Çalışmamıza, hasta grubunu oluşturmak üzere, poliklinik muayenelerinde kutanöz leishmaniasis öntanısı almış ve Merkez Mikrobiyoloji Laboratuvarında direkt mikroskobik değerlendirme sonucunda tanıları kesinleşmiş 25 birey dâhil edildi. Hasta grubunu oluşturan bireyler, farklı yaş grubunda ve cinsiyette olup, aralarında akrabalık bağı yoktu. Hasta grubunu oluşturan bireylerin tamamı, hastalığın endemik olarak görüldüğü Diyarbakır ili Dicle ve Hani ilçelerinde ve bu ilçelere bağlı köylerde ikamet eden bireyler arasından seçildi. Kontrol grubunu oluşturmak amacıyla, yine aynı bölgelerde ikamet eden, hastalık öyküsü bulunmayan ve klinik muayenelerinde, hastalığın belirtilerine ait fiziki bulgu tespit edilmeyen, farklı yaş ve cinsiyette, aralarında akrabalık bağı bulunmayan 15 sağlıklı birey dâhil edildi.
Direkt mikroskobik inceleme için örnek alımı: • Lezyon ve kenarı, % 70’lik alkol ile iyice temizlendi,
• Lezyon kenarından, bistüri ile yaklaşık 2–3 mm derinliğinde bir insizyon yapıldı, • İnsizyon aralığından pastör pipeti kullanılarak, kazıma işlemi yapıldı ve mümkün olduğunca kansız seröz bir materyal elde edilmeye çalışıldı
• Elde edilen bu materyal lam üzerine yayıldı, tespit edilen materyal Giemsa ile boyandı ve mikroskobik inceleme 100’lük immersiyon objektifi ile yapıldı.
• Hücre içerisinde veya dışarısında parazitin amastigot şekillerinin görülmesi ile parazitolojik tanı kondu.
Direkt mikroskobik inceleme sonrası, parazitolojik tanısı konulan hastalarda ve kontrol grubundaki sağlıklı bireylerde, doku tiplendirilmesi, yüksek çözünürlükte tiplendirmeye olanak sağlayan Sekans Tabanli Tiplendirme (Sequence Based typing=SBT) yöntemi kullanılarak yapıldı.
Kullandığımız yöntemde, amplifikasyon primer mixi , DNA ve QIAGEN LongRange PCR Kiti Thermal cycler da kullanilarak HLA lokusuna spesifik amplifikasyon yapıldı. Sekanslama öncesi PCR ürünleri QIAquick PCR Saflaştırma Kiti kullanarak ilgili olmayan primer ve nükleotidleri uzaklaştırmak için temizlendi. Sekanslama BigDye Terminator sekanslama kimyası kullanarak yapıldı. Son reaksiyonlar DyeEx Kitleri kullanarak ilgili olmayan sekanslanmış primerleri ve artık nükleotidleri uzaklaştırarak saflaştırıldı. Denatüre olmuş örnekler otomatik sekanslama cihazına yüklendi. Uygun program kullanarak verilerin analizi yapıldı.
Allel sıklıkları direkt sayımla hesaplandı. Hasta ve kontrol grubuna ait allellerin sıklıkları karşılaştırıldı. İstatistik analizi amacıyla; iki grupta gözlenen oranları test eden, "Yates düzeltmesi uygulanmış Khi kare" testi kullanıldı. İstatistik önemlilik için ρ‹0.05 dikkate alındı. Karşılaştırmalarda hipotez çift yönlüydü. İstatistik tez değerlendirmesi, SPSS 15,0 paket programı (SPSS Inc. Chicago, IL ) ile yapıldı.
Tablo 6’da, HLA DRB1 allellerinin 25 hasta ve 15 kontrol vakası arasındaki dağılımı gösterilmiştir. DRB1*0405 alleli sağlıklı kontrol vakalarında, hasta grupla karşılaştırıldığında anlamlı bir yükseklik göstermiştir.
Tablo 7’de, HLA DPB1 allellerinin 25 hasta ve 15 kontrol vakası arasındaki dağılımı gösterilmiştir. Bu grupta allel sıklığı hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında anlamlı bir dağılım göstermemiştir.
