7,75)
Ortalama Stimülasyon Süresi (gün) 6-19 9,63±2,78
Total FSH Dozu (Ü) 450-2100 920,37±338,65
Endometrial Kalınlık (mm) 6,9-13,0 9,37±1,58
n %
Klinik Gebelik
Pozitif 9 8,3
Negatif 99 91,7
Olgularda HCG günü ≥ 16 mm. olan folikül sayıları 1 ile 3 arasında değişmekte olup, ortalaması 1.70±0.65, medyanı 2’dir.
İnfertilite süresi 1.5 yıl ile 20 yıl arasında değişmekte olup, ortalaması 8.18±4.52 yıl, medyanı 7.75 yıldır.
Ortalama stimülasyon süresi 6 gün ile 19 gün arasında değişmekte olup, ortalaması 9.63±2.78 gündür.
Tedavi süresince kullanılan total FSH dozu 450 Ü ile 2100 Ü arasında değişmekte olup, ortalaması 920.37±338.65 Ü’dür.
Endometrial kalınlık 6.9 mm ile 13 mm arasında değişmekte olup, ortalaması 9.37±1.58 mm’dir.
Tablo 2:
GnRH antagonist grubu Kontrol grubu
P Ort±SD Ort±SD
Yaş 32,20±3,41 31,59±3,96 0,403
VKİ 23,71±13,97 24,21±1,79 0,170
Student t test kullanıldı
GnRH antagonist kullanan grup ile kontrol grubu arasında yaş ve VKİ düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Tablo 3:
GnRH antagonist grubu Kontrol grubu Ort±SD (Medyan) Ort±SD (Medyan) P
+HCG Günü ≥ 16 mm.
Folikül Sayısı 1,86±0,59 (2) 1,58±0,67 (1) 0,016*
++İnfertilite Süresi (yıl) 8,39±4,44 8,02±4,60 0,681
++Ortalama Stimülasyon
Süresi (gün) 9,49±2,74 9,73±2,82 0,659
++Total FSH Dozu (Ü) 988,33±323,41 871,83±343,44 0,078
++Endometrial Kalınlık
(mm) 9,26±1,66 9,45±1,53 0,535
+++Erken Lüteinizasyon 0 2 0,509
+Mann-Whitney U test ++Student t test +++Fisher’s Exact Test
*p<0.05
GnRH antagonist kullanan grupta HCG günü ≥ 16 mm. folikül sayısı, kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek saptandı (p<0.05).
İnfertilite süresi, ortalama stimülasyon süresi, total FSH dozu ve endometrial kalınlık açısından GnRH antagonist kullanan grup ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
GnRH antagonist kullanan grup ile kontrol grup arasında hCG günü erken lüteinizasyon nedeni ile iptal edilen siklus sayıları açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Tablo 4:
GnRH antagonist grubu Kontrol grubu
P
n (%) n (%)
Klinik Gebelik
Pozitif 4 (%8,9) 5 (%7,9)
0,860
Negatif 41 (%91,1) 58 (%92,1)
Ki-kare testi kullanıldı
GnRH antagonist kullanan grup ile kontrol grubu arasında klinik gebelik açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).
TARTIŞMA
İUİ uygulanan hastalarda GnRH antagonist kullanımının klinik gebelik oranı üzerine etkileri açısından literatür taraması yaptığımızda ne yazık ki bu konu ile ilgili yapılıp literatürde yayınlanmış sadece 3 yayın mevcut idi.