Tablo 8’de, HLA DQB1 allellerinin 25 hasta ve 15 kontrol vakası arasındaki dağılımı gösterilmiştir. Bu grupta da allel sıklığı hasta ve kontrol grubu karşılaştırıldığında anlamlı bir dağılım göstermemiştir.
5. TARTIŞMA
Parazitik infeksiyon hastalıklarına duyarlılık ve dirençte rol oynayan karmaşık genetik kaynakların açığa çıkarılması oldukça önemlidir. Muhtemeldir ki; duyarlılık ve dirençte, birçok farklı konak geni dışında, parazite ait genetik yapı ve çevresel faktörler de önemli rol oynar. Parazitik infeksiyonlarla ilişkili olarak, ailesel ve toplumsal kaynaklı birçok çalışmanın yanında bazı hayvan modelli çalışmalar da yapılmış ve tüm bu çalışmaların sonucunda, korunma ve duyarlılıkta genetiğin rolü ile ilgili önemli veriler elde edilmiştir (33).
Konağın genetik özelliklerinin, leishmaniasis’in patogenezindeki katkısının anlaşılmasında, özellikle farelerin kullanıldığı hayvan deneylerinin büyük katkısı
olmuştur. Aynısı değilse bile, insanlardaki leishmaniasis’te gözlenen hastalık belirtilerinin benzerleri, L. major ile infekte edilmiş farelerde, laboratuvar şartlarında gözlemlenebilmiştir. BALB/c türü fareler yüksek derecede duyarlı oldukları etkenle infekte edildiklerinde, yaygın deri ülserlerinin gelişmesi sonucu ölmekte, C5BL/6 ve CBA/N türlerinde ise, 10 -12 haftada iyileşme gösteren küçük deri lezyonları oluşmakta ve infeksiyona kalıcı bağışıklık geliştirmektedirler (34).
Farelerde, infeksiyonun sonucunda ortaya çıkan belirtileri tayin eden temel unsurun, Th1 veya Th2 yanıtlarından hangisinin daha baskın olduğuna bağlı olduğu gözlemlenmiştir. Th1 ve Th2 hücreleri arasındaki ayırım, salgıladıkları sitokinlerle ilgilidir. Th1 hücreleri, gamma interferon(IFNγ) ve interlökin–2 (IL–2) salgılarken, Th2 hücreleri ise IL–4, IL–5 ve IL–10 salgılarlar. Koruyucu bağışıklık, Th1 hücrelerinin salgıladıkları sitokinler sonucu, makrofajları aktive ederek, özellikle nitrikoksit aracılı mekanizmayla intrasellüler patojenlerin öldürülmesi neticesinde sağlanır (35).
İyileşmenin T-hücre bağışıklığının uyarılmasıyla sağlandığı bir hastalıkta, MHC’nin duyarlılıkta rol aldığını düşünmek şaşırtıcı olmasa gerekir. Farelerde, farklı MHC haplotiplerinin, visseral leishmaniasis’e farklı derecelerde duyarlılıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda kutanöz leishmaniasis’te MHC’nin rolünü gösteren çalışmalar yapılmış ve farelerdeki genetik bağlantı çalışmalarıyla desteklenmiştir (13). Bu veriler aralarında lepra, schistosomiasis, malarya, hepatit B infeksiyonu ve HIV infeksiyonundan AIDS’e ilerleyişin olduğu bir dizi infeksiyöz hastalıkta, MHC’nin rolünü destekleyen kanıtlardır (36).
Tablo 9: Parazitik infeksiyonlarla ilgili olduğu tespit edilmiş genler (S. Campino. Seminars in Immunology, 2006).
Farklı leishmania türlerinin farklı klinik tabloların ortaya çıkmasına neden olduğu bilinse de, aynı parazit tarafından infekte edilmiş değişik bireylerde semptomlar ve tedaviye yanıt aynı şekilde görülmeyebilir. İnfeksiyonla ilgili genetik çalışmaların amacı, klinik ve tedavideki bu çeşitliliğin temelini anlamak ve çeşitlilikten sorumlu olabilecek gen veya genleri tespit etmektir(33).
Leishmania parazitlerince infekte edilmiş bireylerde hastalığın klinik olarak ortaya çıkmasında etkisi olabilecek Class I ve Class II antijenlerinin serolojik yöntemler kullanılarak incelendiği bazı çalışmalarda önemli sonuçlar elde edilmiştir.
Parazitik hastalık
Gen/loküs Görevi Parazitik infeksiyon hastalığına
yanıtla ilişkisi
Malarya HLA (class I ve II) Antijen sunma HLA-B53 ve HLA-DRB1 bağımsız olarak
ciddi malaryaya karşı korunmayla ilişkilidir
Lenfatik filariasis HLA-B HLA-DQ5 HLA-DR3
Antijen sunma Antijen sunma Antijen sunma
HLA-B15 elefantiasis ile ilişkilidir DQ5 elefantiasis gelişimi ile ilgili
DR3 ve 2B3 antijenleri elefantiasisli hastalarda azalmıştır
Onkoserkiasis HLA-DQ Antijen sunma DQA1*0501-DQB*0301 bağışık
bireylerde hastalardan daha sık bulunur
Barbier ve ark. tarafından Yeni Gine’de yapılan ve kutanöz leishmaniasis’te HLA-A, B, C, antijenlerinin incelendiği çalışmada, hasta bireylerde HLA-Cw7 antijeninde anlamlı bir eksiklik tespit edilmiştir (37).
Petzl-Erler ve ark. tarafından Brezilya’da yapılan bir çalışmada, mukokutanöz leishmaniasis tanısı almış 43 hasta ve 111 sağlıklı bireyin, HLA-A, -B, -C, -DR ve DQ loküslerindeki antijen özgüllükleri belirlenmiş ve hasta ile kontrol grubundaki bireylerdeki sıklıkları karşılaştırılmıştır. Hasta bireylerde HLA-DR2 sıklıklığında anlamlı bir düşüklük ile birlikte HLA-DQw3 sıklığında anlamlı bir yükseklik tespit edilmiştir. Bu sonuç; HLA Class II moleküllerinin, bireylerin mukokutanöz leishmaniasis’e duyarlılığında ve metastatik, mukozal hastalığın patogenezinde etkili olduğu şeklinde yorumlanmıştır (38).
Faghiri Z. Ve ark. tarafından İran’da yapılan bir çalışmada, HLA Class I antijenleriyle Kala-azar ilişkisi araştırılmıştır. 52 hasta ile 222 sağlıklı bireyin HLA Class I antijen sıklığının karşılaştırıldığı çalışmada, HLA-A26 antijeni ile hastalığın ortaya çıkması arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmiştir (39).
el-Mogy MH ve ark. tarafından, Mısır’da yapılan bir çalışmada, kutanöz leishmaniasis’li 27 hastanın HLA sıklığı incelenmiştir. HLA-A11, -B5 ve -B7 antijenleri ile diffüz kutanöz leishmaniasis arasındaki ilişki anlamlı bulumuş ve immün yanıttan sorumlu genlerin, kutanöz leishmaniasis’ten sorumlu patojenik mekanizmaları anlamada değerli olduğu sonucuna varılmıştır (40).
Lara ML ve ark tarafından, Venezuella’da lokalize kutanöz leishmaniasis için endemik olarak kabul edilen bir bölgede, bireylerinin en az birinde hastalık tespit edilen 24 aile HLA-ABC, DR, DQ antijenleri açısından incelenmiştir. Yapılan genetik tiplendirmelerin sonucunda, HLA-DQw3’ün, popülasyon düzeyinde lokalize kutanöz leishmaniasis’e en belirgin etkiyi yapan genetik risk faktörü olduğu tespit edilmiştir (41).
Olivo-Diaz ve ark. tarafından 2003 yılında Meksika’da yapılan bir çalışmada lokalize kutanöz leishmaniasis’ten korunma ve duyarlılıkta HLA Class II allellerinin rolü incelenmiştir. Bu amaçla hastalığın endemik olarak görüldüğü bir bölgede yaşayan 65 hasta bireyin ve 100 sağlıklı kontrol vakasının HLA Class II bölgesine bulunan DRB1, DQA1, DQB1, DPA1 ve DPB1 allelleri PCR-SSO ve PCR-SSP yöntemleri kullanılarak tiplendirilmiştir. Hasta ve kontrol grubunda bulunan bireylerin allel sıklıklarının istatistikî olarak karşılaştırıldığı çalışmada DRB1*0407, DPA1*0401 ve DPB1*0101 allellerinin duyarlılıkla, DPB1*401’in ise korunmayla ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Sonuçlar Class II genlerinin lokalize kutanöz leishmaniasis’in ortaya çıkmasında etkili olduğu şeklinde yorumlanmıştır (42).