Hastalar demografik özellikleri açısından incelendiğinde literatürdeki yayınlarda GnRH antagonist kullanılan IUI hasta grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunamamıştır (p>0.05). Allegra ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada olguların yaş ortalaması GnRH antagonist alan grupta 33 iken kontrol grubunda 32.5, ortalama infertilite süresi GnRH antagonist alan grupta 2.7 yıl iken kontrol grubunda 2.9 yıl olarak saptanmıştır (74). Crosignani ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada olguların yaş ortalaması GnRH antagonist alan grupta 31.1 iken kontrol grubunda 31.2, VKİ ortalaması GnRH antagonist alan grupta 22.5 iken kontrol grubunda 22.6, ortalama infertilite süresi GnRH antagonist alan grupta ile kontrol grubunda 2.8 yıl olarak bulunmuştur (124). Williams ve ark.’nın 2004’ de yaptıkları çalışmada ise olguların yaş ortalaması GnRH antagonist alan grupta 34 iken kontrol grubunda 33, ortalama infertilite süresi GnRH antagonist alan grupta 23 ay iken kontrol grubunda 17 ay olarak gözlenmiştir (125). Çalışmamızda GnRH antagonist alan grup ile kontrol grubu olgular ortalama yaş, VKİ ve infertilite süresi açısından incelendiğinde, her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Hastalar siklus özellikleri açısından incelendiğinde; Allegra ve ark.’ın 2007’de yaptıkları çalışmada ortalama stimülasyon süresi GnRH antagonist alan grupta 9.2 gün iken kontrol grubunda 9.7 gün saptanmış, her iki grup arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05) (74). Crosignani ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada ortalama stimülasyon süresi GnRH antagonist alan grupta 9.7 gün iken kontrol grubunda 9.1 gün saptanmış, tedavi süresi GnRH antagonist alan grupta kontrol grubuna göre klinik olarak önemsenmeyecek derecede artmış olarak saptanmıştır (p =0.02) (124). Biz de çalışmamızda ortalama stimülasyon süresini GnRH alan grupta 9.49 gün kontrol grubunda ise 9.73 gün olarak gözledik, her iki grup arasında ortalama stimülasyon süresi açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptamadık (p>0.05) (125).
Allegra ve ark.’ın 2007’ de yaptıkları çalışmada tedavide kullanılan total FSH dozu GnRH antagonist alan grupta 1072.5 IU iken kontrol grubunda 1257.4 IU olarak hesaplanmış, GnRH antagonist alan grupta kullanılan total FSH dozu istatistiksel açıdan anlamlı derecede az kullanıldığı saptanmıştır (p=0.009) (74). Çalışmamızda ise tedavide kullanılan total FSH
dozu GnRH alan grupta 988.33 IU iken kontrol grubunda 871.83 IU olarak gözlendi;. total FSH dozu açısından her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptamadık (p>0.05).
HCG günü ≥16 mm. folikül sayısı açısından literatür incelendiğinde GnRH antagonist alan grup ile almayan grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.
Allegra ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada HCG günü ≥16 mm. folikül sayısı GnRH antagonist alan grupta 3.08 iken kontrol grubunda 3.2 olarak gözlenmiştir (74). Crosignani ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada HCG günü ≥16 mm. folikül sayısı her iki grupta da 1.5 olarak saptanmıştır (124). Williams ve ark.’nın 2004’de yaptıkları çalışmada ise HCG günü
≥16 mm. folikül sayısı GnRH antagonist alan grupta 1.8 iken kontrol grubunda 2.1 olarak gözlenmiştir (125). Çalışmamızda ise HCG günü ≥16 mm. folikül sayısı GnRH antagonist alan grupta 1.86 iken kontrol grubunda 1.58 olarak saptanmış, GnRH antagonist alan grupta HCG günü ≥16 mm. folikül sayısı kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek olarak saptandı (p<0.05).
Williams ve ark.’nın 2004’de yaptıkları çalışmada endometrial kalınlık GnRH antagonist alan grupta 10.4 mm. iken kontrol grubunda 9.7 mm. olarak gözlenmiş; her iki grup arasında endometrial kalınlık açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05) (125). Çalışmamızda endometrial kalınlık GnRH antagonist alan grupta 9.26 mm. iken kontrol grubunda 9.45 mm. Olarak ölçülmüş, her iki grup arasında endometrial kalınlık açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).
Allegra ve ark.’ nın 2007’de yaptıkları çalışmada GnRH antagonist kullanan 144 hastanın 10’ unda (%7) , kontrol grubunda 154 hastanın 54’ ünde (%35) erken lüteinizasyon saptanıp siklus iptal edilmiş ve fark istatistksel olarak anlamlı saptanmış (p<0.0001) (74).Çalışmamızda hCG günü erken lüteinizasyon nedeni ile iptal edilen siklus sayıları açısından anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
Çalışmamızın ve literatürdeki 3 yayının da birincil sonucu olan klinik gebelik oranı incelendiğinde; Allegra ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada klinik gebelik oranı GnRH antagonist alan grupta % 53.8 iken kontrol grubunda % 30.8 olarak saptanmış; GnRH antagonist alan grupta klinik gebelik oranı kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olarak gözlenmiştir (p=0.017) (74). Crosignani ve ark.’nın 2007’de yaptıkları çalışmada klinik gebelik oranı GnRH antagonist alan grupta % 12.2 iken kontrol grubunda % 12.6 olarak gözlenmiştir, her iki grup arasında klinik gebelik açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05) (124). Williams ve ark.’nın 2004’de yaptıkları çalışmada ise klinik gebelik oranı GnRH antagonist alan grupta %12 iken kontrol grubunda %7 olarak
gözlenmiştir; her ne kadar GnRH antagonist alan grupta gebelik şansı daha yüksek gibi görülse de istatistiksel olarak incelendiğinde her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05) (125).Bizim çalışmamızda klinik gebelik oranı GnRH antagonist alan grupta % 8.9 iken kontrol grubunda % 7.9 olarak saptandı, iki grup arasında klinik gebelik oranı açısından fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05).
SONUÇ
Çalışmamızın amacı IUI tedavisinde kullanılan ovülasyon indüksiyon protokollerinde gonadotropinlere ek olarak GnRH antagonistlerinin kullanılmasının klinik gebelik oranları açısından anlamlı farklılık yaratıp yaratmadığını araştırmaktır.
GnRH antagonistlerinin kullanımının prematür LH piki oluşumunu engelleyerek gebelik oranlarını arttırdığına dair çalışmalar (74) olmasına rağmen bizim çalışmamızda GnRH antagonisti kullanan grup ile kontrol grubu arasında hCG günü erken lüteinizasyon nedeni ile iptal edilen siklus sayıları ve klinik gebelik oranları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05).
Çalışmamızın sonuçlarına göre IUI tedavisinde GnRH antagonistlerinin kullanılması anlamlı değildir.
KAYNAKLAR
1. Chaffkin LM, Nulsen JC, Luciano AA and Metzger DA. A comparative analysis of the cycle fecundity rates associated with combined human menopausal gonadotropin (HMG) and intrauterine insemination (IUI) versus either HMG or IUI alone. Fertil Steril 1991:55:252-257.
2. Nulsen JC, Walsh S, Dumez S and Metzger DA. A randomised and longitudinal study of human menopausal gonadotropin with intrauterine insemination in the treatment of infertility. Obstet Gynecol 1993:82:780-786.
3. Hannoun A, Abu-Musa A, Kaspar H and Khalil A. Intrauterine insemination IUI:
the effect of ovarian stimulation and infertility diagnosis on pregnancy outcome.
Clin Exp Obstet Gynecol 1998:25:144-146.
4. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, Overstreet JW, Factor-Litvak P, Steinkampf MP, Hill JA, Mastroianni L, Buster JE, Nakajima ST. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999:340:177-183.
5. Nuojua-Huttunen S, Tomas C, Bloigu R, Tuornivaara L and Martikainen H.
Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome. Hum Reprod 1999:14:698-703.
6. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, Sartor BM, Rye PH and Pyrzak R. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multipl cycles of clomiphene citrate- intrauterine insemination. Fertil Steril 2002:78:1088-1095.
7. Duran HE, Morshedi M, Kruger T and Oehninger S. Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success. Hum Reprod Update 2002:8:373-384.
8. Hournard BS, Juang MP, Soules MR and Fujimoto VY. Factors influencing pregnancy rates with a combined clomiphene citrate/gonadotropin protocol for non-assisted reproductive technology fertility treatment. Fertil Steril 2002:77:384-386.
9. Kaplan PF, Katz SL, Thompson AK and Freund RD. Cycle fecundity in the controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination. Influence of the number of mature follicles at hCG administration. J Reprod Med 2002:47:535-539.
10. Steures P, van der Steeg JW, Verhoeve HR, van Dop PA, Hompes PG, Bossuyt PM, van der Veen F, Habbema JD, Eijkemans MJ and Mol BW. Does ovarian
hyperstimulation in intrauterine insemination for cervical factor subfertility improve pregnancy rates? Hum Reprod 2004:19:2263-2266.