Bizim çalışmamızda, DRB1*0405 alleli sağlıklı kontrol vakalarında, hasta grupla karşılaştırıldığında anlamlı bir yükseklik göstermiştir. Bu durum tespit edilen allelin hastalığa karşı korunmada etkili olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Ancak farklı toplumlarda yapılan çalışmalarda farklı sonuçların elde edildiği göz önüne alındığında, HLA polimorfizminde etnik kökenin, hastalıktan sorumlu parazit türünün ayrıca kullanılan yöntemlerin, karşılaştırılan grup sayısının, yaşın, cinsiyetin, coğrafi faktörlerin, kalıtsal özelliklerin de sonuçlara etki etmesi beklenen bir durumdur.
2007 yılında, Bahadır ve Sucaklı’nın ve Diyarbakır’da şark çıbanının epidemiyolojisinin araştırıldığı çalışmada, 2002–2006 yılları arasında bildirimi yapılan kutanöz leishmaniasis olguların %90,6’sı ( Dicle %52,8, Hani %37,7), bizim de hasta ve kontrol grubumuzun ikamet etmekte oldukları bölgeyi kapsayan alandan tespit edilmiştir (4). Çalışmamızda hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerin hastalığın yüksek endemisite gösterdiği bu bölgelerden seçilmelerindeki amaç; hastalığa karşı korunmada ve duyarlılıkta, çevresel etkenlere bağlı olarak sonuçlara etki edebilecek faktörleri en aza indirmektir.
Çalışmamızda; hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerin yaş ve cinsiyet grupları değerlendirilmeye alınmamıştır. 2004 yılında Ertem ve ark. kutanöz leishmaniasis’in Diyarbakır bölgesinde endemik olarak görüldüğü köylerde yaptıkları çalışmada, hasta bireylerin yaş ve cinsiyet grupları arasında anlamlı bir fark olmadığı tespit edilmiştir (43). Bu tespit, elde ettiğimiz sonuçların güvenilirliğini destekler niteliktedir.
6. SONUÇ
Leishmaniasis, temelde dünya nüfusunun en yoksul kesimlerinin etkilendiği bir hastalıktır. Hastalığın endemik olarak görüldüğü 88 ülkede, her yıl bildirilen 1,5–2 milyon yeni vakanın, %80’inin günlük 2 $’ın altında bir gelirlerinin olduğu tahmin edilmektedir (44).
Hastalıkların genetik ve biyolojik temellerini anlamak, tedavi edici ilaçların geliştirilmesini birkaç yönden etkiler. Konak duyarlılığına etki eden her bir genin tanımlanması, tedavi edici yöntemlerde en önemli hedeftir. Bu tür genlerce kodlanan proteinler, Hepatit C’de alfa interferon veya kanser kemoterapisinde kullanılan granülosit koloni-stimüle edici faktör gibi, direkt olarak kullanılabilir. Alternatif bir yöntem olarak, istenilen etkiyi elde edebilmek amacıyla, ileride genin aktivasyonunu artırmak ve ya engellemek gibi yollar mümkün olabilecektir.
HLA molekülleri sadece hastalığa yatkınlığı gösteren bir özellik olup; genellikle hastalığın ortaya çıkmasına çok sayıda faktörün beraberce bulunması sebep olmaktadır. Bu faktörler, HLA molekülleri ile birlikte kalıtılan genler (ör TNF), farklı kromozomlarda yerleşen farklı genlerle ilişkili olabilir. Sunulacak peptidleri ve dolayısıyla oluşacak immun yanıtın özelliklerini HLA molekülleri kadar antijenlerin işlenmesi sırasında oluşan peptidlerin yapısı da belirlemektedir (26).