11. Allen NC, Herbert CM, Maxson WS, Rogers BJ, Diamond MP, Wentz AC.
Intrauterine insemination: a critical review. Fertil Steril 1985:44:569-80.
12. Matorras R, Diaz T, Corcostegui B, Ramon O, Pijoan JI and Rodriguez-Escudero FJ. Ovarian stimulation in intrauterine insemination with donor sperm: a randomized study comparing clomiphene citrate in fixed protocol versus highly purified urinary FSH. Hum Reprod 2002:17:2107-2111.
13. Serhal PF, Katz M, Little V and Woronowski H. Unexplained infertility-the value of Pergonal superovulation combined with intrauterine insemination. Fertil Steril 1988:49:602-606.
14. Dodson WC and Haney AF. Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treatment of infertility. Fertil Steril 1991:55:457-467.
15. Zeyneloğlu HB, Arici A, Olive DL and Duleba AJ. Comparison of intrauterine insemination with timed intercourse in superovulated cycles with gonadotropins: a meta-analysis. Fertil Steril 1998:69:486-491.
16. Cohlen BJ, Vandekerckhove P, te Velde ER and Habbema JD. Timed intercourse versus intrauterine insemination with or without ovarian hyperstimulation for subfertility in men. Cochrane Database Syst Rev CD000360 2000.
17. Dodson WC, Walmer DK, Hughes CL Jr, Yancy SE and Haney AF. Adjunctive leuprolide therapy does not improve cycle fecundity in controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination of subfertile women. Obstet Gynecol 1991:78:187-190.
18. Sengoku K, Tamate K, Takaoka Y, Morishita N and Ishikawa M. A randomized prospective study of gonadotropin with or without gonadotropin releasing hormone agonist for treatment of unexplained infertility. Hum Reprod 1994:9:1043-1047.
19. Goverde AJ, McDonnell J, Vermeiden JP, Schats R, Rutten FF and Schoemaker J.
Intrauterine insemination or in-vitro fertilisation in idiopathic subfertility and male subfertility: a randomised trial and cost-effectiveness analysis. Lancet 2000:355:13-18.
20. Collins JA. Reproductive technology-the price of progress. N Engl J Med 1994:331:270-271.
21. Dickey RP. A year of inaction on high-order multiple pregnancies due to ovulation induction. Fertil Steril 2003:79:14-16.
22. Hughes EG, Collins JA and Gunby J. A randomised controlled trial of three low-dose gonadotropin protocols for unexplained infertility. Hum Reprod 1998:13:1527-1531.
23. Ragni G, Alagna F, Brigante C, Riccaboni A, Colombo M, Somigliana E and Crosignani PG. GnRH antagonists and mild ovarian stimulation for intrauterine insemination: a randomised study comparing different gonadotropin dosages. Hum Reprod 2004:19:54-58.
24. Ragni G, Somigliana E and Vegetti W. Timing of intrauterine insemination: where are we? Fertil Steril 2004:82:25-26.
25. Cohlen BJ, te Velde ER, van Kooij RJ, Looman CW and Habbema JD. Controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination for treating male subfertility: a controlled study. Hum Reprod 1998:13:1553-1558.
26. Garcia-Velasco JA, Isaza V, Vdal C, et al. Human ovarian steroid secretion in vivo:
effects of GnRH agonist versus antagonist (cetrorelix). Human Reproduction 2001;16(12):2533-2539.
27. Allegra A, Volpes A, Coffaro F, Guida S and Francofonte R. Superovulation with buserelin and gonadotropins dramatically improves the success rate of intrauterin insemination with husband’s washed semen. Acta Eur Fertil 1990:21:191-195.
28. Gagliardi CL, Emmi AM, Weiss G and Schmidt CL. Gonadotropin-releasing hormone agonist improves the efficiency of controlled ovarian hyperstimulation/
intrauterin insemination. 1991:55:939-944.
29. Zikopoulos K, West CP, Thong PW, Kacser EM, Morrison J and Wu FC.
Homologous intrauterin insemination has no advantage over timed natural intercourse when used in combination with ovulation induction for the treatment of unexplained infertility. Hum Reprod 1993:8:563-567.