Genetik olarak hastalığa duyarlı bireylerin tespit edilebilmesi; hastalığın endemik olduğu bölgelerde seçici bir aşılama programına imkân sağlayabilir. Bu durum hem ekonomik maliyeti hem de yan etki sıklığını önemli ölçüde azaltır. Ayrıca hastalığın endemik olduğu bölgeye seyahat veya çalışma amaçlı gidecek olan insanlar, hastalığa olan duyarlılıkları konusunda bilgi sahibi olabilirlerse gerekli tedbirlerini önceden alma imkânları olacaktır (20).
ÖZET
Leishmaniasis, Leishmania cinsi protozoonların neden olduğu, deride veya mukozalarda şekil bozuklukları yapan, lokalize kutanöz formlarından, ölüme neden olabilen generalize visseral formlarına kadar değişen ve farklı klinik belirtilerle ortaya çıkan hastalıkların genel adlandırılmasıdır. Dünyada 88 ülkede yaşayan 12 milyondan fazla insanın leishmania parazitleri ile infekte olduğu bilinmektedir. Ancak gerçek sayının bunun çok üzerinde olduğu tahmin edilmektedir. Her yıl 1,5 milyonu kutanöz ve 500 bini visseral leishmaniasis olmak üzere yaklaşık 2 milyon yeni vakanın meydan geldiği bildirilmektedir.
Çalışmamızda hastalıktan korunma ve duyarlılıkta rol oynaması muhtemel HLA Class II allellerini tespit etmeyi amaçladık. Bu amaçla lokalize kutanöz leishmaniasis tanısı almış 25 hasta ve 15 sağlıklı kontrol vakası çalışmaya alındı.
Bizim çalışmamızda, DRB1*0405 allelli sağlıklı kontrol vakalarında, hasta grupla karşılaştırıldığında anlamlı bir yükseklik göstermiştir. Bu durum tespit edilen allellin hastalığa karşı korunmada etkili olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Ancak farklı toplumlarda yapılan çalışmalarda farklı sonuçların elde edildiği göz önüne alındığında, HLA polimorfizminde etnik kökenin, hastalıktan sorumlu parazit türünün ayrıca kullanılan yöntemlerin, karşılaştırılan grup sayısının, yaşın, cinsiyetin, coğrafi faktörlerin, kalıtsal özelliklerin de sonuçlara etki etmesi beklenen bir durumdur.
Anahtar Kelimeler: Kutanöz Leishmaniasis,HLA (Histokompatibilite antijenleri) klas II, Duyarlılık, Korunma
SUMMARY
Leishmaniasis comprises a complex of vector-borne diseases, caused by more than 20 species of the protozoan genus Leishmania, and ranging from localized skin ulcers to lethal systemic disease. More than 12 million people in 88 countries are known to be infected with leishmaniasis, but the true burden remains largely hidden. Two million new cases 1,5 million of cutaneous leishmaniasis, 500 000 of the visceral form of the disease occur annually.
The purpose of this study was to assess the contribution of HLA Class II alleles in the protection and/or the susceptibility to localized cutaneous leishmaniasis. Twenty-five patients with localized cutaneous leishmaniasis were recruited and 15 healthy controls were included for comparison.
In this study, we detected that HLA DRB1*0405 allel, had significantly high frequency among control group in contrast to patients. This result was interpreted that the detected allel may be associated to protection. But considering different study results obtained from distinct populations, it is anticipated that several factors such as ethnic population, parasitic species, working method, age, sex, geographical and genetic factors may also affect the results.
Key words: Cutaneous Leishmaniasis, HLA (Histocompatibility antigens) class II Sensitivity, Protection
KAYNAKLAR
1. Bern C, Maguire JH, Alvar J. Complexities of Assessing the Disease Burden Attributable to Leishmaniasis. PLoS Negl Trop Dis, 2008; 2: 313.
2. TDR 2005. Leishmaniasis. Seventeenth Programme Report Progress, 2003– 2004; 19–23.
3. Özcel MA. Tıbbi Parazit Hastalıkları. 1.baskı, Türkiye Parazitoloji Derneği Yayını, 2007; 197–232.