30. Ragni G, Vegetti W, Baroni E, Colombo M, Arnoldi M, Lombroso G and Crosignani PG. Comparison of luteal phase profile in gonadotropin stimulated cycles with or without a gonadotropin-releasing hormone antagonist. Hum Reprod 2001:16:2258-2262.
31. Gomez-Palomares JL, Julia B, Acevedo-Martin B, Martinez-Burgos M, Hernandez ER and Ricciarelli E. Timing ovulation for intrauterin insemination with a GnRH antagonist. Hum Reprod 2005:20:368-372.
32. Zikopoulos K, Kaponis A, Adonakis G, Sotiriadis A, Kalantaridou S, Georgiou I and Paraskevaidis E. A prospective randomized study comparing
gonadotropin-releasing hormone agonists or gonadotropin-gonadotropin-releasing hormone antagonists in couples with unexplained infertility and/or mild oligozoospermia. Fertil Steril 2005:83:1354-1362.
33. Lambalk CB, Leader A, Olivennes F, Fluker MR, Nyboe Andersen A, Ingerslev J, Khalaf Y, Avril C, Belaisch-Allart J, Roulier R. Treatment with the GnRH antagonist ganirelix prevents premature LH rises and luteinization in stimulated intrauterine insemination: results of a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Hum Reprod 2006:21:632-639.
34. Shapiro DB. An overview of GnRH antagonists in infertility treatments.
Introduction. Fertility and Sterility 2003; 80 Suppl 1:S1-7.
35. Olivennes F, Cunha-Filho JS, Fanchin R, et al. The use of GnRH antagonists in ovarian hyperstimulation. Human reproduction Update 2002; 8(3):279-290.
36. Albano C, Felberbaum RE, Smitz J. Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin. European Cetrorelix Study Group. Hum Reprod 2000:15:526-531.
37. The European Orgalutran Study Group, Borm G and Mannaerts B. Treatment with the gonadotropin-releasing hormone antagonist Ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum Reprod 2000:15:1490-1498.
38. Hugues JN. Ovarian stimulation for assisted reproductive technologies. In Vayana E, Rowe PS, Griffin PD (eds), Current practices and controversies in assisted reproduction: report of a WHO meeting. Geneva: WHO, 2002, pp 102-125.
39. Cramer DW, Walker AM, Schiff I. Statistical methods in evaluating the outcome of infertility therapy. Fertil Steril 1979;32:80-86.
40. Mosher WD, Pratt W. Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil Steril 1991;56 : 192.
41. Soules,M.R. Prevention of infertility. Fertil Steril 1988;49:582-4.
42. Hull MG, Fleming CF, Hughes AO, McDermott A, The age related decline in female fecundity:a quantitative controlled study of implanting capacity and survival of individual embryos after in vitro fertilization, Fertil Steril 65:783,1996.
43. Ziebe S, Loft A, Petersen JH, Andersen AG, Lindenberg S, Petersen K, Andersen AG, Embryo quality and developmental potential is compromised by age, Acta Obstet Gynecol Scand 80:169,2001.
44. Centers for Disease Control and Prevention, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology, RESOLVE, 2001 assisted reproductive technology success rates, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, 2003.
45. Kahraman S, Yakın K. Ovülasyon indüksiyonu. İstanbul Memorial Hastanesi Yardımcı Üreme Teknikleri ve Reprodüktif Endokrinoloji Merkezi, 2000.
46. The ASHRE Capri Workshop Group. Optimal use of infertility diagnostic tests and treatments. Human Reproduction 2000; 15(3): 723-732.
47. Forti G, Krausz C. Evaluation and treatment of the infertile couple. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 83(129: 4177-4188.
48. Carmina E, Lobo RA. In In Strauss FJ, Barbieri RL (eds), Reproductive endocrinology. Pensylvania:Elsevier Inc., 5th ed, 2004, pp 939-961.
48. Carmina E, Lobo RA. In In Strauss FJ, Barbieri RL (eds), Reproductive endocrinology. Pensylvania:Elsevier Inc., 5th ed, 2004, pp 939-961.