4. Sucaklı MB, Saka G. Diyarbakır’da Şark Çıbanı Epidemiyolojisi. Türkiye Parazitol Derg, 2007; 3: 165–169.
5. Hepburn NC. Cutaneous Leishmaniasis: An Overview. J Postgrad Med, 2003; 49: 50–54.
6. World Health Organization.10 Facts on Neglected Tropical Diseases. Erişim:www.who.int/features/factfiles/neglected_tropical_diseases/ntd_facts/e n/ index1.html
7. World Health Organization. Control of Neglected Tropical Diseases. NTD. Erişim: www.who.int/neglected_diseases/en/
8. Cox FEG. History of Human Parasitology. Clın Mıcrobıol Rev, 2002; 15: 595–612.
9. Atasoy A. Ege Bölgesinde Köpeklerde Visseral Leishmaniasis’in Seroprevelansı. 2005, Yüksek Lisans Tezi.
10. Neto JPN, Basso G, Cipoli A, El Kadre L. American Cutaneous Leishmaniasis In The State Of São Paulo, Brazil. Ann Agric Environ Med, 1998; 5: 1–5.
11. Kumar R, Bumb RA, Ansari NA, Mehta RD, Salotra P. Cutaneous Leishmaniasis Caused By Leishmania tropica In Bikaner. Am J Trop Med Hyg, 2007; 5: 896–901.
12. World Health Organization.Essential Leishmaniasis Maps 2006. Erişim: http://www.who.int/leishmaniasis/leishmaniasis_maps/en/ index2.html
13. Handman E. Leishmaniasis: Current Status of Vaccine Development. Clın Mıcrobıol Rev, 2001; 14: 229–243.
14. von Stebut E. Cutaneous Leishmania Infection: Progress In Pathogenesis Research And Experimental Therapy. Experimental Dermatology, 2007; 16: 340–346.
15. Varışlı AN. Kutanöz Leshmanaisis’li Hastaların Tanı Ve Takibinde Real Time PCR Kullanımı. 2005, Yüksek Lisans Tezi.
16. Ustaçelebi Ş. Temel ve Klinik Mikrobiyoloji. 1. Baskı, Güneş Kitabevi, 1999:1198–99.
17. Banuls AL, Hide M, Prugnolle F. Leishmania and the Leishmaniases: A Parasite Genetic Update and Advances in Taxonomy, Epidemiology and Pathogenicity in Humans. Advances In Parasıtology, 2007; 7: 7–8.
18. Eroğlu F. Kutanöz Leyişmanyozlu Hastalarda Etken Türlerin PCR-RFLP Yöntemi İle Tanımlanması. 2008, Yüksek Lisans Tezi.
19. Erhan H. Mersin İli Mut İlçesi’ndeki Değişik Yaş Gruplarında Leishmania Antikor Düzeyleri. 2006, Yüksek Lisans Tezi.
20. Roberts LJ, Handman E, Foote SJ. Science, Medicine, And The Future Leishmaniasis. BMJ, 2000; 321: 801–804.
21. Güneş K. Klinik Örneklerde PZR – RFLP (Polimeraz Zincir Reaksiyonu – Restriksiyon Bölümünün Uzunluk Değişkenliği) Yöntemi Kullanılarak Leishmania Parazitlerinin Tür Tayini. 2006, Doktora Tezi.
22. Yukarı BA. Genel Protozooloji. Leishmaniasis. Erişim: www.veterinerhekimiz.com/forum/thread–19335.html.
23. Özcel MA, İnci A, Turgay N, Köroğlu E. Tıbbi ve Veteriner İmmünoparazitoloji. 1.Baskı, İzmir. Türkiye Parazitoloji Derneği Yayınları, 2007:155–164.
24. Beksaç M. HLA ve Doku tiplendirmesi. THD Kan ve Kemik İliği Transplantasyonu Kurs Kitabı, 2004: 42–49.
25. Schwartz BD. The human major histocompatibility HLA complex. In: Stites DP, Stobo JD, Wells JV, eds. Basic and Clinical Immunology. 6.baskı. California: Appleton and Lange; 1987: 50–64.
26. Davla K. Her Yerde Karşımda; Nedir Bu HLA Tiplendirimi? XXXI. Ulusal Hematoloji Kongresi IV. Hematoloji İlk Basamak Kursu. 42–52.
27. Bellamy R. Susceptibility to Infectious Diseases: The Importance of Host Genetics. Cambridge University Press; 2003; 1: 77–79.
28. Temiz N. Akdeniz Bölgesinde HLA (Human Leucocyte Antigens) Tipleri Ve Sıklığının Saptanması. 2005, Yüksek Lisans Tezi.
29. Özcan R. Koroziv Madde İçimine Bağlı Özofagus Darlığı Gelişimi Ve HLA İle İlişkisinin İncelenmesi. 2007, Uzmanlık Tezi.
30. Yeşilli O. 1993. Pemfigus Vulgarisde Human Lökosit Antijenleri. 1993, Uzmanlık Tezi.
31. Uçar F, Ovalı E, Değer O, Önder E, Kartı SS. MHC Gen Kompleksi Ve HLA Doku Tiplemesi Testlerinin Önemi. İbni Sina Tıp Dergisi, 2001; 6: 117–123. 32. Sabuncuoğlu Y. Vitiligolu Olgularda MHC Gen Polimorfizmleri. 2006,
Yüksek Lisans Tezi.
33. Campino S, Kwiatkowski D, Dessein A. Mendelian And Complex Genetics Of Susceptibility And Resistance To Parasitic Infections. Seminars in Immunology, 2006: 18; 411–422.
34. Preston PM, Dumonde DC. Experimental cutaneous leishmaniasis.V. Protective immunity in subclinical and selfhealing infection in the mouse. Clin Exp Immunol, 1976; 23: 126–138.
35. Liew FY, Li Y, Millott S. Tumor Necrosis Factor-α Synergizes With IFN-γ Mediating Killing Of Leishmania major Through The Induction Of Nitric Oxide. J Immunol, 1990; 145: 4306–4310.
36. Mann DL, Garner RP, Dayhoff DE, Cao K, Fernandez-Vina MA, Davis C, Aronson N, Ruiz N, Birx DL, Michael NL. Major Histocompatibility Complex Genotype is Associated With Disease Progression And Virus Load Levels in A Cohort Of Human İmmunodeficiency Virus Type 1-İnfected Caucasians And African Americans. J Infect Dis, 1998; 178:1799– 1802.
37. Barbier D, Demenais F, Lefait JF, David B, Blanc M, Hors J, Feingold N. Susceptibility To Human Cutaneous Leishmaniasis And HLA, Gm, Km Markers. Tissue Antigens, 1987: 2; 63–67.
38. Petzl-Erler ML, Belich MP, Quiroz-Telles F: Association Of Mucosal Leishmaniasis With HLA. Hum Immunol, 1991; 32: 254–260.
39. Faghiri Z, Tabei SZ, Taheri F. Study of the association of HLA class I antigens with kala-azar. Hum Hered, 1995; 45: 258–261.
40. el-Mogy MH, Abdel-Hamid IA, Abdel-Razic MM, Rizk RA, Romia SA.
Histocompatibility Antigens İn Egyptians With Cutaneous Leishmaniasis: A Preliminary Study. J Dermatol Sci, 1993: 5; 89–91.
41. Lara ML, Layrisse Z, Scorza JV, Garcia E, Stoikow Z, Granados J, Bias W. Immunogenetics Of Human American Cutaneous Leishmaniasis. Study Of HLA Haplotypes İn 24 Families From Venezuela. Hum Immunol, 1991: 30; 129–135.
42. Olivo-Díaz A, Debaz H, Alaez C, Islas VJ, Pérez-Pérez H, Hobart O, Gorodezky C. Role Of HLA Class II Alleles İn Susceptibility To And Protection From Localized Cutaneous Leishmaniasis. Hum Immunol, 2004; 65: 255–261. 43. Ertem M, Aytekin S, Acemoğlu H, Akpolat N, Aytekin N. Diyarbakır Dicle
İlçesi Dedeköy ve Durabeyli’de Kutanöz Leishmaniasis Olgularının İncelenmesi.Türkiye Parazitoloji Dergisi, 2004; 2: 65–68
44. Davies CR, Kaye P, Croft SL, Sundar S. Leishmaniasis: New Approaches To Disease Control. BMJ, 2003; 326: 377–381.